一种聚甲酚磺醛栓剂的制作方法
【专利摘要】本发明公开了一种聚甲酚磺醛栓剂，它由聚甲酚磺醛、聚氧乙烯和硬脂酸聚烃氧脂(40)组成。与现有技术相比，本发明制备的聚甲酚磺醛栓剂，解决了聚甲酚磺醛的降解，以及栓剂的漏油问题；且生产工艺简单，适合工业化生产。
【专利说明】一种聚甲酚磺醛栓剂
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药【技术领域】，具体涉及一种聚甲酚磺醛栓剂。
【背景技术】
[0002] 聚甲酚磺醛及其制剂最早由德国百克顿药厂研制开发，于1993年开始进口，爱宝 疗已经作为国家基本药物收载。聚甲酚磺醛是一种局部用止血和杀菌剂，对病原体有很强 的杀灭作用，临床上主要用于妇科、外科及皮肤科、耳鼻喉科，其优点在于对正常组织无损 伤。
[0003] 聚甲酚磺醛为强酸性物质，其作用机制是通过强酸和蛋白凝固作用杀灭细菌、滴 虫、霉菌等多种病原微生物；能选择性地作用于发生病变的上皮细胞及异位的柱状上皮，使 之凝固、变性、脱落，并促进组织修复，引起血管收缩和血浆蛋白凝固而止血，且不影响正常 鳞状上皮。在妇科用药中，可恢复阴道的酸性环境，不利于病菌的过度繁殖，有利于生理菌 群的重新滋生，并能减轻外阴瘙痒、白带增多等不适症状。
[0004] 从治疗结果分析，聚甲酚磺醛治疗各种阴道炎，具有广谱、高效、安全、方便的特 点，并对局部症状的改善及减少阴道分泌物有明显效果，有利于坏死或病变组织再生和上 皮的重新覆盖，对健康组织无损害，用药后无不良反应，是一种良好的治疗妇科炎症的新型 药物，值得临床推广使用。
[0005] 目前临床常用的聚甲酚磺醛制剂为阴道栓剂、36%溶液或凝胶剂。然而目前栓剂 的缺点是易融化而流出，有油腻感，上药后有灼烧感；浓缩液需经水稀释后方可使用，在稀 释过程中难以保证溶液浓度的准确性，且存在容易污染衣物和被褥的卫生问题；凝胶剂需 要借助涂布器具将其涂布于阴道内表面，虽然该制剂在阴道粘膜表面的附着性好，但难以 保证涂布均匀，容易出现用药死角（例如阴道穹窿部），更关键的是给药不方便。
[0006] CN102824358A公开了一种聚甲酚磺醛复方栓剂，采用大豆磷脂和混合脂肪酸甘油 酯为栓剂基质，熔点较低，融化后容易从体内流出，用药不便。
[0007] CN101919807A公开了一种性能改善的栓剂组合物，采用高分子量的聚氧乙烯为基 质，但是还需要其他脂肪族基质和醇类配合使用，单独使用高分子量的聚氧乙烯在灌装时， 因基质较为粘稠，灌装不便。
[0008] CN1771989A公开了一种治疗妇科炎症的复方制剂，采用甘油明胶、聚乙二醇、聚氧 乙烯40硬脂酸酯和可可脂等作为栓剂基质，但是该复方制剂给一些主要成分过敏患者用 药带来了不便，且相应的副作用也会增加。
[0009] CN103181889A和CN103520087A公开了聚甲酚磺醛膨胀栓的制备技术，膨胀栓的 含药基质与阴道内壁充分接触，活性药物生物利用度提高，但是膨胀材料吸水物理膨胀，吸 水膨胀缓慢且能吸收大量的药液；膨胀材料吸水膨胀，造成阴道干涩，不舒适感、异物感增 强。膨胀值大小难控，也难免药液外流的问题。即使CN103520087A中采用尾端堵截的办 法，膨胀棉条和其他弹性纤维膨胀不规律，不能很好地与阴道上皮和粘膜紧贴，解决药液侧 漏效果不理想。该类膨胀栓尾端都拉绳，也给患者带来不舒适感。
【发明内容】
[0010] 针对现有技术的不足，发明人考虑制备一种以水溶性介质聚乙二醇为基质的聚甲 酚磺醛栓剂，因聚乙二醇熔点高，在体内可以缓慢融化，避免了脂溶性基质因熔点低而迅速 融化而滑脱或流出药液（以下称：漏油）的问题。但是，因为聚甲酚磺醛为强酸性物质，在 与聚乙二醇接触后，降解迅速，有关物质增加，目前并没有良好的解决方案。
[0011] 为解决与聚乙二醇接触降解的问题，发明人进行了大量创造性劳动，意外的发现， 当聚甲酚磺醛的溶液加入硬脂酸聚烃氧酯（40)，制剂的稳定性明显提高。原因可能是硬脂 酸聚烃氧酯（40)是一种非离子型表面活性剂，对聚甲酚磺醛有较好的稳定作用，但是单纯 使用硬脂酸聚烃氧酯（40)，无法避免漏油现象，发明人进一步考虑制备双层栓剂，首先将聚 乙二醇熔融后灌装入栓剂泡罩中，冷却成型，然后将聚甲酚磺醛和硬脂酸聚烃氧酯（40)的 熔融液灌入，很好的避免了药物与聚乙二醇的接触，形成双层栓剂，从而既能提高稳定性， 又避免了脂溶性基质容易漏油的问题。但漏油试验发现，对于漏油问题仅有所改善，仍不能 完全避免漏油问题。
[0012] 为进一步防止漏油，发明人进行了系列实验，当用聚氧乙烯代替聚乙二醇时，因聚 氧乙烯具有较好的助推作用，栓剂含药层释药更快；栓剂使用时，将含药层先推入，聚氧乙 烯层在尾端，该层膨胀，阻碍了聚甲酚磺醛溶液的外漏。因为聚氧乙烯是有相对较低的吸水 性及适度的溶胀性（溶胀约2-8倍）且具有粘膜贴附性及生物相容性较好的高分子树脂。
[0013] 因此，本发明的目的是提供一种质量稳定的聚甲酚磺醛双层栓剂，既能解决聚甲 酚磺醛的稳定性，又能较好的解决漏油问题。
[0014] 具体而言，本发明是通过如下技术方案实现的：
[0015] 本发明提供了一种聚甲酚磺醛栓剂，它由聚甲酚磺醛、聚氧乙烯和硬脂酸聚烃氧 酯（40)组成。
[0016] 所述的聚甲酚磺醛栓剂，其配比为：
[0017] 聚甲酚磺醛 60-120mg
[0018] 聚氧乙烯 l_2g
[0019] 硬脂酸聚烃氧酯（40) 0. 3-1. 4g〇
[0020] 所述的聚甲酚磺醛栓剂，其配比为：
[0021] 聚甲酚磺醛 90mg
[0022] 聚氧乙烯 l_2g
[0023] 硬脂酸聚烃氧酯（40) 0? 3-1. 4g。
[0024] 以上所述的聚甲酚磺醛栓剂，其聚氧乙烯与硬脂酸聚烃氧酯（40)的重量比为 1 : 0.3-0. 7。优选的，重量比为1 : 0.5。
[0025] 所述的聚甲酚磺醛栓剂，其聚氧乙烯的分子量为10000-30000。
[0026] 本发明的另一目的是提供了一种聚甲酚磺醛栓剂的制备方法。
[0027] 以上所述的聚甲酚磺醛栓剂，由如下方法制备：
[0028] a.聚氧乙烯加热熔融，灌装入栓剂泡罩中，冷却成型；
[0029]b.硬脂酸聚烃氧酯（40)加热熔融，加入聚甲酚磺醒，搅拌均勻，灌装入步骤a制备 的含有聚氧乙烯空白栓剂泡罩中，冷却，成型。
[0030] 与现有技术相比，本发明制备的聚甲酚磺醛栓剂，解决了栓剂使用过程中药液的 外漏和易滑出问题，产品质量稳定，加速考察有关物质基本不变；而且其用后感觉舒适，无 异物感，刺激性小，易清洗。
【具体实施方式】
[0031] 以下实施例进一步描述本发明的制备过程和有益效果，实施例仅用于例证的目 的，不限制本发明的范围，同时本领域普通技术人员根据本发明所做的显而易见的改变和 修饰也包含在本发明范围之内。
[0032] 实施例1
[0033] 聚甲酚磺醛 60mg
[0034] 聚氧乙烯 10000 2g
[0035] 硬脂酸聚烃氧酯（40) I. 4g
[0036] 制备工艺：
[0037] 聚氧乙烯10000加热至65°C熔融，灌装入栓剂泡罩中，KTC冷却成型；
[0038] 硬脂酸聚烃氧酯（40)加热至40°C熔融，加入聚甲酚磺醛，搅拌均匀，灌装入含有 聚氧乙烯的栓剂泡罩中，8°C冷却，成型。
[0039] 实施例2
[0040] 聚甲酚磺醛 120mg
[0041] 聚氧乙烯 30000 2g
[0042] 硬脂酸聚烃氧酯（40) 0. 6g
[0043] 制备工艺：
[0044] 聚氧乙烯30000加热至70°C熔融，灌装入栓剂泡罩中，8°C冷却成型；
[0045] 硬脂酸聚烃氧酯（40)加热至42°C熔融，加入聚甲酚磺醛，搅拌均匀，灌装入含有 聚氧乙烯的栓剂泡罩中，6°C冷却，成型。
[0046] 实施例3
[0047] 聚甲酚磺醛 120mg
[0048] 聚氧乙烯 30000 2g
[0049] 硬脂酸聚烃氧酯（40) 0. 3g
[0050] 制备工艺：
[0051] 聚氧乙烯30000加热至70°C熔融，灌装入栓剂泡罩中，8°C冷却成型；
[0052] 硬脂酸聚烃氧酯（40)加热至42°C熔融，加入聚甲酚磺醛，搅拌均匀，灌装入含有 聚氧乙烯的栓剂泡罩中，6°C冷却，成型。
[0053] 实施例4
[0054] 聚甲酚磺醛 90mg
[0055] 聚氧乙烯 20000 2g
[0056] 硬脂酸聚烃氧酯（40) Ig
[0057] 制备工艺：
[0058] 聚氧乙烯20000加热至65°C熔融，灌装入栓剂泡罩中，6°C冷却成型；
[0059] 硬脂酸聚烃氧酯（40)加热至45°C熔融，加入聚甲酚磺醛，搅拌均匀，灌装入含有 聚氧乙烯的栓剂泡罩中，5 °C冷却，成型。
[0060] 实施例5
[0061] 聚甲酚磺醒 90mg
[0062] 聚氧乙烯 20000 Ig
[0063] 硬脂酸聚烃氧酯（40) 2g
[0064] 制备工艺：
[0065] 聚氧乙烯20000加热至65°C熔融，灌装入栓剂泡罩中，6°C冷却成型；
[0066] 硬脂酸聚烃氧酯（40)加热至45°C熔融，加入聚甲酚磺醛，搅拌均匀，灌装入含有 聚氧乙烯的栓剂泡罩中，5 °C冷却，成型。
[0067] 实施例6
[0068] 聚甲酚磺醒 90mg
[0069] 聚氧乙烯 20000 3g
[0070] 硬脂酸聚烃氧酯（40) 0. 2g
[0071] 制备工艺：
[0072] 聚氧乙烯20000加热至65°C熔融，灌装入栓剂泡罩中，6°C冷却成型；
[0073] 硬脂酸聚烃氧酯（40)加热至45°C熔融，加入聚甲酚磺醛，搅拌均匀，灌装入含有 聚氧乙烯的栓剂泡罩中，5 °C冷却，成型。
[0074] 对比实施例1
[0075] 聚甲酚磺醛 90mg
[0076] 聚氧乙烯 20000 3g
[0077] 制备工艺：
[0078] 聚氧乙烯20000加热至65 °C熔融，加入聚甲酚磺醛，搅拌均匀，灌装入含有聚氧乙 烯的栓剂泡罩中，5 °C冷却，成型。
[0079] 对比实施例2
[0080] 聚甲酚磺醛 90mg
[0081] 硬脂酸聚烃氧酯（40) 3g
[0082] 制备工艺：
[0083] 硬脂酸聚烃氧酯（40)加热至45°C熔融，加入聚甲酚磺醛，搅拌均匀，灌装入含有 聚氧乙烯的栓剂泡罩中，5 °C冷却，成型。
[0084] 对比实施例3
[0085] 聚甲酚磺醛 90mg
[0086] 聚乙二醇 4000 2g
[0087] 硬脂酸聚烃氧酯（40)Ig
[0088] 制备工艺：
[0089] 聚乙二醇4000加热至65°C熔融，灌装入栓剂泡罩中，6°C冷却成型；
[0090] 硬脂酸聚烃氧酯（40)加热至45°C熔融，加入聚甲酚磺醛，搅拌均匀，灌装入含有 聚氧乙烯的栓剂泡罩中，5 °C冷却，成型。
[0091] 对比实施例4
[0092] 聚甲酚磺醛 90mg
[0093] 聚乙二醇 4000 2g
[0094] 硬脂酸聚烃氧酯（40) Ig
[0095] 制备工艺：
[0096] 聚乙二醇4000和硬脂酸聚烃氧酯（40)混合物加热至65°C熔融，加入聚甲酚磺醛， 搅拌均匀，灌装入栓剂泡罩中，5°C冷却，成型。
[0097] 对比实施例5
[0098] 聚甲酚磺醒 90mg
[0099] 聚氧乙烯 20000 2g
[0100] 硬脂酸聚烃氧酯（40) Ig
[0101] 制备工艺：
[0102] 聚氧乙烯20000和硬脂酸聚烃氧酯（40)混合物加热至65°C熔融，加入聚甲酚磺 醛，搅拌均匀，灌装入栓剂泡罩中，5°C冷却，成型。
[0103] 对比实施例6
[0104] 聚甲酚磺醒 90mg
[0105] 聚氧乙烯 700000 2g
[0106] 硬脂酸聚烃氧酯（40) Ig
[0107] 制备工艺：
[0108] 聚氧乙烯700000加热至85°C熔融，灌装入栓剂泡罩中，6°C冷却成型；
[0109] 硬脂酸聚烃氧酯（40)加热至45°C熔融，加入聚甲酚磺醛，搅拌均匀，灌装入含有 聚氧乙烯的栓剂泡罩中，5 °C冷却，成型。
[0110] 验证实施例
[0111] 1.漏油检查：
[0112] 取栓剂1粒，聚氧乙烯层在底部，加入到孔径Icm的特制漏斗（温度37°C )中，模 拟腔道使用时，聚甲酚磺醛栓是否存在漏油问题。
[0113] 2.有关物质检测：
[0114] 色谱条件：色谱柱：十八烷基硅烷键合硅胶色谱柱；流动相：以1%乙酸铵溶液为 流动相A，以甲醇为流动相B ;采用梯度洗脱，程序如下：
[0115]
【权利要求】
1. 一种聚甲酚磺醛栓剂，其特征在于，它由聚甲酚磺醛、聚氧乙烯和硬脂酸聚烃氧酯 (40)组成，所述聚氧乙烯的分子量为10000-30000。
2. 根据权利要求1所述的聚甲酚磺醛栓剂，其特征在于， 聚甲酚磺醒 60-120mg 聚氧乙烯 l_2g 硬脂酸聚烃氧酯（40) 0. 3-1. 4g。
3. 根据权利要求1所述的聚甲酚磺醛栓剂，其特征在于， 聚甲酚磺醒 90mg 聚氧乙烯 l_2g 硬脂酸聚烃氧酯（40) 0. 3-1. 4g。
4. 根据权利要求1-3任一所述的聚甲酚磺醛栓剂，其特征在于，聚氧乙烯与硬脂酸聚 烃氧酯（40)的重量比为1 : 0.3-0. 7。
5. 根据权利要求4所述的聚甲酚磺醛栓剂，其特征在于，聚氧乙烯与硬脂酸聚烃氧酯 (40)的重量比为1 : 0. 5。
6. 根据权利要求1所述的聚甲酚磺醛栓剂，其特征在于，由如下方法制备： a. 聚氧乙烯加热熔融，灌装入栓剂泡罩中，冷却成型； b. 硬脂酸聚烃氧酯（40)加热熔融，加入聚甲酚磺醛，搅拌均匀，灌装入步骤a制备的含 有聚氧乙烯空白栓剂泡罩中，冷却，成型。
【文档编号】A61P15/02GK104323983SQ201410563316
【公开日】2015年2月4日 申请日期:2014年10月21日 优先权日:2014年10月21日
【发明者】赵志全, 丁兵, 郝贵周, 徐健, 范锋 申请人:山东新时代药业有限公司