胃漂浮型的含孔胶囊的制作方法
【专利摘要】本实用新型公开了一种胃漂浮型的含孔胶囊，包括含孔胶囊壳及多个产气微粒。含孔胶囊壳具有1-6个孔洞。产气微粒位于含孔胶囊壳内。根据本实用新型，产气微粒接触胃液后会产生大量气体，使含孔胶囊膨胀形成气球状而漂浮于胃液上方，而可大幅增加胃漂浮时间，解决现有技术中胃漂浮型制剂漂浮性能不佳与制造成本过高的问题。
【专利说明】胃漂浮型的含孔胶囊
【技术领域】
[0001]本实用新型涉及一种胃漂浮型的含孔胶囊。
【背景技术】
[0002]胃漂浮型制剂主要是根据流体动力学平衡原理设计的，其能够在胃中保持漂浮的状态。此类制剂的密度须控制在一定范围内，使其在胃中漂浮的时间较长，并持续释放药物。胃漂浮型制剂的优点在于制剂可以延长药物在胃内的滞留时间，适合用于药物吸收部位在胃的药物，以提高药物的生物利用性，或利用其漂浮于胃液上方，可长时间持续释放及作用于胃部及胃部相关疾病如胃溃疡及十二肠溃疡的粘膜修复与胃幽门螺旋杆菌的杀菌。然而在现有【技术领域】中，胃漂浮型制剂(如微粒剂或锭剂)存在有突然释放或漂浮性能不佳的问题、制剂释放活性成分的个体差异性太大、生产成本过高等问题。
实用新型内容
[0003]本实用新型的目的在于提供一种胃漂浮型的含孔胶囊，其包括含孔胶囊壳及多个位于含孔胶囊壳内的产气微粒，含孔胶囊壳具有1-6个孔洞。由实验中发现，产气微粒在接触模拟胃液后产生大量气体，使含孔胶囊膨胀形成气球状而漂浮于胃液上方，而可大幅增加胃漂浮时间，解决现有技术中胃漂浮型制剂漂浮性能不佳与制造成本过高的问题。除此之外，相对于无孔的一般胶囊，含孔胶囊中的活性成分可按胶囊与胃液间的浓度梯度差，透过孔洞逐渐释放到胃液中，具有延缓释放活性成份的作用，且含孔胶囊因可调节胶囊因产气膨胀而产生的压力可延缓破裂时间与降低制剂个体差异性，可解决因胶囊突然破裂而造成活性成分突然释放且破裂时间差异性大，进而造成改变血中浓度难以控制的问题。
[0004]本实用新型的一个方面在于提供该胃漂浮型的含孔胶囊，包括含孔胶囊壳及多个产气微粒。含孔胶囊壳具有1-6个孔洞。产气微粒位于含孔胶囊壳内。
[0005]根据本实用新型的一个实施方式，含孔胶囊壳具有1-2个孔洞。
[0006]根据本实用新型的一个实施方式，含孔胶囊壳具有头部及身部，孔洞的数量为1个，且位于头部的末端或身部的末端。
[0007]根据本实用新型的一个实施方式，含孔胶囊壳具有头部及身部，孔洞的数量为2个，且位于头部的末端及身部的末端。
[0008]根据本实用新型的一个实施方式，各产气微粒的直径大于各孔洞的直径。
[0009]根据本实用新型的一个实施方式，各孔洞的直径小于或等于0.05臟。
[0010]根据本实用新型的一个实施方式，各产气微粒的直径介于0.18臟至2.00臟。
[0011]根据本实用新型的一个实施方式，含孔胶囊还包含多个非产气微粒，其位于含孔胶囊壳内。
[0012]根据本实用新型的一个实施方式，非产气微粒为肠溶微粒。
[0013]根据本实用新型的一个实施方式，含孔胶囊还包含保护层覆盖孔洞。
[0014]综合上述，此类含1或2个孔洞的胶囊的胃漂浮时间是无孔胶囊的2.7倍，可兼具速放和缓释的效果。详细来说，活性成分可从含孔胶囊的孔洞快速释放，又可悬浮在胃液中至少8小时才破裂。在破裂之后，肠溶微粒释出，并受到胃排空效应而进入肠道。如此一来，相对于一般含肠溶微粒的胶囊，此类胶囊可延长8小时以上的释放和吸收时间。上述实用新型内容旨在提供本公开内容的简化摘要，以使阅读者对本公开内容具备基本的理解。此实用新型内容并非本公开内容的完整概述，且其用意并非在指出本实用新型实施方式的重要/关键元件或界定本实用新型的范围。在参阅下文实施方式后，本实用新型所属本领域技术人员可轻易了解本实用新型的基本精神以及本实用新型所采用的技术手段与实施方面。
【专利附图】
【附图说明】
[0015]图1八-10为根据本实用新型数种实施方式的含孔胶囊的示意图。
[0016]图2为比较例1及实验例1-3的呋喃硫胺浓度对时间的关系图。
[0017]图3为比较例2及实验例4-6的苯磷硫胺浓度对时间的关系图。
[0018]图4为比较例3及实验例7-9的舒布硫胺浓度对时间的关系图。
【具体实施方式】
[0019]为了使本公开内容的叙述更加详尽与完备，下文针对了本实用新型的实施方面与【具体实施方式】提出了说明性的描述；但这并非实施或运用本实用新型【具体实施方式】的唯一形式。以下所公开的各实施方式，在有益的情形下可相互组合或取代，也可在一个实施方式中附加其他的实施方式，而无须进一步的记载或说明。
[0020]在以下描述中，将详细叙述许多具体细节以使读者能够充分理解以下的实施方式。然而，可在无此等特定细节的情况下实践本实用新型的实施方式。在其他情况下，为简化附图，熟知的结构仅示意性地描述于图中。
[0021]本实用新型的一个方面提供一种胃漂浮型的含孔胶囊。图1八显示根据本实用新型一个实施方式的胃漂浮型的含孔胶囊的示意图。含孔胶囊可为硬胶囊、软胶囊或其他种类的胶囊。如图1八所示，含孔胶囊包括含孔胶囊壳10及多个位于含孔胶囊壳10内的产气微粒20。含孔胶囊壳10具有头部12及身部14，头部12及身部14相互套合以形成封闭空间。由于含孔胶囊必须漂浮在胃中数个到数十个小时以上，所以含孔胶囊壳10的材质必须具有良好的延展性、抗压性、吸湿性及具备合适的厚度，以避免含孔胶囊在胃中快速软化而破裂。在数个实施方式中，含孔胶囊壳10的厚度介于0.11-0.115臟。在数个实施方式中，含孔胶囊壳10的材料包括明胶、玉米淀粉、羟丙基甲基纤维素或上述的任意组合，但不限于此。
[0022]含孔胶囊壳10具有一个或多个孔洞10^孔洞103穿透含孔胶囊壳10，以让内部的活性成分能够快速释放至外界。例如可在胶囊壳上钻出孔洞103以制备出含孔胶囊壳10。钻孔方式例如为使用尖针刺穿胶囊壳或利用特殊打洞模具来形成孔洞10^但不限于此。孔洞103的形状可例如为圆形、椭圆形或其他形状，也不限于此。值得注意的是，过多的孔洞将导致含孔胶囊在胃液中提早破裂而减少胃漂浮时间。因此，孔洞103的数目必须根据需求的活性成分的释放速率及胃漂浮时间作适当的选择。
[0023]在下述实例中可知，含孔胶囊壳10优选具有1-6个孔洞。图1八-10显示根据本实用新型数种实施方式的含孔胶囊的示意图。如图1八所示，孔洞103的数量为1个，且位于头部12的末端。当然，在其他实施方式中，孔洞103也可位于身部14的末端。如图18所示，孔洞103的数量为2个，且位于头部12的末端及身部14的末端。如图10所示，含孔胶囊壳10具有6个孔洞103，分别位于头部12的末端、身部14的末端及头部12和身部14的侧面，其沿着含孔胶囊的长轴排列并围绕成环状。当然，上述孔洞103的位置也可任意变换，以让含孔胶囊在胃中尽量保持平衡状态，所以孔洞103的位置并不限于图1八-1(:所例示。
[0024]产气微粒20位于含孔胶囊壳10内。产气微粒20在接触胃酸后会发生化学反应而放出气体(如二氧化碳)，而使含孔胶囊能够漂浮于胃液中。详细来说，由于含孔胶囊具有孔洞10^所以含孔胶囊在进入胃部后，胃液会透过孔洞103进入含孔胶囊内，与产气微粒20反应而形成气体，因此含孔胶囊会在短时间内迅速膨胀，形成类似气球的结构，而易于漂浮于胃中，大幅增加胃漂浮时间。若含孔胶囊的胃漂浮时间越长，对于胃或胃近端的十二指肠及空肠前端吸收的成分具有更好吸收，活性成分的生物利用率将大幅提高；或利用其漂浮于胃液上方，可长时间持续释放及作用于胃部及胃部相关疾病如胃溃疡及十二肠溃疡的制酸与止痛、粘膜修复与胃幽门螺旋杆菌的杀菌。此外，胃漂浮时间增加，也可提升难溶的活性成分的溶出量。
[0025]产气微粒20的组成中可包含碱性物质。碱性物质，如碳酸氢钠，在接触胃酸后，会与胃酸反应而产气(例如形成二氧化碳当产气作用发生之后，可加速产气微粒20的崩散速率，促进产气微粒20中的水溶性成分或脂溶性成分溶离，在胶囊内形成高浓度梯度，再透过孔洞扩散到胃液中。在一个实施方式中，产气微粒20中的碱性物质包含碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钙或其组合，但不限于此。在一个【具体实施方式】中，产气微粒20包含碱性物质，碱性物质的重量百分比为产气微粒20总重的0.5-200%。当然，产气微粒20也可包含酸性物质，如抗坏血酸(维他命％，以使用于胃液酸碱值(邱值)在偏中性的情况下仍可产生气体。但在一般情况下，酸性物质与碱性物质必须隔离(例如借由酸颗粒与碱颗粒分别造粒并包覆膜衣)，使产气微粒20具备储存安定性。但此类产气微粒20中的酸性及碱性物质可在特殊条件下(例如相对湿度大于80%或水进入胶囊中)使其酸与碱溶出相互接触而产生气体。酸性物质和碱性物质的比例及用量可作任意调整，此比例及用量除了可决定气体产量之外，也可用以调整胃液的邱值。
[0026]另一方面，产气微粒20的组成中也可包含稀释剂，如微晶纤维素、乳糖、蔗糖、葡萄糖、碳酸钙、磷酸钙、淀粉或其组合，但不限于此。此外，产气微粒的组成中也可包含活性成分，如短效型药物，如呋喃硫胺、苯磷硫胺、舒布硫胺(8111)3111:1211111116)；作用于胃部及十二指肠的药物，如抗生素、多肽、胺基酸、抗氧化剂、耐酸的益生菌、粘膜愈合剂；在胃酸溶解度较高的活性成分，如麻黄素类缘物、辛弗林素
[0027]值得注意的是，如图1八所示，产气微粒20的直径01需大于孔洞103的直径02，以避免产气微粒20由孔洞103散落至外界。在数个【具体实施方式】中，孔洞103的直径02小于或等于0.05臟。在数个【具体实施方式】中，各产气微粒20的直径01介于0.18臟至2.00臟。然而上述尺寸范围仅用于例示，而非用来限定本实用新型。
[0028]除此之外，在数个实施方式中，含孔胶囊还包含多个非产气微粒30，其位于含孔胶囊壳10内，如图18-1(:所示。举例来说，非产气微粒30例如可为肠溶微粒，其可包含肠溶膜衣(未图示)包覆于其表面。肠溶膜衣在胃部不会溶解，但在欲作用的肠道(如小肠或大肠)的特定1)?值范围下会溶解。肠溶膜衣的材料可例如为纤维素衍生物、丙烯酸共聚物、马来酸共聚物、聚乙烯衍生物等。在一个【具体实施方式】中，肠溶膜衣为￡1181^81^^300-55(商品名)。肠溶微粒在含孔胶囊壳10破裂后会释出，通过幽门进入十二指肠，再按序进入小肠及大肠。在欲作用的肠道环境下，肠溶微粒表面的肠溶膜衣开始溶解，而释出肠溶微粒中的活性成分。因此，本实施方式的含孔胶囊除了可适用作用于胃、胃部的近端肠胃道如十二指肠及空肠前端及前述肠胃道位置具有优选吸收的活性成分，相关用途包括治疗胃及十二指肠溃疡的胃酸中和、胃幽门螺旋杆菌感染、胃粘膜及十二指肠粘膜愈合；作用于肠间神经从而抑制食欲的活性成分如口服的升糖素类似胜肽111^6 ￠61)61:1(16)；胃吸收的优选活性成分如弱酸药物阿斯匹林(八81)11111)。
[0029]在一个实施方式中，含孔胶囊包含产气微粒20及非产气微粒30(如肠溶微粒)，产气微粒20及非产气微粒30皆包含活性成分。这类的含孔胶囊可在胃中长时间漂浮，使产气微粒20与胃液接触而快速崩散释放出活性成分，并使非产气微粒30在后续胃肠道中才释出活性成分，所以可达到长时间释放的功效。举例来说，总释放时间可达到18小时以上，甚至可达到24小时以上。
[0030]在另一个实施方式中，如图10所示，含孔胶囊还可包含保护层40覆盖孔洞103。由于孔洞103穿透含孔胶囊壳10，使内部的产气微粒20可接触外界的环境，因此优选形成保护层40覆盖孔洞10^在一个实施方式中，保护层40的材质会被胃液溶解，而使孔洞103露出；此类保护层40的材料例如为聚丙烯酸树脂。在另一个实施方式中，产气微粒20在液体进入胶囊内产生酸性水溶液的环境即开始产生气体，然后借由气体压力破坏保护层40，使孔洞103露出；此类保护层40的材料例如常温下为固体的高分子脂肪酸，如可可脂。
[0031]实例
[0032]以下列举数个实例以还详尽阐述本实用新型的方法，然其仅为例示说明的用，并非用来限定本实用新型，本实用新型的保护由权利要求书及其等同形式所限定。
[0033]实例1
[0034]提供一种含有活性成分的产气微粒，其组成为10被％呋喃硫胺、5被％维他命82、5界七％碳酸氢钠及80被％赋形剂(主要为微晶纤维素本实施例的产气微粒的直径为0.8-1.另外提供四个0号胶囊，分别为无孔胶囊、含1、2及6个孔洞的含孔胶囊，孔洞位置请参照图1^-10。孔洞以尖针穿刺胶囊而形成，其直径小于或等于0.05！^。随后，将上述产气微粒填充至此四个0号胶囊中，产气微粒的填充量为500呢。产气微粒搭配无孔胶囊者命名为比较例1，产气微粒分别搭配含1、2、6个孔洞的含孔胶囊者按序命名为实验例1、2及3。
[0035]随后，将比较例1、实验例1、2及3的胶囊置入含25(^1模拟胃液(￠)?约为3.0)的烧杯中，并在21-251之间以磁石搅拌，磁石转速为180次/分钟。在置入模拟胃液之后，比较例1的胶囊逐渐变软，在30分钟左右因胃酸侵入，微粒开始产气而逐渐膨胀。然而实验例1-3的胶囊在3分钟内逐渐膨胀，形成漂浮的气球，且不时有气泡露出。并且肉眼可见金黄色的维他命82溶出。0号胶囊原先的容量约为6800匕在产气微粒产气后，实验例1-3的胶囊会膨胀至原体积的3倍左右。最后，实验例3的胶囊约在200分钟后破裂，比较例1的胶囊约在240分钟后破裂，实验例1-2的胶囊约在480分钟后破裂。也就是说，较少的孔洞可延长胶囊在胃中漂浮的时间。
[0036]此外，以高效液相层析仪(即仏)分析在不同时间点下，模拟胃液中呋喃硫胺浓度的变化。呋喃硫胺浓度与时间的关系图如图2所示。在图2中，可见实验例1-3的胶囊的呋喃硫胺的溶离速率远高于比较例1的胶囊。推测因为胃液透过孔洞渗入含孔胶囊内，形成内外高浓度差，导致呋喃硫胺快速由胶囊内扩散至胶囊外。
[0037]实例2
[0038]提供一种产气微粒及一种肠溶微粒:产气微粒的组成为10被％苯磷硫胺、5被％维他命82、5被％碳酸氢钠及80被％赋形剂(主要为微晶纤维素)；肠溶微粒的组成为10被％苯磷硫胺、5被％维他命82及85被％赋形剂(主要为微晶纤维素)，并以肠溶膜衣包覆。肠溶膜衣包衣液是仙取'#1^^300-55,本实施例的产气微粒及肠溶微粒的直径皆为0.8-1.另外提供四个0号胶囊，分别为无孔胶囊、含1、2及6个孔洞的含孔胶囊，其制备方式及结构特征与实例1相同。然后将上述两种微粒填充至此四个0号胶囊中，产气微粒和肠溶微粒的填充量分别为15008与350呢。微粒搭配无孔胶囊者命名为比较例2，微粒分别搭配含1、2、6个孔洞胶囊者按序命名为实验例4、5及6。
[0039]随后，以相同于实例1的操作步骤处理比较例2的无孔胶囊及实验例4-6的含孔胶囊。在置入模拟胃液之后，比较例2的胶囊逐渐变软，在30分钟左右逐渐膨胀。然而实验例4-6的胶囊在3分钟内逐渐膨胀，形成漂浮的气球，并不时有气泡露出。此外，观察到有部分微粒产气并崩散为较细粉末，判断为产气微粒；另一部分微粒并未受影响，判断为肠溶微粒。最后，实验例6的胶囊约在180分钟后破裂，比较例2的胶囊约在240分钟后破裂，实验例4-5的胶囊约在480分钟后破裂。因此，较少的孔洞可延长胶囊漂浮的时间。
[0040]此外，以即仏分析在不同时间点下，模拟胃液中苯磷硫胺浓度的变化。苯磷硫胺浓度与时间的关系图如图3所示。在图3中，可见实验例4-6的含孔胶囊的苯磷硫胺溶离速率略高于比较例2的无孔胶囊。
[0041]综合上述，此类含1或2个孔洞的胶囊可兼具速放和缓释的效果。详细来说，此类胶囊可在胃中快速释放活性成分，又可悬浮在胃液中至少8小时才破裂。在破裂之后，肠溶微粒释出，并受到胃排空效应而进入肠道。如此一来，相对于一般含肠溶微粒的胶囊，此类胶囊可提高8小时以上的释放和吸收时间。
[0042]实例3
[0043]提供一种舒布硫胺粉末的组成物、一种产气微粒及一种肠溶微粒。舒布硫胺粉末的组成物的组成为20被％舒布硫胺、5被％维他命82及75被％赋形剂(主要为微晶纤维素)。产气微粒的组成为20被％舒布硫胺、5被％维他命82、5被％碳酸氢钠及70被％赋形剂(主要为微晶纤维素)。肠溶微粒的组成为20被％舒布硫胺、5被％维他命82及75被％赋形剂(主要为微晶纤维素)，并以肠溶膜衣包覆。肠溶膜衣包衣液是舒布硫胺粉末的直径约为0.8-1.0111111。产气微粒及肠溶微粒的直径皆为0.8-1.0111111。然后将上述舒布硫胺粉末分别填充至不含孔洞及含1个孔洞的胶囊，分别命名为比较例3及实验例7，填充量为500呢。另外将上述产气微粒及肠溶微粒分别填充至含1个及2个孔洞的胶囊，分别命名为实验例8及9，产气微粒和肠溶微粒的填充量分别为15008与350呢。
[0044]随后，以相同于实例1的操作步骤处理比较例3的无孔胶囊及实验例7-9的含孔胶囊。在置入模拟胃液之后，比较例3的粉末无孔胶囊在40分钟左右破裂。实验例7的粉末含孔胶囊及实验例8-9的微粒胶囊由于具有孔洞，因此在3分钟内就逐渐膨胀，形成漂浮的气球，并不时露出气泡及释放维他命82。此外，观察到实验例8-9的微粒胶囊中有部分微粒产气并崩散为较细粉末，判断为产气微粒；另一部分微粒并未受影响，判断为肠溶微粒。最后，比较例3及实验例7的粉末胶囊约在180分钟时主体破裂。实验例8-9的微粒胶囊约在480分钟后才破裂。
[0045]此外，以即仏分析在不同时间点下，模拟胃液中舒布硫胺浓度的变化。舒布硫胺浓度与时间的关系图如图4所示。在图4中，可见实验例8-9的微粒胶囊的活性成分溶离速率高于比较例3及实验例7的粉末胶囊。推测因为实验例7的粉末胶囊无内部产气压力驱动，所以活性成分释出速率较为缓慢。
[0046]综合上述，此类含1或2个孔洞的胶囊的胃漂浮时间是无孔胶囊的2.7倍，可兼具速放和缓释的效果。详细来说，活性成分可从含孔胶囊的孔洞快速释放，又可悬浮在胃液中至少8小时才破裂。在破裂之后，肠溶微粒释出，并受到胃排空效应而进入肠道。如此一来，相对于一般含肠溶微粒的胶囊，此类胶囊可延长8小时以上的释放和吸收时间。
[0047]虽然本实用新型已以实施方式公开如上，然其并非用来限定本实用新型，任何本领域技术人员，在不脱离本实用新型的精神和范围内，可作各种不同的选择和修改，因此本实用新型的保护范围由权利要求书及其等同形式所限定。
【权利要求】
1.一种胃漂浮型的含孔胶囊，其特征在于，所述胃漂浮型的含孔胶囊包含: 含孔胶囊壳，其具有1-6个孔洞；以及 多个产气微粒，其位于所述含孔胶囊壳内。
2.如权利要求1所述的胃漂浮型的含孔胶囊，其特征在于，所述含孔胶囊壳具有1-2个孔洞。
3.如权利要求1所述的胃漂浮型的含孔胶囊，其特征在于，所述含孔胶囊壳具有头部及身部，所述孔洞的数量为1个，且位于所述头部的末端或所述身部的末端。
4.如权利要求1所述的胃漂浮型的含孔胶囊，其特征在于，所述含孔胶囊壳具有头部及身部，所述孔洞的数量为2个，且位于所述头部的末端及所述身部的末端。
5.如权利要求1所述的胃漂浮型的含孔胶囊，其特征在于，各所述产气微粒的直径大于各所述孔洞的直径。
6.如权利要求1所述的胃漂浮型的含孔胶囊，其特征在于，各所述孔洞的直径小于或等于0.05臟。
7.如权利要求1所述的胃漂浮型的含孔胶囊，其特征在于，各所述产气微粒的直径介于0.18臟至2.00臟。
8.如权利要求1所述的胃漂浮型的含孔胶囊，其特征在于，所述胃漂浮型的含孔胶囊还包含多个非产气微粒，所述多个非产气微粒位于所述含孔胶囊壳内。
9.如权利要求8所述的胃漂浮型的含孔胶囊，其特征在于，所述多个非产气微粒为肠溶微粒。
10.如权利要求1所述的胃漂浮型的含孔胶囊，其特征在于，所述胃漂浮型的含孔胶囊还包含保护层，所述保护层覆盖所述孔洞。
【文档编号】A61K9/54GK204133875SQ201420557881
【公开日】2015年2月4日 申请日期:2014年9月26日 优先权日:2014年1月15日
【发明者】张朝翔 申请人:美佳胜肽科技有限公司