一种可嵌于人工晶状体襻上的药物缓释微球及其制备方法
【专利摘要】本发明涉及一种可嵌于人工晶状体襻上的药物缓释微球及其制备方法。目的是通过提供的方法制备的药物缓释微球应能有效防治白内障术后微生物感染、拮抗炎症反应、减少白内障术后眼内炎症感染的发生率、预防和抑制后发性白内障，从而提高术后的视觉质量。技术方案是：一种可嵌于人工晶状体襻上的药物缓释微球，药物缓释微球由药物与载体按1∶10000-1的比例混合形成，直径为100-800微米。一种可嵌于人工晶状体襻上的药物缓释微球的制备方法，依次包括以下步骤：(1)将药物与载体按比例混合，搅拌，获得混合液体；(2)使雾状物在收集室冷凝为微球；收集步骤3)所述的微球，经筛网选得到所需直径的微球，并经消毒、密封包装即可。
【专利说明】一种可嵌于人工晶状体襻上的药物缓释微球及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种可嵌于飞秒激光白内障手术和超声乳化白内障摘除术中的可折 叠人工晶状体襻上的药物缓释微球及制备方法，用于抑制白内障术后微生物感染及拮抗炎 症反应、预防和抑制后发性白内障。
【背景技术】
[0002] 白内障是全球首要的致盲性眼病；手术摘除白内障并植入人工晶状体是目前治疗 白内障唯一有效的方法。白内障手术已相当成熟，但仍存在可能导致术后视力下降甚至引 起失明的潜在术后并发症，如白内障术后的感染性眼内炎、后发性白内障等。感染性眼内炎 是指由微生物引起的视网膜、脉络膜及玻璃体的破坏性炎症反应，是白内障术后最严重的 并发症之一，Du DT等报道其发病率约为0.087%-0.327%。尽管该并发症的发病率不高， 且随着无菌操作的规范及药物的应用，其发生率还在进一步降低，但由于其预后差、致盲率 高，始终是人们关注的焦点。后发性白内障的病因是术后残余的晶状体上皮细胞增生、迁移 和上皮-间质转分化引起晶状体后囊膜混浊、纤维化和皱缩，造成入射光线在眼内发生散 射而致视力下降。约有12. 4-17.6%的白内障术后患者由于后发障而行Nd-YAG激光术，但 激光后囊切开操作存在一定的并发症，如术中损伤人工晶状体，术后眼内压升高、黄斑囊样 水肿和视网膜脱离等，还会增加患者和社会的医疗负担。因此，对于白内障术后的感染性眼 内炎及后发性白内障等并发症，我们应积极采用各种手段，降低其发生率，提高患者术后的 视觉质量。
[0003] 研究表明，白内障术后感染性眼内炎最常见的病原体为革兰阳性表皮葡萄球菌 (约占30-80 % )和金黄色葡萄球菌（约占10-20 % )，此外还有链球菌（β溶血性链球菌， 肺炎球菌，α溶血性链球菌包括轻链球菌和唾液链球菌，约占10-35% )，肠球菌（< 5% )， 革兰阴性细菌（包括绿脓杆菌，极罕见，约占5-20 % )，真菌（假丝酵母菌，曲霉属，镰孢菌 属镰刀菌，约占8% )，多重细菌感染（< 5% )等等，正确的预防和有效的治疗是控制感染 性眼内炎的关键。众多研究者通过改善人工晶状体本身属性或者引入抗炎物质来降低眼内 炎的发生率。中国专利CN1701769A "表面磷脂修饰的软性人工晶状体及其制造方法"将疏 水性的人工晶状体前表面通过磷脂修饰改性为亲水性，从而减少细菌和炎症细胞在人工晶 状体的粘附，以此来降低炎症发生率；中国专利CN1608601A "具有光催化涂覆的人工水晶 体"通过在人工晶体表面涂覆光催化物质，经过光线激发而产生自由基，从而消灭眼前房的 微生物，预防和抑制眼内炎；中国专利CN103156708 Α"襻上镶嵌有药物缓释微囊的人工晶 状体及其制造方法"通过在人工晶状体襻上镶嵌缓释微囊，进而降低炎症发生率，防治眼内 炎，预防后发性白内障。它们虽然能通过改善表面性质或激发周围炎症物质，一定程度抑制 眼内炎，但
[0004] 尚有以下缺点：1)所影响的范围仅限于人工晶体表面或附近区域，抑菌能力有 限；2)亲水性或自由基等对眼内炎的抑制作用及抑制程度不确定、可调性不高。3)药物缓 释时间及浓度尚无法达到临床应用要求。多年来，众多学者为抑制后发性白内障，对药物及 给药方式进行了大量研究：例如中国专利CN101269240A "表面带有抗转化生长因子β 2抗 体膜的人工晶状体的制造方法"，通过层层自组装的方法将抗体沉积到人工晶状体表面来 原位抑制后发性白内障；中国专利CN101053680A "防治后发障形成的具抗增殖药涂层的人 工晶状体"、CN200973766Y "防治后发性白内障的人工晶状体"，分别通过涂层或赤道部外侧 来固定药物。上述方法虽能通过原位抗体抑制或局部浓度的药物来抑制残留的晶状体上皮 细胞增殖，但只能通过接触式的抗体抑制来发挥作用，所能抑制的范围较小；或形成的药物 涂层稳定性差、存在药物涂释的可能性大，从而可能对眼内其他组织有毒副作用。
【发明内容】
[0005] 本发明的目的是克服上述现有技术存在的不足，提供一种可嵌于人工晶状体襻孔 中的药物缓释微球及其制备方法；采用该方法制备的药物缓释微球应能有效防治白内障术 后微生物感染、拮抗炎症反应、减少白内障术后眼内炎症感染的发生率、预防和抑制后发性 白内障，从而提高术后的视觉质量；同时药物缓释微球的嵌入不影响人工晶状体的光学、力 学等方面的稳定性，对人体角膜内皮、睫状体上皮细胞、虹膜、脉络膜及视网膜等眼内组织 无毒副作用；所提供的制作方法简单成熟实用、原材料成本低并可工业化大量生产。
[0006] 本发明提供的技术方案是：
[0007] -种可嵌于人工晶状体襻上的药物缓释微球，其特征在于所述的药物缓释微球由 药物与载体按I :10000-1的比例混合形成，直径为100-800微米。
[0008] 所述步骤1)中的载体，为常用的医用赋形剂，如三硬脂酸甘油酯、单硬脂酸甘油 酯、硬脂酸、山嵛酸甘油酯、三葵酸甘油酯、三月桂酸甘油脂、三肉豆蘧酸甘油酯以及三棕榈 酸甘油酯中的任一种。
[0009] 所述步骤1)中的药物是防治白内障术后微生物感染、拮抗炎症反应的药物，包括 各类抗生素、留体抗炎药及非留体抗炎药；或者是预防和抑制后发性白内障的药物，包括抗 代谢类药物及有丝分裂抑制剂、抑制炎症反应的药物、免疫毒素及细胞毒素、抑制细胞与细 胞外基质黏附的药物、诱导细胞凋亡药物。
[0010] 一种可嵌于人工晶状体襻上的药物缓释微球的制备方法，依次包括以下步骤：
[0011] 1)将药物与载体按I :10000-1的比例混合，75-KKTC水浴并不断搅拌混合，直至 溶解获得混合液体；
[0012] 2)将0. I-Hkpa的压缩空气通过管路输至经过加热的喷头，而后从喷头的喷嘴喷 出；加热喷头的温度为80-100°C，喷嘴的直径为100-1500微米；
[0013] 同时，以0. l-5ml/sec的速度将步骤1)所获混合液体注入到喷头内，并随同压缩 空气一起从喷嘴喷出形成雾状物，使雾状物在收集室冷凝为微球；
[0014] 3)收集步骤3)所述的微球，经筛网选得到所需直径的微球，并经消毒、密封包装 即可。
[0015] 所述步骤2)中的收集室为密闭空间或开放型容器。
[0016] 所述步骤3)获得的微球直径为100-800微米。
[0017] 所述步骤3)中的消毒采用环氧乙烷。
[0018] 本发明的有益效果：1)本发明提供的药物缓释微球随同人工晶状体植入眼内囊 袋后，将持续平稳地释放所携带的药物，可有效抑制眼内微生物、拮抗炎症反应、靶向抑制 晶状体上皮细胞，减少白内障术后眼内炎症感染、炎症反应和后发性白内障的发生率，从而 提高术后的视觉质量和远期视力；且所释放的药物平稳处于有效浓度与毒副作用浓度之 间，不影响眼内其他组织；2)因构成药物缓释系统的成分为生物相容性良好的脂质材料， 具有低毒性及免疫原性，故本发明提供的人工晶状体对人体角膜内皮、睫状体上皮细胞、虹 膜、脉络膜以及视网膜等眼内各组织几乎无毒副作用，具有良好的生物相容性。3)本发明通 过较为简单的熔融一喷雾一冷凝工艺，在人工晶状体襻孔上镶嵌大小适宜、天然无毒、结 构稳定的药物缓释微球。4)本发明的制造方法可通过改变赋形剂的种类、药物和赋形剂的 比例、添加如油酸等乳化剂等方式，对药物缓释微球的载药量及释放速度进行简单有效的 调节，即对不同分子量的药物、不同释放要求如时间长短等标准来调节药物缓释微球的缓 释能力，且可通过扫描电镜等对载药微球的表面形貌，人工晶体表面的嵌载微球情况进行 观察评价，进行可见的、有目的的调节；5)本发明制造方法无需使用溶剂，对环境友好，尤 其避免了在大规模工业化生产过程中对环境可能造成的污染；装载的药物可选范围广，只 要是在工作温度下性质稳定的药物均可采用；6)本发明制造工艺简单、易行，较以往任何 工艺均更为省时，所需依赖的仪器价格低廉、易于获得和推广；所采用的原料成本低，因此 非常适合成为一种性能理想、造价低廉、可大规模生产的工业化产品。
【专利附图】
【附图说明】
[0019] 图1-1至图1-2为本发明的实物照片图；其中图1-1为本发明中药物缓释微球的 光镜照片，图1-2为本发明所述襻孔中嵌有药物缓释微球的人工晶状体结构示意图。
[0020] 图2-1是本发明中药物缓释微球表面的扫描电子显微镜（SEM)形态。图2-2是嵌 于人工晶状体襻孔的药物缓释微球表面的扫描电子显微镜形态。
[0021] 图3是实施例所涉药物缓释微球制备装置的结构示意图。
[0022] 图4-1至4-2是嵌于人工晶状体襻孔药物缓释微球的药物缓释结果；其中图4-1 是各时间点嵌于人工晶状体襻孔药物缓释微球在PBS中释放的药物浓度，图4-2是各时间 点嵌于人工晶状体襻孔药物缓释微球在PBS中累积释放的药物百分比。
[0023] 图5-1至5-2为不同人工晶状体抑菌能力对比的荧光照片；其中图5-1为未镶嵌 药物缓释微球的普通人工晶状体的抑菌能力，其中的小点W为死亡的表皮葡萄球菌，其余 小点为存活的表皮葡萄球菌；图5-2为本发明中襻上嵌有药物缓释微球人工晶状体的抑菌 能力，其中的小点F为存活的表皮葡萄球菌，其余小点为死亡的表皮葡萄球菌。均置入表皮 葡萄球菌菌液中培养24小时后，使用Live/Dead试剂盒进行荧光检测，进而判断本发明的 人工晶状体在体外对表皮葡萄球菌的抑制能力。
[0024] 图6-1至6-2为X-射线光电子能谱分析（XPS)检测药物缓释微球和嵌有药物缓 释微球的人工晶状体表面化学元素组成变化的结果；其中6-1为药物缓释微球表面化学元 素构成及其相对含量分析结果，6-2为襻上嵌有药物缓释微球人工晶状体表面化学元素构 成及其相对含量分析结果。
[0025] 图7为本发明中嵌有药物缓释微球人工晶状体的光谱透过率结果。
【具体实施方式】
[0026] 本发明所述的人工晶状体1的结构如图1-2所述：光学部1-1的两侧分别制有一 个襻2,襻上或襻与光学部的连接部位钻有若干个襻孔3,襻孔中镶嵌有药物缓释微球。上 述人工晶状体已申请中国专利（申请号201310042582. 5)。
[0027] 所述人工晶状体的材料是聚甲基丙烯酸甲酯、疏水性聚丙烯酸酯或硅凝胶。
[0028] 该药物缓释微球的制造方法，依照以下步骤依次进行（参见图3):
[0029] 1)将药物与载体按一定比例（优选比例为I :10000-1)混合，75-KKTC水浴并不 断搅拌混合物直至溶解成混合液体，然后以0. l_5ml/sec的速度注入到加热至80-100°C的 喷头内（喷头的喷嘴直径为100-1500微米）；同时0. I-Hkpa的压缩空气（推荐空气压缩 机产生）通过管路输至喷头内，与混合液体一起从喷嘴喷出（保持一定的喷洒高度，离收集 室底面或接受器底面至少1米高度）；上述液体即在开放型容器（敞开的接收器）或密闭 空间（方便收集）的空气中喷雾冷凝为100-800微米的微球，收集后经环氧乙烷消毒、密封 包装即可。
[0030] 保持一定的喷洒高度，目的是使喷嘴中喷出的雾状液体落到地面之前在空气中有 一定的冷凝时间，从而得到圆度较高的微球。
[0031] 所述喷头的加热方法，推荐采用电热器加热或远红外加热器（亦可采用酒精灯加 热）。
[0032] 2)药物缓释微球所嵌襻孔可以是通孔，或盲孔；药物缓释微球镶嵌于人工晶状体 襻上的位置，可以从光学部边缘与襻交界处到襻的尖端的任意位置；还可以嵌在襻的内部 任何长度及直径的中空管状空腔。
[0033] 本发明所述的载体，为常用的固体脂质材料，如三硬脂酸甘油酯、单硬脂酸甘油 酯、硬脂酸、山嵛酸甘油酯、三葵酸甘油酯、三月桂酸甘油脂、三肉豆蘧酸甘油酯、三棕榈酸 甘油酯等；使用时可选用其中的一种。
[0034] 本发明所述的药物是抑制白内障术后微生物感染及拮抗炎症反应、预防和抑制后 发性白内障的所有的眼科常用药及新药。抑制白内障术后微生物感染及拮抗炎症反应包 括：抗生素和抗炎药，前者可直接或间接杀死或抑制微生物，种类繁多，包括β -内酰胺类 抗生素、氟喹诺酮类抗生素、大环内酯类抗生素、氨基糖苷类抗生素、四环素类、利福霉素 类、多粘菌素Β、夫西地酸、氯霉素、万古霉素等；后者抗炎药包括留体类抗炎药和非留体类 抗炎药，留体类抗炎药主要是皮质类激素、抗炎效果良好，但长期使用可引起水盐代谢和 糖、脂肪、蛋白质代谢的紊乱，非留体抗炎药种类繁多，均通过抑制环氧化酶的活性，抑制花 生四烯酸，阻止前列腺素的合成和释放，从而阻止血栓素和缓激肽等炎症介质来发挥抗炎 作用，包括乙烯水杨酸盐类、非乙烯水杨酸盐类、非水杨酸盐类。抑制白内障术后并发症的 后发性白内障的药物主要是通过抑制白内障术后残留的晶体上皮细胞增殖、移行于后囊 膜，或者转化为成纤维细胞等发挥抑制后发性白内障的作用，其主要包括抗代谢类药物及 有丝分裂抑制剂、抑制炎症反应的药物、免疫毒素及细胞毒素、抑制细胞与细胞外基质粘附 的药物、诱导细胞凋亡药物等。
[0035] 具体药物见表1 (使用时可选用其中的一种或两种以上任意比例的混合）：
[0036]
【权利要求】
1. 一种可嵌于人工晶状体襻上的药物缓释微球，其特征在于所述的药物缓释微球由药 物与载体按1 =10000-1的比例混合形成，直径为100-800微米。
2. 根据权利要求1所述的可嵌于人工晶状体襻上的药物缓释微球，其特征在于：所述 步骤1)中的载体为常用的医用赋形剂，即三硬脂酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯、硬脂酸、山嵛 酸甘油酯、三葵酸甘油酯、三月桂酸甘油脂、三肉豆蘧酸甘油酯以及三棕榈酸甘油酯中的任 一种。
3. 根据权利要求2所述的可嵌于人工晶状体襻上的药物缓释微球，其特征在于：所述 步骤1)中的药物是防治白内障术后微生物感染、拮抗炎症反应的药物，为各类抗生素、甾 体抗炎药及非留体抗炎药；或者是预防和抑制后发性白内障的药物，包括抗代谢类药物及 有丝分裂抑制剂、抑制炎症反应的药物、免疫毒素及细胞毒素、抑制细胞与细胞外基质黏附 的药物、诱导细胞凋亡药物。
4. 权利要求1所述的可嵌于人工晶状体襻上的药物缓释微球的制备方法，依次包括以 下步骤： 1) 将药物与载体按1 :10000-1的比例混合，75-KKTC水浴并不断搅拌混合，直至溶解 获得混合液体； 2) 将0. l-14kpa的压缩空气通过管路输至经过加热的喷头，而后从喷头的喷嘴喷出； 加热喷头的温度为80-100°C，喷嘴的直径为100-1500微米； 同时，以0. l-5ml/sec的速度将步骤1)所获混合液体注入到喷头内，并随同压缩空气 一起从喷嘴喷出形成雾状物，使雾状物在收集室冷凝为微球； 3) 收集步骤3)所述的微球，经筛网选得到所需直径的微球，并经消毒、密封包装即可。
5. 根据权利要求4所述的可嵌于人工晶状体襻上的药物缓释微球的制备方法，其特征 在于：所述步骤2)中的收集室为开放型容器或密闭空间。
6. 根据权利要求5所述的可嵌于人工晶状体襻上的药物缓释微球的制备方法，其特征 在于：所述步骤3)中的消毒采用环氧乙烷。
【文档编号】A61P29/00GK104434811SQ201410624132
【公开日】2015年3月25日 申请日期:2014年11月7日 优先权日:2014年11月7日
【发明者】姚克, 丁文婷 申请人:浙江大学