一种亲水性聚乙二醇-疏水性聚磷酸酯嵌段共聚物及其制备方法和用途
【专利摘要】本发明公开了一种亲水性聚乙二醇-疏水性聚磷酸酯嵌段共聚物及其制备方法和用途，其中亲水性聚乙二醇-疏水性聚磷酸酯嵌段共聚物的结构式为：本发明合成了三种不同疏水内核的聚磷酸酯与亲水的聚乙二醇形成的嵌段共聚物，成功制备了基于疏水性聚磷酸酯的纳米颗粒，并能有效负载疏水性化疗药物阿霉素。通过细胞水平和动物水平研究表明，与游离阿霉素相比，这些纳米颗粒输送阿霉素在药效、循环时间、安全性都有了很大的提高，为一种极具临床前景的纳米药物载体。
【专利说明】一种亲水性聚乙二醇-疏水性聚磷酸酯嵌段共聚物及其制 备方法和用途 一、
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种亲水性聚乙二醇-疏水性聚磷酸酯嵌段共聚物及其制备方法和 用途。 二、
【背景技术】
[0002] 生物可降解高分子在生物医学领域具有良好的应用前景，在生物体内降解，其降 解产物或被排除体外，或参与生命体代谢。因此，可降解高分子材料在药物输运、基因传递、 细胞培养和组织工程等生物医用领域获得了广泛的应用。
[0003] 聚磷酸酯是一类由磷酸酯键连接主链结构单元的可降解高分子材料，最早用作阻 燃材料；在上个世纪80年代，开始用于核酸和磷壁酸的仿生合成；接着在1980年代开始用 于药物传输等生物医用方面的研究；现在，该类材料已经被广泛用于纳米药物载体、基因治 疗以及组织工程等生物医学领域，其中比较成功的用于药物输运的例子是美国Guilford 公司开发的Polilaetofate?微球，它用于肺癌和卵巢癌的治疗的临床试验，使用的是以磷酸 酯为扩链剂的聚酯-聚磷酸酯共聚物，通过乳液法制备的微米级颗粒。在以往的研究中，聚 磷酸酯主要作为亲水性材料用于生物体内。因此，作为纳米药物载体时，主要用作药物制剂 的亲水壳层。 三、
【发明内容】
[0004] 本发明旨在提供一种亲水性聚乙二醇-疏水性聚磷酸酯嵌段共聚物及其制备方 法和用途，所要解决的技术问题是制备含具有疏水性聚磷酸酯的两亲性嵌段聚合物，从而 制备以疏水性聚磷酸酯为核的纳米药物载体，用于输送疏水性化疗药物（如阿霉素）治疗 肿瘤。
[0005] 本发明亲水性聚乙二醇-疏水性聚磷酸酯嵌段共聚物的结构通式如下：
【权利要求】
1. 一种亲水性聚乙二醇-疏水性聚磷酸酯嵌段共聚物，其特征在于其结构式为：
2. -种权利要求1所述的亲水性聚乙二醇-疏水性聚磷酸酯嵌段共聚物的制备方法， 是由磷酸酯单体在引发剂PEG的引发和TBD的催化条件下开环聚合得到，包括以下步骤： 1) 磷酸酯单体的制备 ① COP的合成：将3. Omol三氯化磷溶解于无水二氯甲烷中，通过恒压滴液漏斗滴入 3. Omol乙二醇，滴完后于(TC反应0. 5小时，减压蒸除溶剂，收集50°C、200Pa下的馏分得到 ⑶P ;将⑶P溶解在苯中，室温下通入O2反应48小时，减压蒸除溶剂苯，收集88-89 °C、20Pa 下的馏分得到C0P，在N2气氛下于1°C冰箱中封存备用； ② 磷酸酯单体的制备：在干燥的三口烧瓶中依次加入〇. 3mol烷基醇、0. 3mol的三乙胺 和四氢呋喃，待体系冷却至_5°C后，搅拌下滴加0. 154mol C0P，滴完后于-5°C反应24小时， 反应结束后过滤除去白色的三乙胺盐酸盐沉淀物，减压蒸馏即得磷酸酯单体； 所述烷基醇为正丁醇、正己醇或正辛醇； 2) 两亲性嵌段共聚物的合成 反应在手套箱中进行，将0. 507g PEG和6. 40mmol磷酸酯单体溶于四氢呋喃中，搅拌混 合均匀后加入26. Img催化剂TBD，在25°C下反应2. 5min，加入0. 036g苯甲酸终止反应；将 所得产物在乙醚和甲醇混合溶剂中沉淀，过滤并干燥后得到嵌段共聚物。
3. 根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于： 所述PEG的数均分子量为5000g/mol。
4. 根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于： 乙醚和甲醇混合溶剂中乙醚和甲醇的体积比为10 :1。
5. 根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于： 步骤2)的反应过程中控制手套箱中的氧气含量< 0· Ippm,水含量< 0· lppm。
6. -种权利要求1所述的亲水性聚乙二醇-疏水性聚磷酸酯嵌段共聚物的纳米颗粒的 制备方法，包括以下步骤： 将Ig聚乙二醇-聚磷酸酯嵌段共聚物溶解于30mL四氢呋喃中得到嵌段共聚物的四氢 呋喃溶液，将嵌段共聚物的四氢呋喃溶液在搅拌下滴加至IOOmL超纯水中，室温下搅拌三 小时，减压抽除有机溶剂，再以超纯水定容至IOOmL得到嵌段共聚物纳米颗粒。
7. -种权利要求6所述的亲水性聚乙二醇-疏水性聚磷酸酯嵌段共聚物纳米颗粒的用 途，其特征在于：所述嵌段共聚物纳米颗粒作为疏水性抗癌药物的载体，实现药物的可控释 放。
【文档编号】A61K47/34GK104387591SQ201410668541
【公开日】2015年3月4日 申请日期:2014年11月20日 优先权日:2014年11月20日
【发明者】杨显珠, 马寅初, 李冬冬, 钱海生, 陶伟, 樊峰, 王俊侠 申请人:合肥工业大学