一种小分子抑制剂及在抑制S-腺苷甲硫氨酸脱羧酶(AdoMetDC)上的应用的制作方法
【专利摘要】本发明提供一种小分子抑制剂，其结构式为：其中R1为氢、氨基、甲基或乙基；R2为氨基、羧基、甲酰胺基或乙酰胺基；R3为羧基、磺酸基、硝基、亚硝基或偶氮；该抑制剂还包括含有通式I所示的化学结构的药学上可接受的盐。利用AutoDockVina软件，通过将上述骨架和取代基组成的小分子对接到确定的AdoMetDC口袋中，通过AutoDockVina软件给出的打分进行评价，最低打分低于-7.0的小分子用于实验验证。并将上述小分子抑制剂应用于抑制S-腺苷甲硫氨酸脱羧酶活性上。
【专利说明】一种小分子抑制剂及在抑制S-腺苷甲硫氨酸脱羧酶 (AdoMetDC)上的应用
【技术领域】
[0001] 本发明属于生物医学领域，涉及S-腺苷甲硫氨酸脱羧酶（s-adenosylmethionine decarboxylase ;AdoMetDC)，具体涉及一种新型小分子抑制剂对人源S-腺苷甲硫氨酸脱羧 酶的抑制。
【背景技术】
[0002] 蛋白质是生物体的主要组成成分之一，是完成各种生命活动的主要物质。在各种 蛋白质中，蛋白酶对生命活动至关重要，几乎所有生物体内的生化反应过程都由蛋白酶进 行催化。生物体内各种蛋白酶的活性具有严格的调控机制，一旦其调控机制出现问题，造成 蛋白酶的活性过高、过低或者是完全失活，都会造成相应的各类疾病。因此，通过药物来调 控蛋白酶的活性，使其恢复和保持在正常水平，具有非常重要的理论意义和现实意义。以结 构为基础的药物设计，是设计以蛋白质为靶标的药物的一个非常重要的手段。
[0003] 多胺（polyamines)是一类从氨基酸代谢产生的带正电的阳离子小分子，在所 有生物体中都存在，对细胞生长、分化、存活及正常生物学功能等都不可缺少。多胺带多 正电荷的特性，使它们能通过与带负电荷的生物大分子（DNA、RNA、蛋白质、细胞膜等）形 成静电作用，从而调控非常广泛的生物学过程，包括染色体结构形成、DNA合成与稳定、 DNA复制、转录和翻译、蛋白质磷酸化、核糖体生成、离子通道和膜表面受体的调控、自由 基清除等。天然的多胺有很多种。在哺乳动物中，天然存在的有三种，即putrescine(腐 胺），spermidine(精脒），spermine.(精胺），它们对哺乳动物正常生长和发育必不可少。 由于多胺具有重要的生物学功能，其细胞内水平受到严格的调控。在快速繁殖的细胞（如 肿瘤细胞）中，多胺水平也会上升和失调。多胺水平升高，伴随着细胞增殖加快、凋亡减少、 以及肿瘤浸润和转移相关基因的表达水平升高等。因此，多胺的调控，成为肿瘤治疗和药物 研发中的一个重要手段。
[0004] AdoMetDC是多胺体内合成的一个关键酶，对于精胺和精脒的合成至关重要，因为 精胺和精脒的氨丙基来源于AdoMetDC的脱羧反应。因此，合成AdoMetDC抑制剂，抑制精胺 和精脒的生成，是目前很受关注的一个肿瘤治疗途径。同时，由于病原微生物也需要维持正 常的多胺水平，因此AdoMetDC抑制剂也成为针对病原微生物的一个重要药物靶标。
[0005] 当前，AdoMetDC的抑制剂MGBG (米托胍腙）已经被用于临床中的抗白血病治疗和 癌症的化疗辅助药物。但MGBG会导致严重的线粒体损伤，因此毒副作用非常大。AdoMetDC 的抑制剂CGP48664(SAM486A)已经进入I期和II期临床评估。因此，开发出具有更好效果 的AdoMetDC新型抑制剂具有重要意义和价值。
【发明内容】
[0006] 本发明的目的在于提供一种小分子抑制剂，并将其应用于抑制S-腺苷甲硫氨酸 脱羧酶（AdoMetDC)上。
[0007] 本发明的技术方案为：先确定一个S-腺苷甲硫氨酸脱羧酶（AdoMetDC)的药物 口袋，通过计算机辅助，将小分子抑制剂作用于该药物口袋，进行生物学活性检测。具体如 下：
[0008] S-腺苷甲硫氨酸脱羧酶（AdoMetDC)的药物口袋：以S-腺苷甲硫氨酸脱羧酶 (AdoMetDC)的晶体结构为基础，将TOB ID为3DZ5的AdoMetDC晶体结构中的第68位丙酮酰 基用TOB IDlJLO的AdoMetDC晶体结构中的第68位色氨酸残基替代，以替代后的AdoMetDC 晶体结构为基础，通过Pocket蛋白质药物口袋分析软件，确定了在alpha亚基和beta亚基 两条链之间形成的药物口袋。所述的在alpha亚基和beta亚基两条链之间形成的药物口袋 是在S-腺苷甲硫氨酸脱羧酶上的Ser68转变成丙酮酰基之前。所述的alpha亚基和beta 亚基两条链是在S-腺苷甲硫氨酸脱羧酶与腐胺的结合下，S-腺苷甲硫氨酸脱羧酶发生自 催化反应，Glu67和Ser68间的肽键断裂，形成的alpha亚基和beta亚基两条链。
[0009] 所述的小分子抑制剂的结构式为：
[0010]
【权利要求】
1. 一种小分子抑制剂，其特征在于，该小分子抑制剂的结构式为：
其中Rl为氢、氨基、甲基或乙基；R2为氨基、羧基、甲酰胺基或乙酰胺基；R3为羧基、磺 酸基、硝基、亚硝基或偶氮； 该抑制剂还包括含有通式I所示的化学结构的药学上可接受的盐。
2. 根据权利要求1所述的小分子抑制剂，其特征在于，该小分子抑制剂的结构式为：
3. 权利要求1所述的小分子抑制剂在抑制S-腺苷甲硫氨酸脱羧酶（AdoMetDC)上的应 用。
【文档编号】A61P35/00GK104324027SQ201410534409
【公开日】2015年2月4日 申请日期:2014年10月10日 优先权日:2014年10月10日
【发明者】刘森, 廖陈曾, 王艳林 申请人:三峡大学