长效兽用复方土霉素注射液的制备方法
【专利摘要】本发明一种长效兽用复方土霉素注射液的制备方法，按照如下步骤操作：1)取适量注射用水，加入氯化镁和乙二胺四乙酸二钠(EDTA-2Na)搅拌溶解，再加入烟酰胺和水杨酸钠搅拌，待用，即为1号液；2)取适量注射用水溶解甲醛合次硫酸钠，待用，即为2号液；3)用步骤1得到的1号液加入少量ɑ-吡咯烷酮和N，N-二甲基甲酰胺，搅拌，缓慢少量加入盐酸土霉素，搅拌溶解；4)在步骤3中的液体中加入步骤2得到的2号液，搅匀；5)用pH调节剂调节pH值；6)定容，无菌过滤、灌封；本发明注射液质量稳定，药效好，作用时间长。
【专利说明】长效兽用复方土霉素注射液的制备方法
【技术领域】
[0001]本发明属于兽药领域，涉及一种长效兽用复方土霉素注射液的制备方法。
【背景技术】
[0002]土霉素作为畜禽等动物中使用最广泛的抗生素，是畜禽保健的基本用药，主要用于动物各种细菌、支原体、衣原体等引起的呼吸道、泌尿道及胃肠道感染治疗，也可用于仔畜的三针保健。进口土霉素注射液质量较好、药效长，但是市场售价很高。国产兽用土霉素注射液则性能不稳定，易变色、沉淀、失效，不耐高温，遇高温50?60°C时就易变黑、失效。
【发明内容】
[0003]本发明的目的是针对现有技术的不足，提供一种不易受高温影响、质量稳定、药效好、长效的兽用复方土霉素注射液的制备方法。
[0004]本发明的目的是这样实现的:一种长效兽用复方土霉素注射液的制备方法，包括如下步骤:
[0005]I)取适量注射用水，加入氯化镁和乙二胺四乙酸二钠(EDTA_2Na)搅拌溶解，再加入烟酰胺和水杨酸钠搅拌，待用，即为I号液。
[0006]2)取适量注射用水溶解甲醛合次硫酸钠，待用，即为2号液。
[0007]3)用步骤I得到的I号液加入α-吡咯烷酮和N，N- 二甲基甲酰胺，搅拌，缓慢加入盐酸土霉素，搅拌溶解。
[0008]4)在步骤3中的液体中加入步骤2得到的2号液，搅匀。
[0009]5)用乙醇胺将步骤4得到的液体调节pH值。
[0010]6)定容,无菌过滤、灌封。
[0011]上述制备方法中各药品使用量配比如下:长效兽用复方土霉素注射液每100ml中含盐酸土霉素190-250克、α-吡咯烷酮400-450克、N，N- 二甲基甲酰胺300_350ml、烟酰胺35-50克、水杨酸钠35-50克、氯化镁100-130克、甲醛合次硫酸钠100-130克、乙二胺四乙酸二钠4-7克，用注射用水定容至1000ml。
[0012]所述步骤I中加入烟酰胺和水杨酸钠搅拌，温度控制在40-60°C。
[0013]所述步骤2中溶解甲醛合次硫酸钠，温度控制在50_70°C。
[0014]所述步骤3中加入盐酸土霉素搅拌溶解时用冷水冷却降温。
[0015]所述步骤3中反应时间控制在30分钟以内；充氮气保护，防止配制过程中氧化。
[0016]所述步骤5中用乙醇胺调pH值到8.0-9.0之间。
[0017]上述制备方法制备的兽用复方土霉素注射液，其适用对象是:各种家畜、家禽或其它经济动物或宠物等。其用药途径可以是:肌肉注射、皮下注射、口服或其它给药途径。其颜色为标准的琥珀色，PH值在8.0-9.0之间。
[0018]本发明的有益效果是:1、螯合温度低，在30-60°C，一方面节约了能源，另一方面避免螯合温度高了产品易氧化变色的问题；2、产品螯合度高，质量稳定，在保质期有效期2年内，其颜色仍可保持标准的琥珀色；3、加入了延效剂α-吡咯烷酮，药效好，作用时间长，正常剂量一次给药后，药效维持时间在72小时，解决反复给药的诸多不便，从而起到长效的作用。本发明制得的长效兽用复方土霉素注射液，具有不易受高温影响、质量稳定、药效好、长效的优点。使用的烟酰胺，不仅起到稳定剂的作用，同时也具有一定的疗效；添加的甲醛合次硫酸钠，起到了抗氧化的作用，使得制得的注射液保存时间长；添加的水杨酸钠起到解热、镇痛、降温、抗炎的作用，还可以助溶；使用N，N-二甲基甲酰胺起到助溶的作用，使用氯化镁、EDTA-2Na作为稳定剂。
【具体实施方式】
[0019]实施例1
[0020]按照如下步骤制备本发明长效兽用复方土霉素注射液:
[0021]I)取适量注射用水，加入1g氯化镁和0.4g EDTA-2Na,搅拌溶解，再加入烟酰胺
3.5g和水杨酸钠3.5g，搅拌(必要时可加热溶解)，温度控制在40-60°C，待用，即为I号液。
[0022]2)取适量注射用水溶解1g甲醛合次硫酸钠，(必要时可加热溶解)温度控制在50-70°C，待用，即为2号液。
[0023]3)在I号液中加入40ga-吡咯烷酮和30g N, N- 二甲基甲酰胺充分搅拌，缓慢加入盐酸土霉素19g，搅拌溶解，搅拌时用冷水冷却降温，反应时间不宜过长(间控制在30分钟以内)，为防止配制过程中氧化，可充氮气保护。
[0024]4)步骤3中的液体全部溶解后加入2号液(甲醛合次硫酸钠溶液)搅拌。
[0025]5)用乙醇胺调节PH值到8.0-9.0之间。
[0026]6)用注射用水定容至100ml，无菌过滤、灌封。药液灌封时应充氮气，并应尽快灌封完毕，严禁拖时间，因为药液在空气中也会使其氧化变色。药液灌封完毕后应避光保存。
[0027]实施例2
[0028]按照如下步骤制备本发明长效兽用复方土霉素注射液:
[0029]I)取适量注射用水，加入12g氯化镁和0.6g EDTA-2Na,搅拌溶解，再加入烟酰胺
4.0g和水杨酸钠4.5g，搅拌(必要时可加热溶解)，温度控制在40-60°C，待用，即为I号液。
[0030]2)取适量注射用水溶解12g甲醛合次硫酸钠，(必要时可加热溶解)温度控制在50-70°C，待用，即为2号液。
[0031]3)在I号液中加入43ga-吡咯烷酮和33g N, N- 二甲基甲酰胺充分搅拌，缓慢加入盐酸土霉素22g，搅拌溶解，搅拌时用冷水冷却降温，反应时间不宜过长(间控制在30分钟以内)，为防止配制过程中氧化，可充氮气保护。
[0032]4)步骤3中的液体全部溶解后加入2号液(甲醛合次硫酸钠溶液)搅拌。
[0033]5)用乙醇胺调节PH值到8.0-9.0之间。
[0034]6)用注射用水定容至100ml，无菌过滤、灌封。药液灌封时应充氮气，并应尽快灌封完毕，严禁拖时间，因为药液在空气中也会使其氧化变色。药液灌封完毕后应避光保存。
[0035]实施例3
[0036]按照如下步骤制备本发明长效兽用复方土霉素注射液:
[0037]I)取适量注射用水，加入13g氯化镁和0.7g EDTA-2Na,搅拌溶解，再加入烟酰胺
5.0g和水杨酸钠5.0g，搅拌(必要时可加热溶解)，温度控制在40-60°C，待用，即为I号液。
[0038]2)取适量注射用水溶解13g甲醛合次硫酸钠，(必要时可加热溶解)温度控制在50-70°C，待用，即为2号液。
[0039]3)在I号液中加入45ga-吡咯烷酮和35g N, N- 二甲基甲酰胺充分搅拌，缓慢加入盐酸土霉素25g，搅拌溶解，搅拌时用冷水冷却降温，反应时间不宜过长(间控制在30分钟以内)，为防止配制过程中氧化，可充氮气保护。
[0040]4)步骤3中的液体全部溶解后加入2号液(甲醛合次硫酸钠溶液)搅拌。
[0041]5)用乙醇胺调节PH值到8.0-9.0之间。
[0042]6)用注射用水定容至100ml，无菌过滤、灌封。药液灌封时应充氮气，并应尽快灌封完毕，严禁拖时间，因为药液在空气中也会使其氧化变色。药液灌封完毕后应避光保存。
[0043]实施例4临床药效试验
[0044]取自然发病仔猪80头，按体重大小随机分成二组，每组40头，平均体重7.0公斤，分别按每公斤体重0.25ml肌肉注射本发明注射液及某公司20%盐酸土霉素注射液(作为对照)，结果本发明和对照组的一次治愈率分别为94%和80%，二次治愈率分别为98%和90%,说明本发明的临床药效优于对照组。
[0045]实施例5产品的稳定性试验
[0046]本品保存于45°C恒温箱加速试验，在生产时及每过一个月进行检测，通过6个月的观察和检测，发现产品颜色无明显变化，土霉素的相对含量下降仅为1.5%，pH值在
8.0-9.0之间，说明本发明的复方土霉素注射液耐高温、耐储存。实施例6药效代谢试验
[0047]取健康试验兔15只，平均体重2.5公斤，按每公斤体重肌肉注射本品0.25ml，分别于注射后2h、4h、8h、16h、32h、48h、60h、72h、84h米试验兔心血，分别测定试验兔血液中土霉素，在72h时仍能测到每ml血液中含1.5ug 土霉素,在84h时仍能检测到土霉素,说明本发明的药效可长达72h以上。
【权利要求】
1.一种长效兽用复方土霉素注射液的制备方法，其特征在于，包括如下步骤: 1)取适量注射用水，加入氯化镁和乙二胺四乙酸二钠搅拌溶解，再加入烟酰胺和水杨酸钠搅拌，待用，即为I号液； 2)取适量注射用水溶解甲醛合次硫酸钠，待用，即为2号液； 3)用步骤I得到的I号液加入α-吡咯烷酮和N，N-二甲基甲酰胺，搅拌，缓慢加入盐酸土霉素,搅拌溶解； 4)在步骤3中的液体中加入步骤2得到的2号液，搅匀； 5)用pH调节剂调节pH值； 6)定容，无菌过滤、灌封； 上述制备方法中各药品使用量配比如下:每100ml注射液中含盐酸土霉素190-250克、α-吡咯烷酮400-450克、N, N-二甲基甲酰胺300-350ml、烟酰胺35-50克、水杨酸钠35-50克、氯化镁100-130克、甲醛合次硫酸钠100-130克、乙二胺四乙酸二钠4_7克，余量为注射用水。
2.如权利要求1所述的一种长效兽用复方土霉素注射液的制备方法，其特征在于，所述步骤I中加入烟酰胺和水杨酸钠搅拌，温度控制在40-60°C。
3.如权利要求1所述的一种长效兽用复方土霉素注射液的制备方法，其特征在于，所述步骤2中溶解甲醛合次硫酸钠，温度控制在50-70°C。
4.如权利要求1所述的一种长效兽用复方土霉素注射液的制备方法，其特征在于，所述步骤3中加入盐酸土霉素搅拌溶解时用冷水冷却降温。
5.如权利要求1所述的一种长效兽用复方土霉素注射液的制备方法，其特征在于，所述步骤3中反应时间控制在30分钟以内；充氮气保护，防止配制过程中氧化。
6.如权利要求1所述的一种长效兽用复方土霉素注射液的制备方法，其特征在于，所述步骤5中用乙醇胺调pH值到8.0-9.0之间。
【文档编号】A61K31/455GK104398528SQ201410743450
【公开日】2015年3月11日 申请日期:2014年12月8日 优先权日:2014年12月8日
【发明者】梁金权 申请人:重庆综艺制药有限公司