一种制备v型结晶结构布洛芬缓释制剂的方法
【专利摘要】本发明属于制药【技术领域】，具体涉及一种V型结晶结构布洛芬缓释制剂的制备方法。该法是以直链淀粉为原料，先将直链淀粉在一定的温度和强碱性条件下糊化后，与碱性布洛芬溶液混合、充分搅拌，并保持一定时间；然后在结晶温度下用磷酸溶液滴定上述混合溶液使其pH至4.7～4.8，并缓慢搅拌一定时间，经离心分离、洗涤、冷冻干燥、粉碎、制得V型结晶结构布洛芬缓释制剂。这种结晶结构的特征是，在布洛芬分子的诱导下，淀粉结晶形成单螺旋结构，有利于布洛芬分子扩散进入直链淀粉的螺旋腔内，形成V型结晶结构。根据模拟胃肠环境中缓释评价结果表明，这种结晶结构缓释制剂在模拟胃液中有很强的稳定性，在模拟小肠液中具有较强的酶控释放性能。
【专利说明】一种制备V型结晶结构布洛芬缓释制剂的方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种制备V型结晶结构布洛芬缓释制剂的方法，将布洛芬制成直链淀 粉V型结晶结构络合物，可以通过α -淀粉酶酶解淀粉实现对布洛芬的控制释放，并且减少 布洛芬对胃肠道刺激的副作用，本发明属于制药技术研宄领域。
【背景技术】
[0002] 布洛芬（ibuprofen，IBU)为非留体抗炎药，具有解热、镇痛、抗炎作用，用于解热 镇痛、治疗风湿及类风湿性关节炎等。但是，布洛芬的生物半衰期短，需要频繁给药，长期 口服用药可导致胃肠道的副作用。为了提高其生物利用度和减少对胃肠道的刺激，国内外 药剂学工作者相继研宄了多种缓释制剂用于临床，主要包括不溶性骨架片剂、溶蚀性骨架 片剂、多单元缓释丸装硬胶囊剂、缓释微丸、缓释微球、固体分散剂等剂型（陈彪，王建华， 李樱，等.布洛芬缓释制剂的研宄概况[J].药学实践杂志，2006,24(2) :65-69.徐璐，朱 澄云，李三鸣.布洛芬固体分散体的制备[J].中国医院药学杂志，2012,32(1) :22-26.张 莉，李挺，陈莉，等.布洛芬新制剂及新技术研宄进展[J].中国新药杂志，2006,15(12): 952-956)〇
[0003] 淀粉是由直链淀粉（AS)和支链淀粉组成的一种天然高分子化合物，其中直链淀 粉占20%?30%。直链淀粉是由葡萄糖分子以α-1，4糖苷键结合而形成的线形螺旋状葡 聚糖，每个螺旋由6?8个葡萄糖分子构成，其相对分子质量为（7?22) X 104。在配体的 诱导下，直链淀粉分子可形成单螺旋链，这种单螺旋链呈圆筒形腔体结构，具有内腔疏水而 外侧亲水的特性，因此，直链淀粉也能够作为一种主体分子，通过疏水相互作用与不同的疏 水性客体分子形成包结络合物。
[0004] 直链淀粉的络合特性与β-环糊精的性质相似，但直链淀粉对客体的粒径范围 要求更宽泛，能将客体分子包埋于螺旋结构中形成相应的微胶囊，并且比环糊精的成本低 (冯涛，荣志伟.直链淀粉薄荷酮微胶囊的制备、表征及应用[J].上海应用技术学院学报 (自然科学版），2012，12(4) :261-265)。因此，经过直链淀粉络合可增强客体分子的稳定 性，抑制其挥发和升华，改善客体分子的溶解性、释放速率及提高其生物利用率等（王齐 放，李三鸣，车鑫，等.采用变温法研宄直链淀粉/水杨酸包合物脱包反应动力学[J].药学 学报，2010,45 (7) :909-913)。作为新颖的络合载体，直链淀粉在药物制剂的研宄方面正受 到越来越多的瞩目（王齐放，李三鸣，张天弘，等.异维A酸与直链淀粉包合物的制备及酶 控释放动力学研宄[J]·药学学报，2012,47 (9) :1227-1230. Lee F.S.，Sitming M. ,Michael J.，et al. Amylose formulations for drug delivery to the colon ：a comparison of two fermentation models to assess colonic targeting performance in vitro[J]. Int J Pharm，2004, 273 :129-134. Cohen，R.，Orlova，Y.，Kovalev，M.，et al. Structural and functional properties of amylose complexes with genistein. Journal of Agricultural and Food Chemistry，2008, 56 (11) :4212-4218. Yang，L Q.，Zhang，B.F.， Yi，J.Z.，et al. Preparation?characterization?and properties of amylose-ibuprofen inclusion complexes. Starch/ Starke 2013,65 :593-602)〇
[0005] 目前，据文献报道，制备直链淀粉分子与配体分子形成结晶络合物可采用以下几 种方法，如：热溶法、水/二甲亚砜混合制备法、K0H/HC1中和制备法、超声波辅助制备法、酶 促聚合法、表面活性剂法等。其中热溶法需要在高温高压容器内使直链淀粉溶解，但温度降 至室温后，直链淀粉很容易发生凝沉；水/二甲亚砜混合制备法和表面活性剂法会有DMSO 溶剂或表面活性剂残留；超声波辅助制备法和酶促聚合法制备条件苛刻，成本高，不利于产 品的质量控制和产业化。相对来说，K0H/HC1中和制备法，KOH(或NaOH)能促进直链淀粉糊 化，使直链淀粉舒展分散，有助于客体分子扩散进入直链淀粉螺旋腔内，起到缩短络合物制 备时间作用。
【发明内容】
[0006] 本发明以直链淀粉为原料，采用NaOH/HCl法制直链淀粉-布洛芬V型结晶结构络 合物，并对其体外释药行为进行评价，旨在实现对布洛芬进行控制释放，提高其生物利用率 和减少对胃肠道的刺激。
[0007] 本发明的技术方案：一种制备V型结晶结构布洛芬缓释制剂的方法，主要包括下 述步骤：
[0008] (1)以石油醚为溶剂，采用索氏萃取法对直链淀粉进行脱脂，于50°C下真空干燥6 小时；
[0009] (2)将脱脂后的直链淀粉分散在0. lmol/L的氢氧化钾溶液中（直链淀粉重量（g) 与氢氧化钾溶液体积（L)的比例为4 : 1?8 : 1)，在搅拌的条件下预热至90°C，并维持 30?90分钟使其糊化，然后冷却至30°C ;
[0010] (3)在步骤（2)所得悬浊液中缓慢加入布洛芬的碱性溶液（0. lmol/L)，控制溶液 的温度在30°C，在搅拌的条件下反应8?16小时，然后用0. lmol/L的磷酸滴定该溶液使其 pH为4. 7?4. 8,冷却至室温并静置12?24小时；
[0011] ⑷将步骤⑶所得的固液混合体系进行离心分离，用体积分数为30%?70%的 乙醇溶液洗涤，收集沉淀，在_50°C下冷冻干燥12小时，粉碎，过100目筛，得到V型结晶结 构布洛芬缓释制剂。
[0012] 本发明的有益效果：
[0013] (1)制备了一种新型的V型结晶结构布洛芬缓释制剂，可以通过直链淀粉的投料 量控制布洛芬的释放速率。这种V型结晶结构的缓释颗粒可用于片剂、胶囊等固体制剂。
[0014] (2)制备过程中除使用水与乙醇外，没有使用其他任何溶剂。这种V型结晶结构的 缓释制剂没有有机溶媒残留。
[0015] (3)制备工艺简便，得率高，成本低。
【专利附图】
【附图说明】
[0016] 图1布洛芬（IBU)的X-射线衍射图谱。
[0017] 图2直链淀粉和不同比例（布洛芬/直链淀粉）的V型结晶缓释制剂的X-射线 衍射图谱。a.直链淀粉；b.l : 60;c.l : 30;d.l : 20;e.l : 15;f.l : 12;g.l : 10; h. I ： 8 ；i. 1 ： 6
[0018] 图3直链淀粉和不同比例（布洛芬/直链淀粉）的V型结晶缓释制剂的红外光谱。 a.直链淀粉；b. 1 : 60 ;c. 1 : 30 ;d. I : 10
[0019] 图4布洛芬、直链淀粉、不同比例（布洛芬/直链淀粉）的混合物和不同比例（布 洛芬/直链淀粉）的V型结晶缓释制剂的差示扫描量热分析曲线。IBU :布洛芬；a.直链淀 粉；b.混合物（1 : 10) ;c.混合物（1 : 15) ;d. V型结晶缓释制剂（1 : 10) ;e. V型结晶缓 释制剂（1 : 15)
[0020] 图5直链淀粉和不同比例（布洛芬/直链淀粉）的V型结晶缓释制剂的固体核磁 共振谱。a.直链淀粉；b. V型结晶缓释制剂（1 : 10) ;c. V型结晶缓释制剂（1 : 15)
[0021] 图6不同比例（布洛芬/直链淀粉）的V型结晶缓释制剂在模拟胃液中的释放曲 线。
[0022] 图7不同比例（布洛芬/直链淀粉）的V型结晶缓释制剂在模拟肠液中的释放曲 线。
【具体实施方式】
[0023] 实施例1
[0024] a.称取直链淀粉40. 0g，以石油醚为溶剂，采用索氏萃取法脱脂7小时，于50°C下 真空干燥6小时；
[0025] b.将上述脱脂后的直链淀粉转移至装有冷凝回流装置的三口瓶（3L)中，然后加 入0. 5L的0. lmol/L的氢氧化钾溶液，在搅拌的条件下预热至90°C，并维持30分钟使其糊 化，然后冷却至30 °C得溶液A ;
[0026] c.称取布洛芬6. 0g，将其溶解在I. 2L的0. lmol/L的氢氧化钾溶液中，先预热至 30°C后，缓慢加入到上述三口烧瓶中与溶液A混合，在30°C下搅拌反应12小时；
[0027] d.用0. lmol/L的磷酸调节上述混合液pH至4. 7?4. 8,室温静置24小时；将混 合体系在3000r/min转速下离心15min，离心后弃去上清液，得到的沉淀用体积分数30%乙 醇溶液洗涤3次，除去未形成V型结晶结构的布洛芬；再将所得的沉淀物在-50°C下冷冻干 燥12小时，粉碎，过100目筛，得V型结晶结构布洛芬缓释制剂。
[0028] 经脱脂并干燥后淀粉的得率为90%，V型结晶结构布洛芬缓释制剂的得率为 67%〇
[0029] 实施例2
[0030] a.称取直链淀粉40. 0g，以石油醚为溶剂，采用索氏萃取法脱脂8小时，于50°C下 真空干燥6小时；
[0031] b.将上述脱脂后的直链淀粉转移至装有冷凝回流装置的三口瓶（3L)中，然后加 入0. 5L的0. lmol/L的氢氧化钾溶液，在搅拌的条件下预热至90°C，并维持30分钟使其糊 化，然后冷却至30 °C得溶液A ;
[0032] c.称取布洛芬4. 5g，将其溶解在0. 9L的0. lmol/L的氢氧化钾溶液中，先预热至 30°C后，缓慢加入到上述三口烧瓶中与溶液A混合，在30°C下搅拌反应8小时；
[0033] d.用0. lmol/L的磷酸调节上述混合液pH至4. 7?4. 8,室温静置20小时；将混 合体系在3000r/min转速下离心15min，离心后弃去上清液，得到的沉淀用体积分数40%乙 醇溶液洗涤3次，除去未形成V型结晶结构的布洛芬；再将所得的沉淀物在-50°C下冷冻干 燥12小时，粉碎，过100目筛，得V型结晶结构布洛芬缓释制剂。
[0034] 经脱脂并干燥后淀粉的得率为90%，V型结晶结构布洛芬缓释制剂的得率为 65%〇
[0035] 实施例3
[0036] a.称取直链淀粉40. 0g，以石油醚为溶剂，采用索氏萃取法脱脂9小时，于50°C下 真空干燥6小时；
[0037] b.将上述脱脂后的直链淀粉转移至装有冷凝回流装置的三口瓶（3L)中，然后加 入0. 5L的0. lmol/L的氢氧化钾溶液，在搅拌的条件下预热至90°C，并维持45分钟使其糊 化，然后冷却至30 °C得溶液A ;
[0038] c.称取布洛芬3. 6g，将其溶解在0. 72L的0. lmol/L的氢氧化钾溶液中，先预热至 30°C后，缓慢加入到上述三口烧瓶中与溶液A混合，在30°C下搅拌反应12小时；
[0039] d.用0. lmol/L的磷酸调节上述混合液pH至4. 7?4. 8,室温静置12小时；将混 合体系在3000r/min转速下离心15min，离心后弃去上清液，得到的沉淀用体积分数50%乙 醇溶液洗涤3次，除去未形成V型结晶结构的布洛芬；再将所得的沉淀物在-50°C下冷冻干 燥12小时，粉碎，过100目筛，得V型结晶结构布洛芬缓释制剂。
[0040] 经脱脂并干燥后淀粉的得率为90%，V型结晶结构布洛芬缓释制剂的得率为 67%〇
[0041] 实施例4
[0042] a.称取直链淀粉40. 0g，以石油醚为溶剂，采用索氏萃取法脱脂10小时，于50°C下 真空干燥6小时；
[0043] b.将上述脱脂后的直链淀粉转移至装有冷凝回流装置的三口瓶（3L)中，然后加 入0. 8L的0. lmol/L的氢氧化钾溶液，在搅拌的条件下预热至90°C，并维持45分钟使其糊 化，然后冷却至30 °C得溶液A ;
[0044] c.称取布洛芬3. 0g，将其溶解在0. 6L的0. lmol/L的氢氧化钾溶液中，先预热至 30°C后，缓慢加入到上述三口烧瓶中与溶液A混合，在30°C下搅拌反应10小时；
[0045] d.用0· lmol/L的磷酸调节上述混合液pH至4. 7?4. 8,室温静置16小时；将混 合体系在3000r/min转速下离心15min，离心后弃去上清液，得到的沉淀用体积分数50%乙 醇溶液洗涤3次，除去未形成V型结晶结构的布洛芬；再将所得的沉淀物在-50°C下冷冻干 燥12小时，粉碎，过100目筛，得V型结晶结构布洛芬缓释制剂。
[0046] 经脱脂并干燥后淀粉的得率为90%，V型结晶结构布洛芬缓释制剂的得率为 66% 〇
[0047] 实施例5
[0048] a.称取直链淀粉40. 0g，以石油醚为溶剂，采用索氏萃取法脱脂12小时，于50°C下 真空干燥6小时；
[0049] b.将上述脱脂后的直链淀粉转移至装有冷凝回流装置的三口瓶（3L)中，然后加 入0. 8L的0. lmol/L的氢氧化钾溶液，在搅拌的条件下预热至90°C，并维持45分钟使其糊 化，然后冷却至30 °C得溶液A ;
[0050] C.称取布洛芬2. 4g，将其溶解在0. 48L的0. lmol/L的氢氧化钾溶液中，先预热至 60°C后，缓慢加入到上述三口烧瓶中与溶液A混合，在30°C下搅拌反应12小时；
[0051] d.用0. lmol/L的磷酸调节上述混合液pH至4. 7?4. 8,室温静置16小时；将混 合体系在3000r/min转速下离心15min，离心后弃去上清液，得到的沉淀用体积分数40%乙 醇溶液洗涤3次，除去未形成V型结晶结构的布洛芬；再将所得的沉淀物在-50°C下冷冻干 燥12小时，粉碎，过100目筛，得V型结晶结构布洛芬缓释制剂。
[0052] 经脱脂并干燥后淀粉的得率为90%，V型结晶结构布洛芬缓释制剂的得率为 64%〇
[0053] 实施例6
[0054] a.称取直链淀粉40. 0g，以石油醚为溶剂，采用索氏萃取法脱脂11小时，于50°C下 真空干燥6小时；
[0055] b.将上述脱脂后的直链淀粉转移至装有冷凝回流装置的三口瓶（3L)中，然后加 入0. 8L的0. lmol/L的氢氧化钾溶液，在搅拌的条件下预热至90°C，并维持60分钟使其糊 化，然后冷却至30 °C得溶液A ;
[0056] c.称取布洛芬I. 8g，将其溶解在0. 36L的0. lmol/L的氢氧化钾溶液中，先预热至 30°C后，缓慢加入到上述三口烧瓶中与溶液A混合，在30°C下搅拌反应12小时；
[0057] d.用0. lmol/L的磷酸调节上述混合液pH至4. 7?4. 8,室温静置20小时；将混 合体系在3000r/min转速下离心15min，离心后弃去上清液，得到的沉淀用体积分数50%乙 醇溶液洗涤3次，除去未形成V型结晶结构的布洛芬；再将所得的沉淀物在-50°C下冷冻干 燥12小时，粉碎，过100目筛，得V型结晶结构布洛芬缓释制剂。
[0058] 经脱脂并干燥后淀粉的得率为90%，V型结晶结构布洛芬缓释制剂的得率为 63%〇
[0059] 实施例7
[0060] a.称取直链淀粉40. 0g，以石油醚为溶剂，采用索氏萃取法脱脂9小时，于50°C下 真空干燥6小时；
[0061] b.将上述脱脂后的直链淀粉转移至装有冷凝回流装置的三口瓶（3L)中，然后加 入I. OL的0. lmol/L的氢氧化钾溶液，在搅拌的条件下预热至90°C，并维持80分钟使其糊 化，然后冷却至30 °C得溶液A ;
[0062] c.称取布洛芬I. 2g，将其溶解在0. 24L的0. lmol/L的氢氧化钾溶液中，先预热至 90°C后，缓慢加入到上述三口烧瓶中与溶液A混合，在30°C下搅拌反应12小时；
[0063] d.用0. lmol/L的磷酸调节上述混合液pH至4. 7?4. 8,室温静置20小时；将混 合体系在3000r/min转速下离心15min，离心后弃去上清液，得到的沉淀用体积分数60%乙 醇溶液洗涤3次，除去未形成V型结晶结构的布洛芬；再将所得的沉淀物在-50°C下冷冻干 燥12小时，粉碎，过100目筛，得V型结晶结构布洛芬缓释制剂。
[0064] 经脱脂并干燥后淀粉的得率为90%，V型结晶结构布洛芬缓释制剂的得率为 60%〇
[0065] 实施例8
[0066] a.称取直链淀粉40. 0g，以石油醚为溶剂，采用索氏萃取法脱脂8小时，于50°C下 真空干燥6小时；
[0067] b.将上述脱脂后的直链淀粉转移至装有冷凝回流装置的三口瓶（3L)中，然后加 入I. OL的0. lmol/L的氢氧化钾溶液，在搅拌的条件下预热至90°C，并维持90分钟使其糊 化，然后冷却至30 °C得溶液A ;
[0068] c.称取布洛芬0.6g，将其溶解在0. 12L的0. lmol/L的氢氧化钾溶液中，先预热至 30°C后，缓慢加入到上述三口烧瓶中与溶液A混合，在30°C下搅拌反应16小时；
[0069] d.用0. lmol/L的磷酸调节上述混合液pH至4. 7?4. 8,室温静置24小时；将混 合体系在3000r/min转速下离心15min，离心后弃去上清液，得到的沉淀用体积分数70%乙 醇溶液洗涤3次，除去未形成V型结晶结构的布洛芬；再将所得的沉淀物在-50°C下冷冻干 燥12小时，粉碎，过100目筛，得V型结晶结构布洛芬缓释制剂。
[0070] 经脱脂并干燥后淀粉的得率为90%，V型结晶结构布洛芬缓释制剂的得率为 61%〇
[0071] 将本发明制备的产物经过X-射线衍射分析结果表明，布洛芬是典型的结晶（图 1);直链淀粉具有A型结晶结构（在15°、17°、19°及23.0°衍射角处有衍射峰）；而不 同比例（布洛芬/直链淀粉）的产物在衍射角13°和20°处附近有V型结晶结构的衍射 峰（图2)，因此证明它们是V型结晶结构缓释制剂。通过红外光谱（图3)、差示扫描量热 (图4)和固体核磁共振（图5)分析技术进一步证明产物的V型结晶结构。
[0072] 模拟胃液中的稳定性评价：在体外模拟胃条件下（HC1，pH = 2,4小时，37°C )，测 试了布洛芬/直链淀粉比例分别为1/8、1/10及1/12样品的稳定性，结果见图7。由图6可 知，三种样品的布洛芬释放率均小于6%，这意味着三个样品释放了很少的布洛芬。因此， 三个样品在模拟胃条件下具有很高的稳定性，从而为减少布洛芬对胃的副作用提供实验依 据。
[0073] 模拟小肠液中缓释性能评价：在模拟小肠条件下，测试了不同比例（布洛芬/直 链淀粉）样品的控释行为。分别在〇. 5、1、2、3、4、5、6、8、10、12、14、16小时的时间点上被 跟踪检测，结果见图7。由图7可知，在0?8小时内所测试的一些样品的累积释放率都在 60%?80%之间，在8?16小时内一些样品几乎释放所有的布洛芬。因此，采用本发明制 备的产物在模拟肠液中具有缓释性能，其累计释放率与直链淀粉的含量成负相关性，具有 较好的酶控释放特性，利于布洛芬生物利用度的提高及毒副作用的降低。
【权利要求】
1. 一种制备V型结晶结构布洛芬缓释制剂的方法，其特征在于包括如下步骤： (1) 以石油醚为溶剂，采用索氏萃取法对直链淀粉进行脱脂，于50°C下真空干燥6小 时； (2) 将脱脂后的直链淀粉分散在0. lmol/L的氢氧化钾溶液中，在搅拌的条件下预热至 90°C，并维持一定的时间使其糊化，然后冷却至30°C ; (3) 在步骤（2)所得悬浊液中缓慢加入布洛芬的碱性溶液，控制溶液的温度在30°C，在 搅拌的条件下反应一定的时间，然后用〇. lmol/L的磷酸滴定该溶液使其pH为4. 7?4. 8， 冷却至室温并静置一段时间； (4) 将步骤（3)所得的固液混合体系进行离心分离，用一定体积分数的乙醇溶液洗涤， 收集沉淀，在-50°C下冷冻干燥12小时，粉碎，过100目筛，得到V型结晶结构布洛芬缓释制 剂。
2. 根据要求1所述的一种制备V型结晶结构布洛芬缓释制剂的方法，其特征在于，步骤 (1) 所述对直链淀粉进行脱脂的时间为7?12小时。
3. 根据要求1所述的一种制备V型结晶结构布洛芬缓释制剂的方法，其特征在于，步骤 (2) 所述直链淀粉重量（g)与氢氧化钾溶液体积（L)的比例为40 : 1?80 : 1，糊化时间 在30?90分钟之间。
4. 根据要求1所述的一种制备V型结晶结构布洛芬缓释制剂的方法，其特征在于，步骤 (3) 所述布洛芬的碱性溶液的浓度为0. lmol/L，在搅拌的条件下反应的时间范围为8?16 小时，调节pH后在室温下所需的静置时间范围为12?24小时。
5. 根据要求1所述的一种制备V型结晶结构布洛芬缓释制剂的方法，其特征在于，步骤 (4) 所述乙醇溶液的体积分数为30%?70%，V型结晶结构布洛芬缓释制剂中布洛芬与直 链淀粉重量比为1 : 6?1 : 60。
【文档编号】A61K47/36GK104490792SQ201510005871
【公开日】2015年4月8日 申请日期:2015年1月5日 优先权日:2015年1月5日
【发明者】张黎明, 董峰, 郑超云, 李铮铮, 刘雪涵, 吴岩, 熊慧, 陈祥荣 申请人:天津科技大学