新颖剂量与配方的制作方法

新颖剂量与配方的制作方法
【专利摘要】一种供吸入的药剂组成物，包括干粉型态的阿地尼亚(aclidinium)的药理学上可接受的盐，并与一药理学上可接受的干粉载体相混合，且提供有一相当于约200微克阿地溴铵(aclidinium bromide)的阿地尼亚定量标称剂量。
【专利说明】新颖剂量与配方
[0001] 本申请是题为"新颖剂量与配方"的第200980105118. 8号发明专利申请的分案申 请。母案对应国际申请PCT/EP2009/001831，申请日为2009年3月13日， 优先权日:为2008 年3月13日。

【技术领域】
[0002] 本发明涉及一种阿地尼亚（aclidinium)的新颖剂量以及使用阿地尼亚治疗呼吸 系统疾病（尤其是气喘以及慢性阻塞性肺病）的方法与配方。

【背景技术】
[0003] 阿地溴铵（aclidinium bromide)为（3R) - (2-轻基-2, 2-二噻吩 _2_ 基乙醜氧 基）-1-(3-苯氧丙基）-1-氮杂双环[2. 2. 2]辛烷溴化物（即描述于例如W00104118号专 利申请中）。虽然该化合物已知为长效性抗胆碱药物，且对于治疗呼吸系统疾病有所帮助， 然而其最适当的剂量仍尚未被揭露。


【发明内容】

[0004] 现今研究结果中意外发现，在治疗成人的呼吸系统疾病，尤其是气喘以及慢性阻 塞性肺病方面，最有效使用阿地尼亚的方式是利用吸入方式在一次用药中，给予每一定量 标称剂量（metered nominal dose)约200微克的阿地尼亚；通常在单一用药中，给予每日 定量标称剂量约200微克的阿地尼亚；例如约180微克的吸入器发出剂量（emitted dose)， 以及约60微克的微粒剂量（Fine Particle dose)(相对应于阿地溴铵的重量）。
[0005] 因此，本发明在第一实施例中提供了一种供吸入的药剂组成物，包含干粉型态 的阿地尼亚（aclidinium)的药理学上可接受的盐（例如阿地溴铵），并与一药理学上 可接受的干粉载体（例如乳糖颗粒）相混合；其（i)包括一相当于约200微克阿地溴铵 (aclidinium bromide)的阿地尼亚单一定量标称剂量，或（ii)于多剂量干粉吸入装置中， 以计量提供一相当于约200微克阿地溴铵的阿地尼亚定量标称剂量。此组成物可每日给予 一次或多次，较佳每日给予一次或二次。
[0006] 在第二实施例中，本发明提供一种治疗呼吸系统疾病的方法，适用于有需要的病 患，其中该呼吸系统疾病是选自于例如气喘或慢性阻塞性肺病；该方法包括给予一剂量，通 常为每日给予一次或每日给予二次的阿地尼亚剂量，例如给予阿地溴铵（相当于约200微 克定量标称剂量的阿地溴铵），例如包括给予如前文中所述的药剂组成物。本发明也提供在 制造药剂过程中阿地尼亚的使用，例如于前述方法中的使用。
[0007] 阿地尼亚可当作单一治疗药物而加以给予，也可与一种或多种附加的抗发炎和 /或气管扩张药物合并使用（例如皮质类固醇、TOE IV抑制剂以及￠2促效剂），例如佛 莫特洛（formoterol)、沙美特洛（salmeterol)、布地奈德（budesonide)以及莫美他松 (mometasone)。本发明也提供有如前文所述的方法以及药剂组成物；该方法还包括给予有 效量的前述附加药物，该药剂组成物则还包括前述的附加药物。

【具体实施方式】
[0008] -般而言，阿地尼亚是与一阴离子X相结合，而以盐的形式给予，其中X为药学上 可接受的单价或多价酸的阴离子。X通常是取自于一无机酸（例如盐酸、氢溴酸、硫酸以及 磷酸）或一有机酸（例如甲磺酸、醋酸、反丁烯二酸、琥珀酸、乳酸、柠檬酸或顺丁烯二酸）。 所述阿地尼亚较佳为阿地溴铵的形式。
[0009] 阿地尼亚较佳以干粉形式给予，并与一适当的载体（例如乳糖粉末）相结合，以适 于吸入。
[0010] 举例而言，在一实施例中，阿地尼亚为阿地溴铵，并与乳糖粉末相混合。
[0011] 可使用本发明所述的配方与方法治疗的呼吸系统疾病或病症通常为气喘、急性或 慢性支气管炎、肺气肿、慢性阻塞性肺病（COPD)、支气管性过度敏感或鼻炎，尤其是气喘或 慢性阻塞性肺病，且主要为慢性阻塞性肺病。
[0012] 关于活性药物的剂量方面，本文中所使用的"约"是指落入如欧洲与美国药典所定 义的加/减35%的可接受变异变量的正常限值内；或指落入由现今最严格要求所定义的较 佳的可接受变异变量的正常限值内（即美国食品及药物管理局的指南草案中关于吸入器 的规定的加/减25%的范围）；或是特别指落入用于配送系统中定量剂量准确度的范围内 (例如加/减10% )。因此，"约200微克"的定量标称剂量，是指为200微克的一目标剂量 标的，该目标剂量的变异变量是落入配送系统中可接受的限值内（例如美国与欧洲药典所 定义的可接受变异变量加/减35% );或较佳是指为150至250微克的目标剂量（如现今 最严格要求所定义的较佳的可接受变异变量，即美国食品及药物管理局的指南草案中关于 吸入器的规定）；或最佳是指为170至230微克的目标剂量（于吸入器的定量剂量准确度 的范围内）。
[0013] 发出剂量以及微粒剂量（微粒剂量=发出剂量中低于5微米的截止气动临界值 (cut off aerodynamic threshold)的阿地溴铵微克数）也具有相同的变量值，且与定量剂 量成比例；因此，对于发出剂量来说，举例而言，约200微克的定量标称剂量（加/减35% ) 相当于约180微克的发出剂量（加/减35%)，且相当于60微克的微粒剂量（加/减35%)。
[0014] 配方的包装方式可为适用于单位剂量配送者或适用于多剂量配送者。于多剂量配 送的情况下，该配方可预先定量或于使用时再定量。因此，干粉吸入器可依此分成三种类 型：（a)单一剂量装置；(b)多单位剂量装置；以及（c)多剂量装置。
[0015] 配方通常包括本发明中用于吸入的化合物的粉末混合物，以及一适当的粉末基底 (载体物质）（例如乳糖或淀粉）；其中该载体物质较佳使用乳糖。包含于每一胶囊或储存 匣中的每一种有疗效的活性成份，通常是介于2微克至400微克之间。或，该活性成份也可 能以未使用赋形剂的方式呈现。
[0016] 关于第一种类型的单一剂量吸入器，制造者秤出单一剂量后，将其置入小容器内； 其中所述小容器大多为硬质胶囊。自一分离的盒体或容器内取出一颗胶囊，将胶囊插入吸 入器的容纳区域内。随后，利用针体或切割刀片将该胶囊打开或穿孔，使部份的吸入蒸气 得以穿透胶囊而得以传送粉末，或经由吸入时所产生的离心力而将粉末由胶囊内经该穿孔 排出。在吸入后，必须再次将空胶囊自该吸入器移除。通常，胶囊的插入或移除都必须拆 解该吸入器，而此等操作方式对某些病患而言，是相当困难且麻烦的。此外，关于装载吸入 粉末硬质胶囊的使用方面，仍具有下述其它缺点：(a)、对于周边空气中湿气的抵抗能力差； (b)、对于暴露于极端相对湿度下的胶囊而言，将胶囊打开以及穿孔都会造成胶囊的碎裂或 凹陷等问题；（c)、可能会吸入胶囊碎片。此外，对于为数不少的胶囊吸入器而言，也有报告 指出曾发生不完全排出的情况。
[0017] 如W092/03175专利申请所述，一些胶囊吸入器是设有一匣体，个别的胶囊可自该 匣体传送至一容纳室，并于该容纳室内将胶囊加以穿孔并排空。其它胶囊吸入器则设置有 具有胶囊室的旋转式匣体，所述胶囊室可被带至与气道相对应的位置，而将药剂释放（例 如TO91/02558以及GB2242134专利申请）。这些胶囊吸入器包括多单位剂量吸入器以及泡 囊吸入器，这些吸入器仅能于一盘体或条体上供给有限数量的单位剂量。
[0018] 相较于胶囊吸入器而言，泡囊吸入器对于湿气的防潮能力较佳。此外，藉由贯穿表 面与泡箔或剥除表面泡箔，则可接触到粉末。当使用泡条体以取代一盘体时，剂量数目虽可 随的增加，但对于病患而言，空条体的更换仍为不便。因此，该类装置通常与整合于其内的 剂量系统都为可抛弃式者，其中整合于其中的剂量系统则包括有运输条体以及打开泡囊的 技术。
[0019] 于多剂量吸入器中，并未包含有已预先测定数量的粉末配方。这些吸入器是由一 较大的容器以及一必须由病患操作的剂量量测结构所组成。该容器所承载的多剂是藉由体 积排量，从大的粉末团块分离而得。所述剂量量测结构有多种类型，包括可旋转膜（例如 EP0069715 专利申请所述）或盘体（例如 GB2041763、EP0424790、DE4239402 以及 EP0674533 等专利申请所述）、可旋转圆筒（例如EP0166294、GB2165159以及W092/09322等专利申请 所述）以及可旋转的平截头体（Frustum)(例如W092/00771专利申请所述）；前述所有类 型的结构都具有空腔，且必须以容器内的粉末将该空腔加以填满。其它多剂量装置则具有 测量用滑道（如US5201308或W097/00703等专利申请所述）或测量用活塞；其中该活塞具 有局部或环绕周围的凹陷，藉以将一定容积的粉末自该容器内移转至一投药腔或一空气导 管（例如EP0505321、W092/04068以及W092/04928等专利申请所述）。
[0020] 对于多剂量吸入式装置而言，剂量测量的可重复性为主要考虑点的一。一般而言， 由于剂量测量杯或空腔的填入过程主要是受到重力的影响，因此填装的粉末配方必须能展 现良好且稳定的流动性质。对于重新填装的单一剂量以及多单位剂量吸入器而言，使用者 可以确保剂量量测准确度以及可重复性。然而于另一方面，对于多剂量吸入器而言，由于可 包含的剂量数目较高，因此较少在操作时仅装填一剂量。
[0021] 由于进入多剂量装置内的吸入蒸气通常是直接穿过剂量测量空腔，且由于为大体 积刚性的多剂量吸入器的剂量量测系统无法被该吸入蒸气所搅动，因此粉末团块仅自该空 腔内被带出，而于排出时仅有少量粉末会自该团块脱离。
[0022] 因此，有必要具有单独存在的分解装置（disintegration means)。然而，在实施 时，这些分解装置并非总是被设计为吸入器的一部份。由于多剂量装置内的剂量数目较多， 因此在不影响到装置内的剩余剂量的情形下，必须将粉末附着于空气导管与该解聚装置 (de-agglomeration means)的内壁上的情形降至最低，和/或必须能定时清理这些部份。 一些多剂量吸入器拥有可抛弃式药品承载容器，当攫取预定数目的剂量后，该容器将可被 更换（例如W097/000703)。对于这些具有可抛弃式药品承载容器的半永久的多剂量装置而 言，须更为严格地防止药品的积聚。
[0023] 在一较佳实施例中，阿地尼亚是经由一由呼吸致动、多剂量、干粉吸入器加以给 予，而计量给予200微克的阿地尼亚定量标称剂量的每日剂量。为达此目的，所提供的更佳 的吸入装置为Genua ir? (原称为Novolizer SD2FL)，或提供有如描述于W097/000703、 W003/000325或W003/061742等专利申请中者；前述专利申请的内容于此引入本文中参考。
[0024] 除使用于干粉吸入器外，本发明的组成物也可以雾气形式，利用推进气体或使用 所谓雾化器（atomizer)或喷雾器（nebulizer),将含有药理学上具活性的药物的溶液或悬 浮液于高压下喷洒，藉以产生含有可吸入颗粒的喷雾。
[0025] 供以吸入方式给予的药物的颗粒大小，较佳控制于一特定范围内。供吸入气管系 统内的最佳颗粒大小通常为1至10微米，较佳为2至5微米。当吸入颗粒时，大小超过20 微米的颗粒将难以到达小气道内。为达到上述颗粒大小，可利用习知的方法（例如微粉化 或超临界流体技术），将所产生的活性成份颗粒加以缩小。此外，可利用气流分级或筛选方 式，分离出为要求的颗粒大小的部份颗粒。所述颗粒较佳为结晶状。
[0026] 由于被微粉化的粉末的流动性较差，且有极端聚积倾向，因此将难以使受到微粉 化的粉末达到高剂量的可重复性。为增加干粉组成物的效率，于吸入器内的颗粒大小应较 大，但当进入呼吸道时的颗粒大小则应较小。因此，通常需要使用赋形剂（例如单、双或多 醣，或醣醇），其中一般被使用者包括有乳糖、甘露醇或葡萄糖。赋形剂的颗粒大小通常远 大于本发明中所述的吸入药剂的颗粒大小。当使用乳糖作为赋形剂时，其通常为乳糖颗粒， 较佳为结晶阿伐（alpha)乳糖单水合物，其平均颗粒大小例如介于20至1000微米的范围 内，较佳介于90至150微米的范围内。中位颗粒大小（median particle size)与平均 颗粒大小约略相等；所述中位颗粒大小是指一直径值，其中50%颗粒具有较大的等效直径 (equivalent diameter),另外50%的颗粒则具有一较小的等效直径。因此，于所属技术领 域内，平均颗粒大小通常是指等效d50。颗粒大小分布对于流动性质以及块体密度等都可 能造成影响。由此，为描述一颗粒大小直径的特征，除使用d50外，也可使用其它等效直径， 例如dlO以及d90。dlO的等效直径是指其中10%颗粒具有一较小的直径，因此其余90% 的颗粒则较粗。d90的等效直径则是指其中90%颗粒具有一较小的直径。在一实施例中， 使用于本发明配方中的乳糖颗粒，其dlO为90至160微米，其d50为170至270微米，而其 d90则为290至400微米。
[0027] 适合使用于本发明中的乳糖物质在市面都可购得，例如由DMW Internacional所 购得者（Respitose GR_001、Respitose SV_001、Respitose SV-003);由 Meggle 所购得者 (Capsulac 60、Inhalac 70、Capsulac 60INH);以及由 BorculoDomo 所购得者（Lactohale 100-200、Lactohale 200-300 以及 Lactohalel00-300)。
[0028] 乳糖颗粒与阿地尼亚的重量比率将视所使用的吸入装置而定，但其比率通常为 5 : 1至 200 : 1，例如 50 : 1至 150 : 1，如 60-70 : 1。
[0029] 在一较佳实施例中，在投药时，阿地尼亚是以阿地溴铵的干粉配方形式存在，并与 乳糖混合，其中阿地尼亚与乳糖的重量比率为1 : 100至1 : 150,藉此可适用于一干粉吸 入器而加以投药。其中，所述阿地尼亚颗粒的平均颗粒直径为介于2至5微米，其直径例如 小于3微米；而乳糖颗粒的dlO为90至160微米，d50为170至270微米，而d90则为290 至400微米。
[0030] 关于附加的活性药物，例如P 2促效剂、PDE IV抑制剂、皮质类固醇、白三烯D4拮 抗剂、egfr-激酶抑制剂、p38激酶抑制剂或NKl受体促效剂等，都可使用于本发明的方法与 配方。举例而言，在此文中所述的本发明所提供的阿地尼亚配方，还包括一种或多种具有有 效量的附加的活性药物；例如，还包括具有有效量的P 2促效剂和/或TOE IV抑制剂和/ 或皮质类固醇。本发明也提供如文中所提到的用于治疗呼吸系统疾病（例如气喘或慢性阻 塞性肺病）的方法，该方法包括给予如文中所述的阿地尼亚配方，且还包括同时给予具有 有效量的一种或多种附加的活性药物，例如还包括具有有效量的P 2促效剂和/或TOE IV 抑制剂和/或皮质类固醇。
[0031] 适合与本发明的阿地尼亚共同使用的￠2促效剂包括以下物质：例如 阿福特罗（arformoterol)、班布特罗（bambuterol)、比托特罗（bitolterol)、 布泽特罗（broxaterol)、卡布特罗（carbuterol)、克伦特罗（clenbuterol)、多 培沙明（dopexamine)、非诺特罗（fenoterol)、福莫特罗（formoterol)、海索那 林（hexoprenaline)、异 丁特罗（ibuterol)、异他林（isoetharine)、异丙肾上腺 素（isoprenaline)、左沙 丁胺醇（Ievosalbutamol)、玛布特罗（mabuterol)、美洛君 (meluadrine)、间轻异丙基肾上腺素（metaprotenerol)、诺洛米罗（nolomirole)、奥 西那林（orciprenaline)、批布特罗（pirbuterol)、丙卡特罗（procaterol)、瑞普特罗 (reproterol)、利托君（ritodrine)、里模特罗（rimoterol)、沙 丁胺醇（salbutamol)、 沙甲胺醇（salmefamol)、沙美特罗（salmeterol)、sibenadet、sotenerot、横醜特罗 (sulfonterol)、特布他林（terbutaline)、噻拉米特（tiaramide)、妥洛特-加龙省 罗（tulobuterol)、GSK-597901、米维特罗（milveterol)、GSK-678007、GSK-642444、 651(-159802、1^5100977(5-(2-{[6-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基）己基]氨基}-1〇〇-羟 乙基）-8-羟基喹啉-2(1H)_酮）、HOKU-81、KUL-1248、卡莫特罗（carmoterol)、茵达特 罗（indacaterol)以及5-[2-(5,6_二乙基因达-2-基氨基）-1-羟乙基]-8-羟-IH-喹 啉-2-酮、4-羟-7-[2-{[2-{[3-(2-苯基乙氧基）丙基]磺酰基}乙基]氨基}乙 基]-2 (3H)-苯骈噻唑酮、1 - (2-氟-4-羟苯基）-2- [4- (1 -苯并咪唑基）-2-甲基-2- 丁 氨基]乙醇、1-[3-(4_甲氧基苄胺基）-4-羟苯基]-2-[4-(l-苯并咪唑基）-2-甲 基-2- 丁氨基]乙醇、I-[2H-5-羟-3-侧氧基-4H-1，4-苯并恶嗪-8-基]-2-[3-(4-N， N-二甲氨基苯基）-2-甲基-2-丙氨基]乙醇、l-[2H-5-羟-3-侧氧基-4H-1，4-苯并 恶嗪-8-基]-2-[3-(4-甲氧基苯基）-2-甲基-2-丙氨基]乙醇、l-[2H-5-羟-3-侧 氧基-4H-1，4-苯并恶嗪-8-基]-2-[3-(4-n-丁氧苯基）-2-甲基-2-丙氨基]乙醇、 I-[2H-5-羟-3-侧氧基-4H-1，4-苯并恶嗪-8-基]-2- {4-[3- (4-甲氧基苯基）-1，2,4-三 唑-3-基]-2-甲基-2- 丁氨基}乙醇、5-羟-8- (1-羟-2-异丙基氨基丁基）-2H-1，4-苯 并恶嗪-3- (4H)-酮、1- (4-氨基-3-氯-5-三氟甲基苯基）-2-三级-丁氨基）乙醇以及 1- (4-乙氧甲酰氨基-3-氰基-5-氟苯基）-2-(三级-丁氨基）乙醇等物质的消旋物、镜像 异构物、非镜像异构物以及其混合物、以及上述物质于药理学上兼容的酸加成盐。
[0032] 与本发明一并使用的P 2促效剂较佳包括以下药物：例如阿福特罗、班布特罗、t匕 托特罗、布泽特罗、卡布特罗、克伦特罗、多培沙明、非诺特罗、福莫特罗、海索那林、异丁特 罗、异丙肾上腺素、左沙丁胺醇、玛布特罗、美洛君、诺洛米罗、奥西那林、吡布特罗、丙卡特 罗、（R，R)福莫特罗、瑞普特罗、利托君、里模特罗、沙丁胺醇、沙美特罗、sibenadet、磺酰特 罗、特布他林、妥洛特-加龙省罗、GSK-597901、米维特罗、LAS100977 (5- (2- {[6- (2，2-二 氟-2-苯基乙氧基）己基]氨基} -I (R)-羟乙基）-8-羟基喹啉-2 (IH)-酮）、KUL-1248、 卡莫特罗以及茵达特罗等物质的消旋物、镜像异构物、非镜像异构物以及其混合物、以及上 述物质于药理学上兼容的酸加成盐。
[0033] 由于本发明的M3拮抗剂为具有长效作用者，因此该M3拮抗剂较佳与长效型3 2 促效剂（也被称为LABA)共同使用。所述共同使用的药物可每日给予一次或二次。
[0034] 所述LABA较佳为福莫特罗、沙美特罗以及GSK-597901、米维特罗、 LAS100977 (5_(2_{[6_(2, 2_二氣_2_苯基乙氧基）己基]氛基}_1 (R)-轻乙基）_8_轻 基喹啉-2 (IH) -酮）、KUL-1248、卡莫特罗以及茵达特罗等物质的消旋物、镜像异构物、非 镜像异构物以及其混合物、以及上述物质于药理学上兼容的酸加成盐。更佳为沙美特罗、 福莫特罗、LAS100977 (5_ (2_ {[6_ (2, 2_二氣_2_苯基乙氧基）己基]氛基}_1(R)_轻 乙基）-8-羟基喹啉-2(1H)_酮）以及QAB-149。最佳为沙美特罗、福莫特罗以及 LAS100977 (5- (2- {[6- (2, 2-二氟-2-苯基乙氧基）己基]氨基} -I (R)-羟乙基）-8-羟基 喹啉-2(111)-酮），尤其为沙美特罗轻萘甲酸盐（8311116〖61'〇11；[1^；^3〖6)、富马酸福莫特罗 (€01'1110七61'01;1!\11]1&四七6)以及1^\3100977(5-(2-{[6-(2,2-二氣-2-苯基乙氧基）己基]氛 基} -I (R)-羟乙基）-8-羟基喹啉-2 (IH)-酮）。
[0035] 举例来说，本发明提供有一供吸入的药剂组成物，其包含干粉型态阿地尼亚的药 理学上可接受的盐（例如溴盐），并与一药理学上可接受的干粉载体（例如乳糖颗粒）以及 富马酸福莫特罗相混合，（i)包括一相当于约200微克阿地溴铵的阿地尼亚单一定量标称 剂量以及约5至25微克（例如6、8. 5、12、18或24微克，例如12微克）富马酸福莫特罗的 单一定量标称剂量，或（ii)于一多剂量干粉吸入装置，以计量提供一相当于约200微克阿 地溴铵的阿地尼亚定量标称剂量以及约5至25微克（例如6、8. 5、12、18或24微克，例如 12微克）富马酸福莫特罗的定量标称剂量。
[0036] 供吸入方式给予的药剂组成物包括阿地尼亚以及一 P 2促效剂，每日可给予一次 或多次；其中该@ 2促效剂例如为福莫特罗或LAS100977 (5- (2- {[6- (2, 2-二氟-2-苯基乙 氧基）己基]氨基}-I (R) _羟乙基）-8-羟基喹啉_2 (IH)-酮）。较佳每日给予一次或两 次。
[0037] 适合与本发明的阿地尼亚共同使用的TOE4抑制剂包括以下物质：苯芳群二马 来酸盐（benafentrine dimaleate)、依他唑酯（etazolate)、登布茶喊（denbufylline)、 洛利普南（rolipram)、西潘茶碱（cipamfylline)、札达维林（zardaverine)、阿罗茶碱 (arofylline)、非明司特（filaminast)、泰鲁斯特（tipelukast)、妥非司特（tofimilast)、批 拉米司特（piclamilast)、托拉芬群（tolafentrine)、美索普南（mesopram)、盐酸屈他维林 (drotaverine hydrochloride)、利米斯特（Iirimilast)、罗氟司特（roflumilast)、西洛司 特（cilomilast)、欧果米司特（Oglemilast)、艾朴瑞米司特（apremilast)、6-[2_(3,4-二 乙氧苯基）噻唑-4-基]舭陡-2-羧酸（替托米司特、Tetomilast)、（R)-(+)-4-[2-(3-环戊 氧基-4-甲氧基苯基）-2-苯乙基]砒啶（CDP-840)、N- (3，5-二氯-4-砒啶基）-2- [ 1- (4-氟 苄基）-5-羟基-IH-吲哚-3-基]-2-含氧乙酰胺（GSK-842470)、9_ (2-氟苄基）-N6-甲 基-2-(三氟甲基）腺嘌呤（NCS-613)、N-(3, 5-二氯-4-砒啶基）-8-甲氧基喹啉-5-甲酰 胺（〇-4418)、^[9-甲基-4-侧氧基-1-苯基-3,4,6,7-四氢吡咯[3,2，1-」10[1，4]苯重氮 基-3 (R)-基]砒啶-4-甲酰胺、3- [3-(环戊氧基）-4-甲氧基苯基]-6-(乙氨基）-8-异丙 基-3H-嘌呤氯化氢（V-11294A)、6-[3-(N，N-二甲基胺甲酰基）苯磺酰基]-4-(3-甲氧基苯 氨基）-8-甲基喹啉-3-甲酰胺氯化氢（631(-256066)、4-[6,7-二乙氧基-2,3-二（羟甲基） 奈-1-基]-1-(2-甲氧基乙基）砒啶-2(川)-酮〇'-440)、（-)-反式-2-[3/-[3-(^环 丙基胺甲酰基）-4_侧氧基-1，4-二氢-1，8-奈啶-1-基]-3-氟联苯-4-基]环丙甲 酸（MK-0873)、CDC-801、UK-500001、BLX-914、2-甲氧羰基-4-氰基-4-(3-环丙基甲氧 基-4-二氟甲氧基苯基）环己烷1-酮、顺[4-氰基-4-(3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧 基苯基）环己烷-1-醇、5(S)-[3-(环戊氧基）-4-甲氧基苯基]-3⑶-(3-甲基苄基）哌 啶-2-酮（IPL-455903)、0N0-6126(Eur Respir J 2003,22(Suppl.45) :Abst 2557)以及于 PCT 专利申请公布号为 W003/097613、TO2004/058729、W0 2005/049581、W0 2005/123693 与 WO 2005/123692的专利申请中所主张的化合物。
[0038] 适合与本发明的阿地尼亚共同使用的皮质类固醇以及糖质肾上腺皮质素包 括以下物质：泼尼松龙（prednisolone)、甲基泼尼松龙（methylprednisolone)、德 沙美松（dexamethasone)、西贝酸德沙美松（dexamethasone cipecilate)、奈非可 特（naf Iocort)、地夫可特（def Iazacort)、乙酸齒泼尼松（halopredone acetate)、 布地奈德（budesonide)、二丙酸贝克美松（beclomethasone dipropionate)、氢化可 体松（hydrocortisone)、醋酸曲安缩松（triamcinolone acetonide)、醋酸氟轻松 (fluocinolone acetonide)、氟轻松（fluocinonide)、新戊酸氯可托龙（clocortolone pivalate)、甲基泼尼松龙乙丙酸酯（methylprednisolone aceponate)、软脂酸德 沙美松（dexamethasone palmitoate)、替利坦松（tipredane)、氢化可体松醋丙 酯（hydrocortisone aceponate)、波尼卡酯（prednicarbate)、二丙酸阿氯米松 (alclometasonedipropionate)、丙酸布替可特酯（Butixocort propionate)、RPR_106541、 齒美他松（halometasone)、横庚甲基泼尼松龙（methylprednisolone suleptanate)、 莫美他松糠酸酯（mometasone furoate)、利美索龙（rimexolone)、法呢酸泼尼松龙酯 (prednisolone farnesylate)、环索奈德（ciclesonide)、迪普罗酮丙酸酯（deprodone propionate)、丙酸氟替卡松（fluticasone propionate)、糖酸氟替卡松（fluticasone furoate)、齒倍他索丙酸酯（halobetasol propionate)、氯替泼诺（loteprednol etabonate)、倍他米松丁酸丙酸酯（betamethasone butyrate propionate)、氟尼缩 松（flunisolide)、泼尼松（prednisone)、德沙美松憐酸钠（dexamethasone sodium phosphate)、曲安奈德（triamcinolone)、倍他米松戊酸酯（betamethasone 17-valerate)、 倍他米松（betamethasone)、倍他米松二丙酸酯（betamethasonedipropionate)、21_ 氯-11 贝他-羟-17阿尔发-[2-(甲基巯基）乙酰氧基]-4-孕烯-3, 20-双酮、去异丁酰基环 所奈德（Desisobutyrylciclesonide)、醋酸氢化可体松（hydrocortisone acetate)、 氢化可体松玻拍酸钠（hydrocortisone sodium succinate)、NS_126、泼尼松龙憐酸钠 (prednisolone sodium phosphate)、普酸氢化可体松（hydrocortisone probutate)、泼 尼松龙间横基苯甲酸钠（prednisolone sodium metasulfobenzoate)以及丙酸氯倍他索 (clobetasol proprinate)，尤其为布地奈德以及莫美他松。
[0039] 举例来说，本发明提供有一供吸入的药剂组成物，其包含干粉型态阿地尼亚的药 理学上可接受的盐（例如溴盐），并与一药理学上可接受的干粉载体（例如乳糖颗粒）以及 富马酸福莫特罗相混合，（i)包括一相当于约200微克阿地溴铵的阿地尼亚单一定量标称 剂量以及约 100 至 900 微克（例如 100、110、200、220、300、330、400、440、800 或 880 微克， 例如200至450微克，如220或440微克）的莫美他松糠酸酯单一定量标称剂量，或（ii) 于一多剂量干粉吸入装置，以计量提供一相当于约200微克阿地溴铵的阿地尼亚定量标称 剂量以及约 100 至 900 微克（例如 100、110、200、220、300、330、400、440、800 或 880 微克， 例如200至450微克，如220或440微克）的莫美他松糠酸酯定量标称剂量。
[0040] 供吸入方式给予的药剂组成物包括阿地尼亚以及一皮质类固醇（例如莫美他松 糠酸酯），每日可给予一次或多次。较佳每日给予一次或两次。
[0041] 本发明也提供有一药剂组成物，包括阿地尼亚、如前文所定义的￠2促效剂以 及如前文所定义的皮质类固醇。其中，￠2促效剂较佳为LAS100977(5-(2-{[6-(2,2-二 氟-2-苯基乙氧基）己基]氨基}-l(R)_羟乙基）-8-羟基喹啉-2(1H)_酮）以及福莫特 罗；而皮质类固醇则较佳为莫美他松糠酸酯。由此三者合并的组成物适于每日给予一或二 次。
[0042] 实施例1
[0043] 方法：对于患有中度至重度的长期COPD的病患中，在四周内随机接受双盲试验 (double blind)、每日给予一次阿地尼亚（25、50、100、200或400微克）加以治疗、给予安慰 剂或给予公开标识的噻托（tiotropium) 18微克。肺功能测量（spirometric measurement) 的实施如下：于第一次投药后22至24小时以及随后每周实施，以及于第1天投药后0. 5至 6小时以及第四周（第29天）实施。
[0044] 结果：ITT母体包括有460位病患。于第29日，于下表中列有与阿地尼亚剂量呈 相关性增加的FEVl谷值（trough FEVl)。
[0045] 第29日FEVl谷值基准值平均改变
[0046]

【权利要求】
1. 一种供吸入的药剂组成物，包含干粉阿地溴铵型态的阿地尼亚（aclidinium)， 并与一药理学上可接受的干粉载体相混合，提供有（a) -相当于约200微克阿地溴铵 (aclidinium bromide)的阿地尼亚定量标称剂量，或（b)相当于180微克（加/减35% ) 阿地溴铵的阿地尼亚发出剂量，或（c)相当于60微克（加/减35%)阿地溴铵的阿地尼亚 微粒剂量。
2. 根据权利要求1所述的药剂组成物，为单一剂量干粉配方样态，包括有一相当于约 200微克阿地溴铵的阿地尼亚单一定量标称剂量。
3. 根据权利要求1所述的药剂组成物，为多剂量干粉配方样态，供以一多剂量干粉吸 入装置投药，而计量提供一相当于约200微克阿地溴铵的阿地尼亚定量标称剂量。
4. 根据前述任一项权利要求所述的药剂组成物，其中该药理学上可接受的载体为乳糖 颗粒。
5. 根据前述任一项权利要求所述的药剂组成物，其中阿地尼亚与载体的重量比率为 1 : 50 至 1 : 150。
6. 根据权利要求5所述的药剂组成物，其中阿地尼亚与载体的重量比率为1 : 100至 1 : 150。
7. 根据前述任一项权利要求所述的药剂组成物，其中该阿地尼亚的平均颗粒直径是介 于2至5微米。
8. 根据前述任一项权利要求所述的药剂组成物，其中该载体颗粒的dlO为90160微米， d50为170270微米，d90则为290400微米。
9. 根据前述任一项权利要求所述的药剂组成物，还包括具有一有效量的一种或多种附 加的活性物质，该活性物质是选自于由以下物质所组成的群组：0 2促效剂、PDE IV抑制剂 以及皮质类固醇。
10. 根据权利要求9所述的药剂组成物，其中该附加的活性物质是选自于由以下物质 所组成的群组：自由态或为药理学上可接受的盐的形态的佛莫特洛（formoterol)、沙美特 洛（salmeterol)、布地奈德（budesonide)以及莫美他松（mometasone)。
11. 根据权利要求10所述的药剂组成物，其中该附加的活性物质为富马酸福莫特罗 (formoterol fumarate)，其于每一剂量中的含量约为5至25微克。
12. 根据权利要求11所述的药剂组成物，其中该附加的活性物质为富马酸福莫特罗， 且其于每一剂量中的含量约为6微克。
13. 根据权利要求11所述的药剂组成物，其中该附加的活性物质为富马酸福莫特罗， 且其于每一剂量中的含量约为12微克。
14. 根据权利要求10所述的药剂组成物，其中该附加的活性物质为莫美他松糠酸酯 (mometasone furoate)，其于每一定量标称剂量中的含量约为100900微克。
15. 阿地溴铵形态的阿地尼亚的使用，其是使用于制造根据权利要求1至14中任一项 所述的药剂组成物。
16. 根据权利要求1至14项中任一项中所述的药剂组成物，供使用于治疗选自于气喘 以及慢性阻塞性肺病的一的呼吸系统疾病。
17. -种多剂量干粉吸入装置，被配置为：当被致动时，（a)计量地给予一相当于约200 微克阿地溴铵的阿地尼亚定量标称剂量，或（b)相当于180微克（加/减35% )阿地溴铵 的阿地尼亚发出剂量，或（C)相当于60微克（加/减35%)阿地溴铵的阿地尼亚微粒剂 量。
【文档编号】A61P11/00GK104382887SQ201410674611
【公开日】2015年3月4日 申请日期:2009年3月13日 优先权日:2008年3月13日
【发明者】罗莎·拉玛克卡萨多, 冈萨洛·德米克尔塞拉 申请人:阿尔米雷尔有限公司