全反式维甲酸用于制备预防轴前多指病的药物中的用途的制作方法

本发明涉及多指治疗领域，尤其涉及全反式维甲酸用于制备早期干预矫正/预防轴前多指病的药物中的用途。

背景技术：

先天性多指(趾)畸形是常见的先天性肢体畸形，依据2000年-2012年中国出生缺陷检测中心研究报告显示，我国多指(趾)畸形平均发生率约为15.25/万人，其发生率在所有出生缺陷中排名第二。在现有先天性多指(趾)分型中，轴前性多指是一种最为常见的肢体畸形。但是，目前该病的致病基因或发病机制尚不清楚，手术矫正是现在唯一的治疗手段。目前尚无对于该类疾病提早干预的药物制剂。

全反式维甲酸(retinoicacid/atra/tretinoin/vitaminaacid)，简称ra，是维生素a1的一种代谢中间产物，与机体的生长和发育密切相关。ra主要通过介导胚胎发育的细胞间信号分子参与胚胎前/后轴的确立，骨的生长发育和促进上皮细胞增殖代谢等。同时，ra是一种形态发生信号分子，具有浓度依赖性的特征，当ra浓度过高或者剂量不足时都有可能引起机体发育畸形，主要包括体节，前端肢芽心脏等的发育异常。目前，临床上ra已经适用于相关疾病中。其中，反式维甲酸(atra)适用于治疗痤疮和急性早幼粒细胞白血病的药物；9-顺式维甲酸(9-cis-ra)是一种抗肿瘤制剂；异维甲酸(13-cis-ra)是一种治疗皮肤病，以及预防皮肤癌的药物。由此可见，ra及其相关衍生物具有临床使用可行性。

因此，本领域的技术人员致力于在胚胎早期进行药物(ra)干预矫正/预防轴前性多指的发生，以实现获得正常肢体形态的目的。

技术实现要素：

有鉴于现有技术的上述缺陷，本发明所要解决的技术问题是如何利用药物制剂干预矫正/预防轴前多指病。

为实现上述目的，本发明提供了一种全反式维甲酸用于制备早期干预矫正/预防轴前多指病的药物中的用途。

进一步的，所述全反式维甲酸的使用量为5mg/kg。

技术效果

目前尚没有在胚胎发育时期使用药物提前干预/预防先天性多指(趾)畸形发生的相关药物制剂，因此本发明提供了一种轴前多指病早期干预矫正/预防的药物制剂，使得在胚胎肢体发育时期可以对轴前多指病高危人群进行早期干预/预防，以实现出生即获得正常肢体形态或微小缺陷肢体形态。

以下将结合附图对本发明的构思、具体结构及产生的技术效果作进一步说明，以充分地了解本发明的目的、特征和效果。

附图说明

图1是本发明的一个较佳实施例的ra治疗与未治疗的小鼠多指(趾)对比示意图。

具体实施方式

以下参考说明书附图介绍本发明的多个优选实施例，使其技术内容更加清楚和便于理解。本发明可以通过许多不同形式的实施例来得以体现，本发明的保护范围并非仅限于文中提到的实施例。

本发明基于的原理是：由于某些基因突变或者其他因素造成的轴前性多指是由于ra信号的缺失/不足导致了肢芽前端间充质细胞过度增生所造成，通过给予ra可以补充缺失/不足的调控信号，达到完全/部分矫正多指畸形的发生。轴前性多指的发生与ra剂量具有相关性，在轴前性多指中肢芽前端ra信号缺失/降低导致了前端间充质细胞过度增殖是引起该畸形的重要原因之一。

本文所用到的ra来源于sigma公司，货号：r2625，分子式：c20h28o2,分子量：300.44，vas#：302-79-4。

本文所述及的“wt”代表野生型，“-ra”指没有经过ra给药的动物，“ra”指经过ra给药的动物。

在胚胎发育过程中，许多具有多个egf或egf-like结构域的蛋白起到了必不可少的作用，比如notch受体、wnt信号受体lrp等，它们对胚胎发育的关键信号分子传递起了重要作用。megf8也是这样一类大分子量蛋白，具有包括egf、egf-like、psi、cub等多种结构域。

本发明所涉及的实验动物模型是在megf8蛋白的一个egf结构域(氨基酸：c193r突变)，该实验动物具有轴前性多指(趾)表型。在由于基因突变或者ra剂量不足为致病原因的轴前性多指病中，在胚胎早期(肢芽发育关键阶段)给予ra剂量补充，ra剂量为5mg/kg。相同剂量每天给药一次，连续4天。肢芽发育关键时期每周观察肢体发育情况。给药方式：在胚胎发育早期灌胃/口服给药。

结果如图1所示，a是wt型小鼠的手指，b是未注射ra的megf8蛋白突变的小鼠的手指，c是注射ra的megf8蛋白突变的小鼠的手指，d是wt型小鼠的足趾，e是未注射ra的megf8蛋白突变的小鼠的足趾，f是注射ra的megf8蛋白突变的小鼠的足趾。经过ra注射的小鼠的多指(趾)消失。

以上详细描述了本发明的较佳具体实施例。应当理解，本领域的普通技术无需创造性劳动就可以根据本发明的构思作出诸多修改和变化。因此，凡本技术领域中技术人员依本发明的构思在现有技术的基础上通过逻辑分析、推理或者有限的实验可以得到的技术方案，皆应在由权利要求书所确定的保护范围内。

技术特征：

技术总结
本发明公开了一种全反式维甲酸用于制备早期干预矫正/预防轴前多指病的药物中的用途，使得在胚胎肢体发育时期可以对轴前多指病高危人群进行早期干预/预防，以实现出生即获得正常肢体形态或微小缺陷肢体形态。

技术研发人员：张臻;郑晓玲;王晔;宋鹤杰
受保护的技术使用者：上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心
技术研发日：2019.06.10
技术公布日：2019.09.17