一种盐酸环苯扎林缓释微丸及其制备方法
【专利摘要】本发明公开了 一种盐酸环苯扎林缓释微丸及其制作方法，包括 包衣层、含药微丸； 所述包衣层包裹在 含药微丸 外侧；所述包衣层包括： 尤特奇 NE30D ，滑石粉，十二烷基硫酸钠或聚乙二醇 ；所述含药微丸包括： 盐酸环苯扎林，空白丸芯，填充剂，润滑剂，粘合剂 。 本发明主要用作治疗疼痛性局部肌肉痉挛的辅助用药，采用的比较新颖的缓释制剂和微丸制剂，微丸具有药物在胃肠道表面分布面积增大，可减少刺激性，提高生物利用度，同时不受胃排空因素影响，药物体内吸收均匀，个体差异小；两种先进的技术同时应用更加增强了本药的技术优势。与口服液相比，具有药物稳定性好，包装，运输，贮藏方便等优点，其制备方法简单易行，适用于工业生产。
【专利说明】一种盐酸环苯扎林缓释微丸及其制备方法
【技术领域】
[0001]本发明属于化药缓释制剂领域，具体涉及一种盐酸环苯扎林缓释微丸及其制备方法。
【背景技术】
[0002]在工业革命时代，腰酸背痛被认为是劳累的表现，一般不称之为“病”，一般都以休息的方式对待，然而休息并不能解决根本问题，疼痛症状会日益加重，直到痛到让你根本无法工作，不但花费大比医疗费用，而且长期和大量的误工会影响社会生产总值。根据统计有高达百分之五十到八十的成人一辈子会经历到背痛，更有百分之十二到十五的成人每年都得受它困扰。
[0003]急性疼痛指疼痛时间少于3个月的后背、下背疼痛，最初的感觉为肌肉痉挛，肌肉酸痛，局部活动受限，症状一般持续几周，影响日常生活质量和工作效率，如果治疗不当，会逐渐转化为慢性疼痛，进一步恶化，情况会更加严重。因为肌肉的协调失常，常造成脊柱功能恶化，而且时间可能极为漫长而不易被人警觉，一开始不一定会痛，常常只有不正常的位移感觉，也因不易察觉，当机体感觉有疼痛症状时，往往已经是积劳成疾的地步，大多已经有一定的伤害产生。而且如果继续忽略病情，耽误治疗，初期的病理变化进一步发展，可能会造成严重的脊柱损害(椎间盘突出、脊柱滑脱、椎间板退化)和骨盆腔疾病等严重的后果，影响站立和活动，被迫长期卧床。
[0004]目前在美国，骨骼肌肉痉挛，尤其是后背肌肉痉挛已经逐渐成为现代人就医的主要原因之一，在美国每年大约15-20%的人患有不同程度的急慢性背痛，而根据联邦健康和政策管理局的调查，大约2/3的人一生中都会受到背痛的折磨。临床急性背痛的治疗药物属于处方药物，据估计，美国有关急性背痛的治疗费用和误工费用达每年50亿美元。
[0005]而在中国，随着电脑的普及和越来越多的办公室工作，复健科门诊发现，急性背痛的求诊者愈来愈多，最常见的是「椎肩盘突出」与「筋肌膜症候群」，占门诊逾六成。医师称，此症近年来成长约两成，而且不再以老人退化性问题为主，最年轻者仅十五岁，高危险群集中在二十至四十岁，医师表示，这是中国医疗界的一大警讯。
[0006]在急性背痛的治疗方法上，曾一度有意见认为NSAIDs类药物较之于其他药物更加有效，然而自七十年代末Merck公司FLEXERIL上市以来，良好的临床业绩证明了中枢性肌肉松弛药物的临床优势。
[0007]根据系统性的临床调查，短期治疗周期内，NSAIDs类和中枢性药物的急性背痛症状缓解程度无明显性差异；然而12个临床调查长期观察发现，中枢性药物的效果更加长远，对于一些小的症状缓解程度更加明显，关节酸痛、局部活动限制等具体的小症状的改善更加明显，提示本类药物的效果更加全面并且细腻。
[0008]目前，中国繁荣的经济发展前景同时带动了意识形态领域的进展，健康已经成为一种时尚，腰酸腿痛已经不在单纯是劳累的代名词，更多的人将其列入就医的原因之一，希望通过有效的药物或者治疗缓解症状，提高生活质量，同时防患与未然，告别亚健康状态，保持健康的体质。而目前医疗市场并未适应这种新的趋势，对于背痛的治疗还限于休息和物理治疗的范畴，开发确切疗效的中枢性肌肉松弛性药物有较好前景。
[0009]目前，市场上的现有产品存在药物释放稳定效果低，对胃肠道刺激性大，生物利用度低，包装、运输、贮藏不便，及制备方法复杂等不足。
【发明内容】
[0010]本发明的目的是提供一种具有药物释放稳定效果好，对胃肠道刺激性小，生物利用度高，包装、运输、贮藏方便，制备方法简单等优点，用于治疗疼痛性局部肌肉痉挛的辅助用药的一种盐酸环苯扎林碱缓释微丸及其制备方法。
[0011]为了实现本发明的目的，本发明是通过以下技术方案实现的:一种盐酸环苯扎林碱缓释微丸，包括包衣层、含药微丸；其特征在于:所述包衣层包裹在含药微丸外侧；所述包衣层包括:35-175mg尤特奇NE30D，5-52mg滑石粉；所述含药微丸包括:15mg盐酸环苯扎林，70mg空白丸芯，120-220mg填充剂，25_125mg润滑剂，5_50mg粘合剂。
[0012]所述包衣层中还包括痕量的十二烷基硫酸钠、聚乙二醇其中的一种或两种。
[0013]所述包衣层中优选的重量配比为:95mg尤特奇NE30D，21mg滑石粉。
[0014]所述含药微丸中优选的重量配比为:15mg盐酸环苯扎林，70mg空白丸芯，200mg填充剂，55mg润滑剂，1mg粘合剂。
[0015]所述填充剂是微晶纤维素，润滑剂是滑石粉，粘合剂是羟丙甲纤维素。
[0016]其制作方法包含如下工序:
步骤1、备料:按上述质量配比，将盐酸环苯扎林使用粉碎机粉碎，过100目筛；
步骤2:混合:按照含药微丸处方量称取盐酸环苯扎林、微晶纤维素放入三维混合机中混合30分钟，取出备用；
步骤3:粘合剂的配制:按处方量称取适量的羟丙甲纤维素，加适量的热水配制成浓度为2%的粘合剂，备用；
步骤4:制丸:将混好的药物细分放入离心制丸机的加料槽中，粘合剂放入供液槽中，把空白丸芯放锅中，开启机器，调整参数，开始喷液，当丸芯有潮湿感时开始供粉，当含药粉全部撒完后，在加料槽中加入滑石粉，继续供粉，当滑石粉全部撒完后，出料；然后使用硫化床干燥机烘干，首先用凉风干燥，待表皮干透后，开启热风加热，进风温度在50-55摄氏度，烘干后使用14、24目筛过筛，取14-24目大小的小丸备用；
步骤5:包衣剂的配制:按上述质量配比称取尤特奇NE30D、滑石粉、十二烷基硫酸钠、纯化水，首先将十二烷基硫酸钠加入到纯化水中搅匀溶解，再加入尤特奇NE30D搅匀后，边搅拌便加入滑石粉，搅拌10分钟后备用；
步骤6:包衣:将14-24目大小的含药微丸，放入流化床包衣机中，将包衣剂放入供液槽中，时时搅拌，开启机器，调整参数，开始包衣，待包衣剂用完后，开始升温保持物料温度在40度以上，烘干30分钟，降温，出料，关闭机器；
步骤7:灌装:将上述包衣后的含药微丸使用胶囊灌装机，将药物微丸装入0#胶囊中； 步骤8:铝塑:将上述胶囊使用铝塑泡罩包装机，包装成铝塑板，包装成品。
[0017]本发明的有益效果:本发明所述以盐酸环苯扎林为有效成分的缓释微丸，主要用作治疗疼痛性局部肌肉痉挛的辅助用药，采用的比较新颖的缓释制剂和微丸制剂，缓释是指通过延缓药物从该剂型中的释药速率，降低药物进入机体的吸收速率，从而起到更加稳定的治疗效果；微丸具有药物在胃肠道表面分布面积增大，可减少刺激性，提高生物利用度，同时不受胃排空因素影响，药物体内吸收均匀，个体差异小；两种先进的技术同时应用更加增强了本药的技术优势。与口服液相比，具有药物稳定性好，包装，运输，贮藏方便等优点，其制备方法简单易行，适用于工业生产。
[0018]本发明与安慰剂对比，盐酸环苯扎林对于急性背痛的症状缓解有明显的功效，月艮用本药物2周内，患者症状缓解的概率是对照安慰剂的5倍，药物的效果比较明显，且作用较温和。副作用比较普通，发生率超过一半，约20%为困倦。药物的治疗效果发挥较快，提示药物短期应用效果更好。
[0019]不良反应:监察系统:市场后监察跟踪了 7607名患者急性骨骼肌肉痛的患者，其中297名患者使用盐酸盐酸环苯扎林1mg进行治疗30日或者30日以上，总的治疗效果与临床试验结果相似，其中总的不良反应发生率较试验少。
[0020]本发明采用随机、双盲、阳性药物平行对照、多中心临床试验。2010年3月-2011年3月收集19-65岁的患有骨骼肌肉系统不适或肌肉痉挛疼痛患者，共232例，男146例，
女86例。实验组:口服盐酸环苯扎林片+盐酸乙哌立松片模拟剂各I片/次，每天3次，
连续用药7天；对照组:口服盐酸乙哌立松片+盐酸环苯扎林片模拟剂各I片/次，每天
3次，连续用药7天。评价标准分为疗效评价标准和安全性评价指标。主要疗效指标:肌肉痉挛程度，肌肉疼痛程度(VAS)评分；次要疗效指标:不同情况下疼痛的变化情况，运动限制及日常活动限制、肌肉紧张度、睡眠质量、白天卧床休息时间。安全性评价指标:血、尿常规、肝肾功能、心电图变化及试验药物可能出现的不良反应。使用SAS9.2进行统计分析。结果，对照组完成104例，实验组完成111例。在基线期两组在人口学和诊断上无明显差异，治疗7天后，两组在肌肉痉挛程度和疼痛VAS评分上较前明显改善(P0.0001)，但两组间比较无统计学差异(痉挛程度PPS比较，P=0.7468;VAS评分PPS比较，P=0.2782)。各种情况下的疼痛明显减轻，中度疼痛患者所占比例明显减少，轻度疼痛和无痛患者所占比例明显增加，两组间比较差异无统计学意义(P0.05)。本次试验无严重不良事件。对照组有12例发生不良反应，不良反应发生率为10.53%，试验组有25例发生不良反应，不良反应发生率为21.37%,两组间不良反应发生率比较差异有统计学意义(P=0.0247)。实验组主要的不良反应是嗜睡、困倦、头晕和口干，以轻中度为主，停药后自行缓解，未进行特殊处理。结论，试验证明盐酸环苯扎林片在目前的口服剂量疗程范围内，治疗骨骼肌痉挛性疼痛的疗效确切，安全性较好，是一种治疗骨骼肌痉挛性疼痛安全、有效的药物。
[0021]本品是在盐酸环苯扎林片的基础上制成微丸制剂，具有在胃肠道分布面积大，生物利用度高，刺激性小的优点。
[0022]本发明的工艺特点:1、选择原料科学，生产工艺先进，其产品方便存放和使用；2、产品中药物成分易被人体吸收；3、原料来源广泛，加工艺线路短，产品易加工制造。
[0023]【具体实施方式】:
实施例1
一种盐酸环苯扎林碱缓释微丸，包括包衣层、含药微丸；其特征在于:所述包衣层包裹在含药微丸外侧；所述包衣层包括:35-175mg尤特奇NE30D，5-52mg滑石粉；所述含药微丸包括:15mg盐酸环苯扎林，70mg空白丸芯，120_220mg填充剂，25_125mg润滑剂，5_50mg粘合剂。
[0024]所述包衣层中还包括痕量的十二烷基硫酸钠、聚乙二醇其中的一种或两种。
[0025]所述包衣层中优选的重量配比为:95mg尤特奇NE30D，21mg滑石粉。
[0026]所述含药微丸中优选的重量配比为:15mg盐酸环苯扎林，70mg空白丸芯，200mg填充剂，55mg润滑剂，1mg粘合剂。
[0027]所述填充剂是微晶纤维素，润滑剂是滑石粉，粘合剂是羟丙甲纤维素。
[0028]其制作方法包含如下工序:
步骤1、备料:按上述质量配比，将盐酸环苯扎林使用粉碎机粉碎，过100目筛；
步骤2:混合:按照含药微丸处方量称取盐酸环苯扎林、微晶纤维素放入三维混合机中混合30分钟，取出备用；
步骤3:粘合剂的配制:按处方量称取适量的羟丙甲纤维素，加适量的热水配制成浓度为2%的粘合剂，备用；
步骤4:制丸:将混好的药物细分放入离心制丸机的加料槽中，粘合剂放入供液槽中，把空白丸芯放锅中，开启机器，调整参数，开始喷液，当丸芯有潮湿感时开始供粉，当含药粉全部撒完后，在加料槽中加入滑石粉，继续供粉，当滑石粉全部撒完后，出料；然后使用硫化床干燥机烘干，首先用凉风干燥，待表皮干透后，开启热风加热，进风温度在50-55摄氏度，烘干后使用14、24目筛过筛，取14-24目大小的小丸备用；
步骤5:包衣剂的配制:按上述质量配比称取尤特奇NE30D、滑石粉、十二烷基硫酸钠、纯化水，首先将十二烷基硫酸钠加入到纯化水中搅匀溶解，再加入尤特奇NE30D搅匀后，边搅拌便加入滑石粉，搅拌10分钟后备用；
步骤6:包衣:将14-24目大小的含药微丸，放入流化床包衣机中，将包衣剂放入供液槽中，时时搅拌，开启机器，调整参数，开始包衣，待包衣剂用完后，开始升温保持物料温度在40度以上，烘干30分钟，降温，出料，关闭机器；
步骤7:灌装:将上述包衣后的含药微丸使用胶囊灌装机，将药物微丸装入0#胶囊中； 步骤8:铝塑:将上述胶囊使用铝塑泡罩包装机，包装成铝塑板，包装成品。
【权利要求】
1.一种盐酸环苯扎林碱缓释微丸，包括包衣层、含药微丸；其特征在于:所述包衣层包裹在含药微丸外侧；所述包衣层包括:35-1751^尤特奇肥300，5-52^滑石粉；所述含药微丸包括:15呢盐酸环苯扎林，70呢空白丸芯，120-220^填充剂，25-125呢润滑剂，5-50呢粘合剂。
2.根据权利要求1所述的一种盐酸环苯扎林缓释微丸，其特征在于:所述包衣层中还包括痕量的十二烷基硫酸钠、聚乙二醇其中的一种或两种。
3.根据权利要求1所述的一种盐酸环苯扎林碱缓释微丸，其特征在于:所述包衣层中优选的重量配比为:95呢尤特奇肥300，21呢滑石粉。
4.根据权利要求1所述的一种盐酸环苯扎林碱缓释微丸，其特征在于:所述含药微丸中优选的重量配比为:15呢盐酸环苯扎林，70^空白丸芯，200呢填充剂，55呢润滑剂，10呢粘合剂。
5.根据权利要求1或4所述的一种盐酸环苯扎林碱缓释微丸，其特征在于:所述填充剂是微晶纤维素，润滑剂是滑石粉，粘合剂是羟丙甲纤维素。
6.根据权利要求1所述的一种盐酸环苯扎林碱缓释微丸的制备方法，其特征在于:包含如下工序: 步骤1、备料:按上述质量配比，将盐酸环苯扎林使用粉碎机粉碎，过100目筛； 步骤2:混合:按照含药微丸处方量称取盐酸环苯扎林、微晶纤维素放入三维混合机中混合30分钟，制成药物细分，取出备用； 步骤3:粘合剂的配制:按处方量称取适量的羟丙甲纤维素，加适量的热水配制成浓度为2%的粘合剂，备用； 步骤4:制丸:将混好的药物细分放入离心制丸机的加料槽中，粘合剂放入供液槽中，把空白丸芯放锅中，开启机器，调整参数，开始喷液，当丸芯有潮湿感时开始供粉，当含药粉全部撒完后，在加料槽中加入滑石粉，继续供粉，当滑石粉全部撒完后，出料；然后使用硫化床干燥机烘干，首先用凉风干燥，待表皮干透后，开启热风加热，进风温度在50-55摄氏度，烘干后使用14、24目筛过筛，取14-24目大小的小丸备用； 步骤5:的配制:按上述质量配比称取尤特奇肥300、滑石粉、十二烷基硫酸钠、纯化水，首先将十二烷基硫酸钠加入到纯化水中搅匀溶解，再加入尤特奇肥300搅匀后，边搅拌便加入滑石粉，搅拌10分钟后备用； 步骤6:包衣:将14-24目大小的含药微丸，放入流化床包衣机中，将包衣剂放入供液槽中，时时搅拌，开启机器，调整参数，开始包衣，待包衣剂用完后，开始升温保持物料温度在40度以上，烘干30分钟，降温，出料，关闭机器； 步骤7:灌装:将上述包衣后的含药微丸使用胶囊灌装机，将药物微丸装入0#胶囊中； 步骤8:铝塑:将上述胶囊使用铝塑泡罩包装机，包装成铝塑板，包装成品。
【文档编号】A61P21/02GK104473908SQ201410670979
【公开日】2015年4月1日 申请日期:2014年11月21日 优先权日:2014年11月21日
【发明者】马玉国 申请人:哈尔滨圣吉药业股份有限公司