专利名称:主链含5-氟脲嘧啶聚酯(PFUE-II-n)的合成的制作方法
本发明属高分子抗癌药物的合成。
5-氟脲嘧啶是熟知的抗代谢药物，用于治疗肠癌，胃癌，乳腺癌，绒癌和急性白血病等有显著的疗效，但毒副作用较大。迄今仍在大力开展5-氟脲嘧啶新衍生物的研究。
某些高分子负载的药物具有较好的专一性，较低的毒副作用和缓释长效的特点。将药物引入高分子链中是改进药物性能的途径之一。我们首先报导过主链含5-氟脲嘧啶的聚酯的合成。
其中
n＝2，3，4，5，6，10
卓仁禧，陈衢生，刘高伟，刘振华，王宣
中国化学会功能高分子学术论文报告会预印集(1981.9.昆明)
高分子通讯 1984.(1).14，
(2)
其中
卓仁禧，陈衢生，刘高伟，刘振华，隆喜良
武汉大学学报(自然科学版)1983.(3).114、
本发明旨在利用高分子负载药物的优点和酯基化合物易与受体结合以及易受醇解，水解等特性。采用简便的合成方法制备另一类含5-氟脲嘧啶聚酯，以改进药物性能。
发明内容 在二甲基甲酰胺(DMF)中，在无水碳酸钾存在下，5-氟脲嘧啶与氯乙酸ω-氯代烷基酯进行缩聚反应，制得主链含5-氟脲嘧啶聚酯，反应式如下
n＝3，4，5，6，
反应物用量摩尔比
5-氟脲嘧啶∶无水碳酸钾∶氯乙酸ω-氯代烷基酯
＝1∶2∶1
反应温度70-100℃
反应时间6-10小时
反应后，将反应物倒入10倍体积水中沉淀，过滤，用水洗数次，压干，在40-60℃真空干燥至恒重。
本发明系列聚合物中，选作了PFUE-Ⅱ-4的抗动物肿癌试验。结果表明，对S180抑制率为43.06%;对HSC抑制率为45.6%，LD50为6000mg/kg，血药浓度试验表明，在动物体内吸收半衰期t 1/2 kα为0.426小时，消除半衰期t 1/2 β为27.72小时。
在动物试验的基础上，本品应用于临床对晚期胃肠癌病(20例)进行第一期治疗，结果表明，治疗后症状减轻或消失者16例，占80%，根据一九七二年公布的抗肿瘤药物疗效通用标准，本组试验表明，显著有效2例，有效4例，客观有效率为30%。病理形态学观察，癌细胞变性，坏死及结缔组织增生;胃肠道反应及血象改变轻微，停药后自行恢复，抗体免疫功能无下降。由此可见，PFUE-Ⅱ-4保持了5-氟脲嘧啶的疗效，药效更长，毒性大大降低。
实施方案
在装有搅拌器，迥流冷凝管和温度计的250ml三口烧瓶中放入0.05克分子5-氟脲嘧啶，加入100ml DMF和0.1克分子的无水碳酸钾在100℃反应使生成5-氟脲嘧啶钾盐，然后再加入0.05克分子氯乙酸ω-氯代烷基酯，继续在100℃下反应8小时，进行缩聚。反应后，将反应物倒入1000ml水中沉淀(若有乳化现象可加入少量盐酸或氯化钠破乳)，过滤，用水洗涤2-3次，压干，在40-60℃下真空干燥至恒重。
具体实例如下表。
PFUE-Ⅱ-n的合成实例
分子量采用动态渗透压法测定(30℃ DMF)，特性粘度采用乌氏粘度计逐步稀释法(30°，DMF)，
权利要求
1、一类以5-氟脲嘧啶为原料的高分子药物PEUE-Ⅱ-n的合成方法，其特征是先用5-氟脲嘧啶与无水碳酸钾在二甲基甲酰胺中制得5-氟脲嘧啶钾盐、然后与氯乙酸ω-氯代烷基酯(
，n=3、4、5、6)缩聚，产物倒入水中，用或不用盐酸或氯化钠破乳沉淀，过滤，水洗二次以上，最后在40-60℃下减压干燥至恒重得产物
n=3，4，5，6
2、根据权利要求
1所述的合成方法，其特征是用料摩尔比为5-氟脲嘧啶∶K2CO3∶
(n＝3，4，5，6)＝1∶2∶1。
3、根据权利要求
1，2，所述的合成方法，其特征在于反应温度为70-100℃，缩聚时间为6-10小时。
4、一类含5-氟脲嘧啶的聚酯，其特征是该化合物为
n＝3，4，5，6
5、根据权利要求
4所述的含5-氟脲嘧啶的聚酯，其特征在于该化合物可制成抗癌药物。
专利摘要
本发明用简便方法制备了四种新的主链含5氟脲嘧啶聚酯型高分子抗癌药物，其中一种聚酯PFUE-II-4进行了药效初步测定，结果表明它具有较好的抗癌活性，毒副作用小和缓释长效的特点。
文档编号A61K31/785GK85100233SQ85100233
公开日1986年8月27日 申请日期1985年4月1日
发明者卓仁禧, 陈衢生, 刘高伟, 刘振华, 王宣, 曾凡波, 唐新德, 陈延生 申请人:武汉大学导出引文BiBTeX, EndNote, RefMan