专利名称:代替胆汁促进脂肪消化的药物组合物的制备方法
本发明是关于代替胆汁并能促进脂肪消化和吸收的药物组合物，该组合物含有能代替天然胆汁的β-环糊精。此外，本发明还提供了制备该药物组合物的方法。
胆汁是肝细胞的排泄物，胆汁或者流入十二指肠，或者暂时贮存在胆囊中部分地浓缩，然后根据消化的需要，同样地流入十二指肠。
通常所说的肝胆汁是直接排出的，它始终是稀的，而由胆囊排出的胆囊胆汁却水分粘稠，其浓度通常为肝胆汁的10倍。
类脂，大部分为甘油三酯，代表了具有特定最高能量的人类食物成分。每天消耗约100克类脂，提供的能量约占人类食物平均供给的全部卡路里的40%。在健康状态下，消耗的脂肪至多有5%作为未消化物由粪便排泄。甘油三酯不溶于水，甘油三酯水解的主要产物为脂肪酸和单酸甘油酯，水解作用可由位于小肠上部的胰脂酶催化。胆汁酸的存在需要有适当活性的脂酶。在胆汁酸的加溶作用下，类脂被胶胶液化为细粒。胆汁的存在不仅需要酶分解作用，而且还需要吸收水不溶的脂解产物。天然的胆汁含有胆酸、脱氧胆酸和很少量的另外二个胆酸衍生物，另外二个胆酸衍生物是不同程度羟基化了的胆烷酸衍生物。在胆汁中，胆汁酸与甘氨酸或牛磺酸结合形成甘氨酸或牛磺胆酸，并以水溶性钠盐形式出现。胆汁达到肠的功能部分以肝汁酸为代表，90%的胆汁酸从血液中被再次吸收们并且被再次循环。只有在肝功能受到损害时，尿中才出现胆汁酸。胆汁酸在有机体中不分解。它们是有毒的，并且当进入血液循环时，它们具有溶血作用。
类脂吸收障碍的原因在于胆汁酸合成的减少、胆汁酸通向肠入口的抑制、结合胆汁酸有效浓度的降低或胆汁酸损失的增加。出现类脂吸收障碍的症状是肠痉挛、粪便排泄经常不正常、腹泻、卡路里损失、体重减轻以及由于脂溶性维生素吸收的减少而表现出维生素缺少症的症状。
在类脂吸收障碍的情况下，天然胆汁一定要被代替。目前所用的治疗方法中，可以用胆汁酸的盐或用洗涤剂类型的化合物代替胆汁。胆汁酸盐的例子有Suprachol糖衣丸剂(脱氢胆酸)、Bilagit糖衣丸剂(胆酸钠)、Bilival片剂(胆酸钠和卵磷脂形成的复合物)。可以应用去污剂类型的化合物(例如吐温60、多乙氧基醚等)，它们是多聚乙醇的油酸酯类和硬脂酸酯类的混合物。
应用去污剂类型化合物的不利之处在于它们与类脂形成微胶粒不是十分稳定的复合物，所以要应用较大的剂量(约6克/天)，只有用较大的量，才能得到有益的效果。
应用含有胆汁酸的药物，可以提高胆汁的分泌。如果用胆汁酸代替天然胆汁，在胆汁不能流入肠时(例如胆囊瘘的情况)，那么通过口服胆汁酸可以使抑制的脂肪吸收障碍得到改善，但是当胆汁酸流向肠的入口受阻时，不应给病人含有胆汁酸的药物(如黄疸或胆病发作的情况)。对于肝炎患者同样也不适宜服用胆汁酸，因为胆汁酸在组织中再循环会加重受损的肝功能的负担。此外，通过服用胆汁酸促进脂肪消化还要受密切有关的血液胆固醇水平的限制。
因此，当天然胆汁的功能不完全正常时，需要使用促进脂肪消化和吸收的药物;然而，用胆汁酸作为胆汁代用品则是不利的。
本发明的目的是提供代替天然胆汁的药物组合物，与目前所用的组合物相比较，本发明提供的药物组合物属于完全不同的类型，它既不含有通过肝脏分泌的化合物，也不含有排放到胆囊内的化合物。
发明者十分惊奇地发现，甲基化的环糊精用于该目的是有效的。
用特定的淀粉分解酶使淀粉分解，可以制得通常所说的环糊精-转糖苷酶(transglycosidase)和环状糊精(即分别含6、7或8个葡萄糖的α-、β-和γ-环糊精)。这些环糊精的特点是它们可溶于水，可与适当大小的各种非极性分子〔客体分子(guest molecules)〕形成包合配合物。该包合配合物的水溶性是低的。
早先的研究表明，与未被取代的环糊精相比较，部分甲基化了的环糊精衍生物的水溶性是相当大的。同时，与环糊精包合配合物相比较，甲基化了的环糊精包合配合物的水溶性更好。因此，用与甲基化了的环糊精形成配合物的方法，能够将不溶于水或几乎不溶于水的物质制成可以注射的溶液。
在所有甲基化了的环糊精衍生物中，由于具有较高的溶解度而又是较低级的部分甲基化了的环糊精是较少的，所以庚四(2，6-二-0-甲基)-β-环糊精似乎最适合实际应用。庚四(2，6-二-0-甲基)-β-环糊精(简称二甲基-β-环糊精，以下称为DIMEB)为具有很高水溶性的白色粉末，它具有特殊的性质-在加热时，按照浓度的情况，它会在45°～60℃突然地结晶出来，在冷却时，它又重新溶解。二甲基-β-环糊精可通过使β-环糊精部分甲基化而制得。可应用各种已知的方法(例如匈牙利书No.180580和匈牙利专利申请No.838/83)完成该反应。二甲基-β-环糊精也溶于有机溶剂。根据动物试验，该物质在口服后不被吸收，而且小白鼠服用剂量达到3000毫克/公斤体重，未见有中毒现象。静脉给药，在6小时内二甲基-β-环糊精通过肾脏全部排出。
发明者惊奇地发现，食物脂肪通过与DIMEB形成包合配合物而胶液化，这样脂肪就能够被脂酶分解，从而促进脂肪的消化和吸收。所以，DIMEB适宜用来代替天然胆汁。体外和体内试验均证明了DIMEB取代胆汁的作用。
在体外试验中，研究了脂酶对甘油三酯的水解作用，并且发现脂酶在DIMEB溶液中的活性增高了。
在不同试验动物(如大白鼠、家兔等)的体内试验中，分别研究了DIMEB对脂肪的消化和吸收所起的作用。研究中，在施行外科手术阻止试验动物利用自身固有的胆汁之后，给试验动物同时口服DIMEB和甘油三酯。可以发现，在DIMEB作用下，脂肪的消化和吸收正常了。
因此，本发明是关于代替胆汁并且能促进脂肪消化和吸收的药物组合物，该组合物含有-甲基化的环糊精，最好用DIMEB代替天然胆汁。此外，本发明还提供了制备药物组合物的方法，该方法包括用普通的添加剂将DIMEB调配到药物组合物中。由于胆汁功能不足而引起脂肪消化不完全的结果导致细菌的分解，并伴随有肠痉挛疼痛，本发明的组合物还可含有适当的灭菌剂、解痉剂和能改善肠蠕动的成分和消化酶。
借助于下述非限定的实例详细叙述本发明的药物组合物的制备，以及在体外和体内试验中用DIMEB代替胆汁效果的研究。
说明本发明的药物组合物的实例实例1庚四(2，6-二-0-甲基)-β-环糊精 250毫克滑石粉 50毫克聚维酮 10毫克硬脂酸镁 4毫克乳糖 36毫克350毫克将有效成分和添加剂混匀，并用聚维酮的乙醇溶液将其制成颗粒。干燥后，根据已知的压片方法将颗粒压成350毫克的片剂。
实例2庚四(2，6-二-0-甲基)-β-环糊精 50毫克乳糖 25毫克滑石粉 19毫克硬脂酸镁 2毫克聚维酮 4毫克100毫克除将颗粒压成重100毫克的片剂之外，其它制作药片的过程同实例1。
实例3庚四(2，6-二-0-甲基)-β-环糊精 200毫克罂粟碱盐酸盐 20毫克牛磺胆酸钠 50毫克滑石粉 14毫克乳糖 10毫克硬脂酸镁 4毫克聚维酮 2毫克300毫克按实例1的过程制作糖衣药片的心，根据已知的自身薄膜包衣的方法在超压装置内进行包衣。
实例4庚四(2，6-二-0-甲基)-β-环糊精 150毫克聚氧乙烯山梨糖醇单硬脂酸酯 150毫克(吐温60)高度分散的纯氧化硅972 12毫克硬脂酸镁 4毫克滑石粉 30毫克聚维酮 4毫克350毫克将吐温60和一小份高度分散的硅胶混匀，有效成分和添加剂混合后，混合物用聚维酮的乙醇溶液制成颗粒，干燥后将颗粒压成片剂。
叙述组合物作用的实例实例5提高二甲基-β-环糊精溶液中脂酶的活性。
在水介质中，脂酶裂解为甘油三酯的速率特别低。因此，应向该系统加入有机溶剂。该有机溶剂增加了甘油三酯的溶解度，但是酶活性降低了。另外，某些去污剂类型的化合物还必须应用适当的胆汁。在不同的时间间隔，从反应混合物中取出的样品用氢氧化钠水溶液滴定，测定样品中形成的游离脂肪酸的含量，以比较在37℃胆汁和二甲基-β-环糊精的作用。反应混合物的组合物如下总体积1.5毫升中含有4微摩尔基质(三油酸甘油酯或橄榄油)、10毫克牛血清白蛋白、75微摩尔氯化钠、50微摩尔磷酸盐缓冲溶液(PH7.4)和0.25毫升酶溶液。Serva公司的脂酶(1毫克/10毫升溶液)或胰脏粉(0.5克悬浮在10毫升蒸馏水中，过滤后得到略呈乳色的溶液)用作为酶制剂。
被试验的溶液组合物如下0.5毫升缓冲液+10毫克血清白蛋白+3.54毫克基质+0.25毫升酶溶液，再加a)0.25毫升稀释的胆汁+0.50毫升蒸馏水或b)溶于0.75毫升水的50毫克二甲基-β-环糊精或c)0.75毫升水由表Ⅰ明显看出，二甲基-β-环糊精能够促进脂酶的作用到一定的程度。
为简便起见，二甲基-β-环糊精下面简写为“DIMEB”。
表Ⅰ在胆汁或DIMEB的存在下，甘油三酯在体外的酶水解作用反应时间(小时) 消耗的0.005N NaOH(毫升)胆汁Ⅰ稀释5倍的猪胆汁，基质橄榄油;
酶胰脏悬浮液a)胆汁 b)DIMEB c)对照0.5 0.82 1.74 0.01 1.17 2.00 0.362 1.37 2.20 0.4819 2.62 4.77 0.63增加反应速率 4倍 7.4倍反应时间(小时) 消耗的0.005N NaOH(毫升)胆汁Ⅱ稀释10倍的鸡胆汁;基质甘油三油酸酯;酶脂酶a)胆汁 b)DIMEB c)对照1 0.20 0.34 0.02 0.32 0.80 03 0.48 1.16 021 0.58 1.86 0.1增加反应速率 6倍 18倍胆汁Ⅲ稀释5倍的鸡胆汁;基质甘油三油酸酯;酶脂酶a)胆汁 b)DIMEB c)对照1 0.26 0.28 02 0.46 0.68 04 0.74 1.20 0.14增加反应速率 5倍 8.5倍实例6大白鼠口服DIMEB后脂酶吸收的提高在大白鼠上进行了DIMEB对植物油吸收作用的研究。试验的目的是要阐明DIMEB除了具有胆汁的生理功能之外，是否能促进植物油的乳化和肠的吸收。用胃管法同时给试验动物口服2毫升葵花子油和50毫克DIMEB，以后，在不同的时间间隔测定血浆中甘油三酯和游离脂肪酸的浓度(表Ⅱ和表Ⅲ)。
在处理后第1小时内，对照组的血浆甘油三酯浓度和给药组之间没有明显的区别(表Ⅱ)。在第4小时，对照组甘油三酯的浓度和油处理组之间未见明显的差异，事实表明，消化在进行中;但是与对照组和单独用油处理组相比较，用油加DIMEB处理的动物组中血浆甘油三酯的浓度显著地增高。应用DIMEB，在第4小时，血浆甘油三酯浓度增加100%以上。与对照组相比，在第6小时用油处理的动物血浆甘油三酯的浓度也明显增高。但是数值还是显著低于用油加DIMEB处理组。关于游离脂肪酸，也有类似的趋向(表Ⅲ)。
应用E.Van Handel的方法〔clin.chem.，7，249(1961)〕，测定血浆甘油三酯的浓度，而游离脂肪酸的浓度按照W.G.Dumcombe的方法〔Biochem.J.88，7(1963)〕进行测定。
表Ⅱ在正常大白鼠血浆中血浆甘油三酯的浓度，以毫克/100毫升表示(分别用2毫升植物油或用2毫升植物油加50毫克DIMEB处理)对照 油 油+DIMEB0小时 49±121小时 43±8 44±62.5小时 72±18 61±184小时 58±11 121±76小时 88±5 122±15表Ⅲ在正常大白鼠血浆中游离脂肪酸的浓度，以毫克/100毫升表示(分别用2毫升植物油或用2毫升植物油加50毫克DIMEB处理)。
对照 油 油+DIMEB0小时 97±361小时 240±70 326±152.5小时 421±146 494±1834小时 318±93 641±1266小时 412±88 347±65因此，上述试验结果证明，在健康、未经手术的动物中应用DIMEB，可以有效地提高以甘油三酯形式输到肠的类脂的吸收。
实例7代替家兔中的胆汁结扎家兔胆小管，以阻止试验动物应用自身胆汁消化类脂。在正常胰分泌情况下，口服类脂后，研究了血浆甘油三酯的浓度。
在试验前，给试验家兔(Orychtolagus cuniculus)喂养标准食物10天。动物食物的有机物质组合物成分如下粗蛋白质 16.0%可溶性碳水化合物 42.17%粗纤维 12.6%粗脂肪 7.3%维生素混合物 1.0%100克食物的能量合计为1360焦耳。在施行外科手术之前使动物饥饿12～24小时，但随意供给水。在同一批试验中，应用体重为2500～3000克的同一性别的家兔，并同时施行外科手术。用假手术的动物(Pseudo-operated animals)作对照。在48小时后，对施行了手术的动物进行研究。通过胃管给动物口服试验物质。从耳边缘静脉取血液标本。
在第一批试验中，第一组动物给予3毫升向日葵油，第二组动物给予3毫升向日葵油和200毫克DIMEB的3毫升水溶液。对照(假手术的)动物给予6毫升水。根据表Ⅳ数据，在没有胆汁酸但有脂酶的情况下，类脂的消化是很慢的，结果在6小时的试验期间，血浆甘油三酯浓度没有明显增加。给予DIMEB加植物油的一组，从第1小时开始，甘油三酯的浓度有十分明显的增加。在第6小时，与单独用油处理组测得的血浆浓度相比，从植物油加DIMEB处理组测得的血浆甘油三酯浓度几乎为前者的3倍。
人们知道，脂肪的消化过程比油要慢。因此，在第二批试验中，分别口服5毫升猪脂肪和5毫升猪脂肪加300毫克DIMEB之后，结扎了胆小管的家兔血浆中甘油三酯浓度随之改变了。对照组给予5毫升水(表Ⅴ)。在处理后1小时内，与其它二组相比，甘油三酯含量增加约100%。在6小时试验期间，始终保持着该趋势。在任一时间间隔测得的数值均显著高于其它二组。
因此，由该二批试验明确地证明，在试验性急性胆汁酸缺乏的情况下，DIMEB能够有效地促进甘油三酯的吸收，即DIMEB能够代替天然胆汁。DIMEB能够促进类脂的胶液化、脂酯的消化作用和释放的脂肪酸的吸收。
表Ⅳ在家兔胆小管结扎之后，处理对于血浆甘油三酯浓度的影响，以毫克/100毫升表示(分别用3毫升向日葵油或用3毫升向日葵油加200毫克DIMEB处理;对照用6毫升水处理)绝对对照组51.0±13.82毫克/100毫升手术对照组49.03±16.57毫克/100毫升对照 油 油+DIMEB0小时 36±7 46±5 52±191小时 34±5 57±10 96±322.5小时 30±5 47±10 87±304小时 46±10 40±6 61±146小时 70±6 45±10 125±3表Ⅴ在家兔胆小管结扎之后，处理对于血浆甘油三酯浓度的影响，以毫克/100毫升表示(分别用5毫升猪脂肪或用5毫升猪脂肪加300毫克DIMEB处理，对照用6毫升水处理)对照 油 油+DIMEB0小时 49±14 46±5 58±191小时 34±5 57±10 104±302.5小时 30±5 47±10 92±264小时 46±10 40±6 83±256小时 70±6 45±10 125±3实例8代替大白鼠中的胆汁在第一组试验中，研究了缺乏胆汁的大白鼠血浆总的类脂浓度。
在试验前，给试验大白鼠(Etymis rattus var.albino)喂养标准食物10天。动物食物的组合物成分如下粗蛋白质 19.6%粗纤维 5.6%可溶性碳水化合物 49.2%脂肪 4.6%维生素混合物 1.0%100克食物的能量合计为1382焦耳。
在乙醚麻醉下结扎胆小管。
在手术后第48小时，口服1.5毫升猪脂肪或1.5毫升猪脂肪加75毫克DIMEB。在4.5小时后动物被活杀，并按照de La Huerga等的方法〔Amer.J.Clin.Pathol.23，1163(1953)〕测定血浆总的类脂浓度。
根据表Ⅵ的数据，结扎后总的类脂浓度未见明显改变。与结扎前或结扎后的对照组相比，在仅用脂肪处理的结扎了胆小管的动物中，总的类脂浓度显著增高。用脂肪加DIMEB处理的动物组与其它三组动物试验相比，总的类脂浓度极为重要和十分显著的增加。在用脂肪处理的动物中，血浆中总的类脂含量增至2.5倍，用脂肪加DIMEB处理的动物中，增至5倍。
在其它批试验中，研究了缺乏胆汁的大白鼠排出粪便中总的类脂含量。
在结扎后第72小时，每日分别给动物口服1毫升猪脂肪或1毫升猪脂肪加150毫克DIMEB。连续处理5天。在处理开始的4天，收集粪便。在第5天，处理后第4小时，将试验动物活杀，并详细地研究它们的标本。4天中排出粪便中类脂含量的变化见表Ⅶ。和给予标准食物的未结扎胆小管的对照相比，在以同样方式喂养的结扎了胆小管的动物粪便中，排出的类脂浓度显著增高。寻常高量的类脂随用脂肪喂养的动物粪便一同排出。但是，每天服用150毫克DIMEB，排出的类脂显著地减少。在DIMEB的作用下，输入的脂肪几乎100%被吸收。
表Ⅷ所示的血浆总类脂、甘油三酯浓度和肝脏甘油三酯浓度与下述结果是一致的。用脂肪或用脂肪加DIMEB处理的动物组的血浆总类脂浓度分别明显地高于结扎了胆小管试验组或对照组的相应值。而具有重要意义的是用脂肪加DIMEB处理的动物血浆总类脂浓度明显高于仅用脂肪处理的动物血浆类脂总浓度。
血浆甘油三酯的浓度具有类似的倾向。分别用脂肪或用脂肪加DIMEB的处理组之间具有显著的区别。没有接受其它处理，仅结扎了胆小管的试验组肝脏甘油三酯浓度明显降低。用脂肪处理该组，甘油三酯浓度恢复到对照组值。与上述各组相比，用脂肪加DIMEB处理导致甘油三酯浓度显著的增加。
为了证明引起血液类脂浓度的升高是由于脂肪吸收的增加，而不是由于器官(肝脏、脂肪组织)类脂活动的结果，给喂养正常食物的大白鼠口服DIMEB，每日剂量分别为150毫克/公斤或300毫克/公斤，服用31天。根据表Ⅸ总结的结果，血浆或肝脏甘油三酯浓度均不受DIMEB的影响。
表Ⅵ在结扎了胆小管之后，处理对于大白鼠血浆总类脂浓度的影响，以毫克/100毫升表示(分别用1.5毫升脂肪或1.5毫升脂肪加75毫克DIMEB处理)对照组结扎前 207.1±43.3结扎后 266.6±39.5处理组用脂肪 657.7±262.6用脂肪+DIMEB 1266.6±86.5表Ⅶ缺乏胆汁酸的大白鼠排出的脂肪，以毫克/100毫升表示(每天分别用1毫升脂肪或1毫升脂肪加150毫克DIMEB处理5天)对照组结扎前 0.44±0.23结扎后 4.08±1.96处理组用脂肪 27.55±4.72用脂肪+DIMEB 6.16±2.37表Ⅷ缺乏胆汁酸的大白鼠，在处理5天后，血浆总类脂、血浆甘油三酯和肝脏甘油三酯的浓度，以毫克/100毫升表示总类脂 血浆甘油三酯 肝脏甘油三酯对照组结扎前 281±54.5 35.4±4.8 7.3±1.6结扎后 319.9±32.3 28.1±4.3 4.2±0.3
处理组用脂肪 528.3±111.2 40.1±11.5 6.4±1.9用脂肪+DIMEB 688.7±95.8 71.9±19.1 9.1±2.2表Ⅸ每日口服DIMEB，剂量分别为150毫克/公斤或30毫克/公斤，处理31天，对正常大白鼠的影响，以毫克/100毫升表示血浆甘油三酯 肝脏甘油三酯对照组 52.5±7.4 4.5±0.9150毫克/公斤DIMEB 48.3±4.5 3.6±1.0300毫克/公斤DIMEB 45.9±3.1 3.8±1.4实例9对未经手术的大白鼠投入3H-硬脂酸，同时口服DIMEB的吸收作用的研究在未经手术的大白鼠上研究了DIMEB对3H-硬脂酸吸收的影响。本试验的目的在于搞清楚在生理胆汁功能条件下，DIMEB是否能促进硬脂酸的吸收。在试验前和试验中，使动物饥饿，只任意供水。一组试验动物(3只CFY雌性大白鼠，平均体重为180克)接受13毫克3H-硬脂酸(放射性比度147.22千贝克勒尔/毫克)，而另一组(3只动物)给予11.3毫克3H-硬脂酸和50毫克DIMEB的2毫升蒸馏水溶液。用超声波将上述物质悬浮在蒸馏水中。然后，在不同的时间间隔，用液体闪烁放射法测定血液的放射性水平(表Ⅹ)。
在上述二组动物的血液水平之间没有区别。在处理后1小时，血液的放射性水平为投入放射性的1.8～1.9%，然后血液的放射性水平慢慢地增加。在第24小时，血液放射性是投入放射性的2.7%。因此，在生理胆汁功能条件下，DIMEB没有表现出任何提高吸收的作用。
表Ⅹ在10毫升未经手术的大白鼠血液中测得的放射性，以投入总放射性的百分数表示(分别用13毫克3H-硬脂酸或用11.3毫克硬脂酸加50毫克DIMEB的2毫升蒸馏水溶液处理)时间3H-硬脂酸3H-硬脂酸+DIMEB(小时) 1 2 3 X 4 5 6 X1 1.92 1.97 1.47 1.79 1.71 1.74 2.23 1.892 1.95 2.10 1.93 1.99 1.84 1.88 2.00 1.913 2.15 1.97 2.03 2.05 2.03 1.75 2.13 1.974 2.12 1.98 2.11 2.07 2.12 1.71 1.99 1.945 2.11 1.89 2.12 2.04 2.10 1.76 2.00 1.956 2.08 1.87 2.15 2.03 2.16 1.75 2.04 1.988 2.35 1.93 2.23 2.17 2.16 1.84 1.94 1.9810 2.59 2.39 2.50 2.49 2.20 2.02 2.21 2.1424 2.97 2.63 2.43 2.68 2.84 2.94 2.39 2.72实例10对缺乏胆汁的大白鼠投入3H-硬脂酸，同时口服DIMEB的吸收作用的研究。
在结扎胆小管的大白鼠上进行了在缺乏胆汁的情况下，用DIMEB代替胆汁的研究。
饥饿24小时后，在戊巴比妥麻醉下，给动物结扎胆小管。在饥饿动物过夜之后第48小时研究吸收作用。在检查的过程中，还使动物饥饿，只是任意给水。一组(3只动物)接受12.8毫克3H-硬脂酸(放射性比度为171.12千贝克勒尔/毫克)，而另一组(3只动物)给予14.7毫克3H-硬脂酸和50毫克DIMEB的2毫升蒸馏水溶液。上述物质用超声波悬浮在蒸馏水中。然后，在不同的时间间隔，用液体闪烁放射法测定血液的放射性水平(表Ⅺ)。
二组动物的血液水平具有显著的区别。在处理后1小时，10毫升血样的放射性水平为投入放射性的1.97%，而在用3H-硬脂酸处理的动物组中，血液的放射性为投入放射性的0.73%。在第24小时，用3H-硬脂酸和DIMEB同时处理的动物，其血液水平是仅用硬脂酸处理动物的血液水平的1.4倍。因此，在试验性缺乏胆汁的动物中，用DIMEB可以促进脂肪酸的吸收。
表Ⅺ10毫升缺乏胆汁的大白鼠血液中测得的放射性，以投入总放射性的百分数表示(分别用12.8毫克3H-硬脂酸或用14.7毫克3H-硬脂酸加50毫克DIMEB的2毫升蒸馏水溶液处理)时间3H-硬脂酸3H-硬脂酸+DIMEB(小时) 1 2 3
X4 5 6
X1 0.59 0.82 0.78 0.73 0.86 3.45 1.61 1.972 0.68 1.06 1.06 0.93 1.05 3.25 2.56 2.293 0.77 1.19 1.16 1.04 1.14 3.22 2.39 2.254 0.84 1.32 1.30 1.15 1.19 3.06 2.28 2.18
5 0.92 - 1.50 1.21 1.24 3.08 2.27 2.206 0.93 1.50 1.51 1.31 1.25 2.91 2.56 2.247 0.96 1.68 1.64 1.43 1.33 3.03 2.67 2.348 1.10 1.65 1.67 1.47 1.37 3.13 2.58 2.3610 1.10 1.84 1.57 1.50 1.29 3.26 2.67 2.4124 2.44 2.60 2.09 2.38 1.60 4.56 4.00 3.39实例11对缺乏胆汁的大白鼠投入3H-硬脂酸，同时口服DIMEB的吸收作用的研究。
大白鼠结扎胆小管之后，在缺乏胆汁的情况下，进行了用DIMEB代替胆汁的研究。
动物饥饿24小时后，在戊巴比妥麻醉下，给动物(平均体重为150克的CFY雌性大白鼠)施行结扎胆小管。使动物饥饿过夜后研究在第48小时的吸收作用。在检查的过程中，仍使动物饥饿，只是任意供水。一组(有4只动物)接受22.2毫克3H-硬脂酸(放射性比度为92.5千贝克勒尔/毫克)，而另一组(有4只动物)给予23.5毫克3H-硬脂酸和60毫克DIMEB的2毫升蒸馏水溶液。上述物质用超声波悬浮在蒸馏水中。然后，在不同的时间间隔，用液体闪烁放射法测定血液的放射性水平(表Ⅻ)。
二组动物的血液水平具有显著的区别。用3H-硬脂酸和DIMEB处理的动物血液放射性水平为只用3H-硬脂酸处理的动物组的4.4倍，然后，差异逐步减小，并且在第24小时，前者的放射性水平仅为后者的2倍。
因此，在试验性缺乏胆汁的动物中，用DIMEB可以促进脂肪酸的吸收。
权利要求
1.制备促进脂肪消化和吸收的药物组合物的方法，其特征在于该方法包括应用辅助剂和/或添加剂将部分甲基化的β-环糊精调配到药物组合物中，这些辅助剂和/或添加剂在制药工业中已普遍应用。
2.按照权利1所述的方法，其特征在于该方法包括用5～95%量的部分甲基化的β-环糊精。
3.按照权利1所述的方法，其特征在于该方法是将药物组合物配制成片剂、糖丸剂、胶囊剂或糖浆剂。
4.按照权利1所述的方法所制得的促进脂肪消化和吸收的药物组合物，该组合物包括部分甲基化的β-环糊精和药学上可以接受的辅助剂和/或添加剂。
5.按照权利4所述的药物组合物，该组合物含有5～95%部分甲基化的β-环糊精和95～5%药学上可以接受的辅助剂或添加剂。
6.按照权利4所述的药物组合物，该组合物含有胆汁酸和/或痉药和/或灭菌药作为添加剂。
专利摘要
本发明是关于促进脂肪消化和吸收的药物组合物，该组合物包括部分甲基化的β-环糊精和药学上可以接受的辅助剂和/或添加剂。
文档编号A61P3/06GK86100624SQ86100624
公开日1986年10月1日 申请日期1986年1月9日
发明者约塞夫·塞特利, 拉约斯·森特, 卡塔林·卡洛伊, 吉诺·马顿, 安德里亚·格洛茨 申请人:奇诺英药物化学工厂有限公司导出引文BiBTeX, EndNote, RefMan