苯稠杂环化合物的制备工艺及其使用方法

专利名称:苯稠杂环化合物的制备工艺及其使用方法
本发明涉及新型苯稠杂环化合物及其在药物学上可接受的盐。
尤其是，本发明涉及有利尿作用，促进尿酸排泄作用和血管舒张作用的新型苯稠杂环化合物及其在药物学上可接受的盐，本发明涉及其制备工艺，还涉及包含本发明化合物的成药组合物。
这种目标苯稠杂环化合物可以用如下化学式表示
其中R1是卤素，硝基，氨基，羟基，低级烷基，低级烷氧基或酰氨基，X是-S-，
，n是整数1或2且A是如下化学式的基因
其中R2是氢，低级烷基，低级炔基，羧基(低级)烷基或被保护的羧基(低级)烷基。
本发明的目标化合物(Ⅰ)包括互变异构体。即，在目标化合物(Ⅰ)中的“R2”是氢的情况下，该目标化合物可用下面的互变平衡表示
上述这类互变异构现象是众所周知的，任何一个精于此技术的人都很清楚，这两种互变异构体是很容易交互转变的，而且都属于同类化合物。
因此，这两种互变异构体显然都属于本发明目标化合物(Ⅰ)的范围。在本说明书与权利要求
书中，包含这两种互变异构体在内的上述目标化合物(Ⅰ)，使用其中一种表达式表示，即化学式(Ⅰ′)，这仅仅是为了方便起见。
目标化合物(Ⅰ)适宜的在成药上可接受的盐是一般无毒盐类，可以包括金属盐，例如碱金属盐(如钠盐，钾盐等)和碱土金属盐(如钙盐，镁盐等)，铵盐，有机胺盐(如三甲基胺盐，三乙基胺盐，吡啶盐，甲基吡啶盐，二环己基胺盐，N，N′-二苄基乙二胺盐等)，有机酸盐(如乙酸盐，马来酸盐，酒石酸盐，甲磺酸盐，苯磺酸盐，甲苯磺酸盐等)，无机酸盐(如氢氯化物，氢溴化物，硫酸盐，磷酸盐等)，或者与氨基酸(如精氨酸，天冬氨酸，谷氨酸等)生成的盐，等等。
根据本发明，新型苯稠杂环化合物(Ⅰ)及其在药物学上可接受的盐，可以用，例如，下列工艺制备
其中R1，R2，X，n和A均各如上所规定，R1a是硝基，R1b是氨基，R1c是低级烷氧基，
R1d是羟基R2a是低级烷基，低级炔基，羧基(低级)烷基或被保护的羧基(低级)烷基，A1是如下化学式的基团
其中R2a如上述所规定，A2是如下化学式的基团
其中R2b是被保护的羧基(低级)烷基，A3是如下化学式的基团
其中R2c是羧基(低级)烷基，X1是
，和
B是羟基或化学式如下的基团
其中R3和R4都是低级烷基。
起始化合物(Ⅱ)或其盐是一种新的化合物，可以用，例如，如下制备方法或与其相似的方法制备。
制备
或其盐 或低级烷基甲酸酯 或其盐其中R1，R3，R4，X，n和B各如上所规定，且R5和R6都是低级烷基。
化合物(Ⅰa)，(Ⅰb)，(Ⅰc)，(Ⅰd)，(Ⅰe)，(Ⅰf)，(Ⅰg)，(Ⅰh)，(Ⅰi)和(Ⅰj)的盐类，都与对上述目标化合物(Ⅰ)在药物学上可接受的盐所列举的那些盐类相同。
化合物(Ⅱ)，(Ⅲ)和(Ⅳ)的盐类，都与对上述目标化合物(Ⅰ)在药物学上可接受的盐所列举的那些酸盐相同。
在本说明书上述以及随后的叙述中，各种定义的适用实例和说明，将在下面详细解释。
术语“低级”是指1～6个碳原子，除非另有所指。
“卤素”可以包括氟，氯，溴和碘。
在术语“低级烷基”，“羧基(低级)烷基”和“被保护的羧基(低级)烷基”中，适用的“低级烷基”可以包括甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，叔丁基，戊基，己基，等等。
适用的“低级烷氧基”可以包括甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，丁氧基，异丁氧基，叔丁氧基，戊氧基，己氧基，等等。
在术语“酰氨基”中“酰基”这一部分，可以包括有机酸如有羧酸，有机磺酸，有机氨基甲酸，有机碳酸等的残基。
“酰氨基”包括单酰氨基和双酰氨基两种。
适用的“酰基”可以是低级链烷酰基(如甲酰基，乙酰基，丙酰基，丁酰基，异丁酰基，3，3-二甲基丁酰基，戊酰基，异戊酰基，新戊酰基)，等。
适用的有2至6个碳原子的“低级炔基”可以包括乙炔基，炔丙基，2-丁炔基，2-己炔基等。
在术语“被保护的羧基(低级)烷基”中适用的“被保护羧基”可以包括酯化的羧基，如低级烷氧羰基(如甲氧羰基，乙氧羰基，丙氧羰基，异丙氧羰基，丁氧羰基，异丁氧羰基，叔丁氧羰基，戊氧羰基，己氧羰基)，等。
目标化合物(Ⅰ)最好的实施例如下。
R1最好的实施例是卤素，硝基，氨基，羟基，低级烷基，低级烷氧基或者酰氨基(更理想的是低级链烷酰氨基);
X是-S-，
;n是整数1或2以及R2是氢，低级烷基，低级炔基，羧基(低级)烷基或被保护的羧基(低级)烷基〔更好的是被酯化的羧基(低级)烷基〔最好的是低级烷氧基羰基(低级)烷基〕〕。
下面更详细地解释如上所说明的工艺和制备。
工艺1目标化合物(Ⅰ)或其盐可以通过使化合物(Ⅱ)或其盐与化合物(Ⅲ)或其盐发生反应来制备。
这种反应一般是在一种没有不利于此反应的溶剂如甲醇，乙醇，丙醇，四氢呋喃，氯仿，乙酸等溶剂中进行。
反应温度并不重要，这种反应可在加热至冷却条件下进行。
在这个反应中，如有必要，化合物(Ⅲ)的氮原子可以用一般的氨基保护基团(如叔丁氧羰基)保护。这种情况也属于本工艺的范围。
工艺2化合物(Ⅰb)或其盐可以通过使化合物(Ⅰa)或其盐与-R2a的导入剂反应来制备。
-R2a的最好的导入剂是化学式如下的化合物R2aY，其中R2a与上文规定的相同，而且Y是一种如卤素那样的酸基。
这种反应一般是在一种没有不利于此反应的溶剂如N，N-二甲基甲酰胺，二甲基亚砜，四氢呋喃等溶剂中进行。
这种反应最好可以在如下有机碱或无机碱存在下进行，如碱金属(如钠)，碱土金属(如钙)，碱金属或碱土金属氢化物(如氢化钠，氢化钙等)，碱金属或碱土金属氢氧化物(如氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化钙，等)，碱金属或碱土金属碳酸盐或碳酸氢盐(如碳酸钠，碳酸钾，碳酸氢钠)，碱金属或碱土金属的醇盐(如乙醇钠，甲醇锂甲醇镁)，三烷基胺(如三乙基胺)，吡啶，二氮杂二环化合物(如1，5-二氮杂二环〔3，4，0〕壬烯-5，1，5-二氮杂二环〔5，4，0〕十一碳烯-5，等)。
反应温度并不重要，这个反应可以在冷却至加热条件下进行。
工艺3化合物(Ⅰd)或其盐，可以通过化合物(Ⅰc)或其盐的氧化来制备。
氧化作用一般是通过使用用于氧化杂环中硫原子的氧化剂(如间氯过苯甲酸，过氧化氢等)进行的。
当氧化剂对起始化合物(Ⅰc)或其盐以等摩尔量使用时，主要得到亚砜(Ⅰd)。
当对起始化合物(Ⅰc)或其盐使用2或更多摩尔氧化剂时，主要得到砜(Ⅰd)。
本工艺的反应一般是在一种没有不利于此反应的溶剂如甲醇，乙醇，丙醇，四氢呋喃，氯仿，二氯甲烷等溶剂中进行的。
反应温度并不重要，这个反应可在加热至冷却条件下进行。
工艺4化合物(Ⅰf)或其盐可以通过使化合物(Ⅰe)或其盐进行羧基保护基团的脱除反应来制备。
本工艺的脱除反应可以包括水解、还原等。
水解最好是在无机酸或有机酸(如盐酸，硫酸，乙酸，三氟乙酸等)，或者无机碱或有机碱(如氢氧化钠等)存在下进行。
本工艺的反应一般是在一种没有不利于此反应的溶剂如水，甲醇，乙醇，丙醇，乙酸等溶剂中，在冷却至加热的温度范围进行的。
工艺5化合物(Ⅰh)或其盐，可以通过使化合物(Ⅰg)或其盐发生还原作用来制备。
还原反应是以一般方式，如利用还原剂(如铁和氯化铵的组合物等)的还原，催化还原等方法进行的。
这种反应一般是在一种没有不利于此反应的溶剂如水，乙醇，丙醇，异丁醇，N，N-二甲基甲酰胺，四氢呋喃，氯仿等溶剂中，在冷却至加热的温度范围进行的。
工艺6化合物(Ⅰj)或其盐可以通过使化合物(Ⅰi)或其盐进行脱烷基化反应来制备。
这种反应最好是在路易斯酸(如三氯化硼，三溴化硼等)，氢溴酸，氢碘酸等的存在下进行。
这种反应一般不需要溶剂，或在一种没有不利于此反应的溶剂如氯仿，二氯甲烷，四氯化碳等溶剂中进行。
反应温度并不重要，反应一般在冷却至加热条件下进行。
制备化合物(Ⅱ)或其盐，可以通过使化合物(Ⅳ)或其盐与化合物(Ⅴ)或其盐或甲酸低级烷基酯进行反应来制备。
化合物(Ⅳ)包括已知的化合物和新的化合物。已知的化合物，如6-氯-2，3-二氢-4H-1-苯并噻喃-4-酮，可采用在Yakugakuzasshi(药学杂志)81，1(1961)中所叙述的方法制备，其它化合物也可以用与此相似的方法制备。
这个反应一般是在一种没有不利于此反应的溶剂如苯，甲苯，二甲苯，氯仿等溶剂中进行。
此反应最好可以在有如上述工艺2说明中所列举的那些无机碱或有机碱存在下进行。
反应温度并不重要，反应最好在加热条件下进行。
上述工艺1～6和制备中的目标化合物，可以用通常的方法纯化和转变成所希望的盐类。
本发明的目标化合物(Ⅰ)及其在药物学上可接受的盐，具有利尿活性，促进尿酸排泄活性，和血管舒张活性。因此，目标化合物(Ⅰ)可用作利尿药剂，促进尿酸排泄药剂，和抗高血压药剂。
为了加以说明，下面列举目标化合物(Ⅰ)的一些药理数据。
试验1(大鼠的尿，电解质和尿酸的排泄)(1)试验化合物化学式如下的化合物
(试验化合物1号)(2)试验方法雄性Jc1SD品系6周龄大鼠，在绝食18小时后用于试验。试验化合物经口喂给试验大鼠(剂量为300毫克/千克)。服药后立即经口喂生理盐水20毫升/千克)，将这些动物关入代谢笼中，在6小时内每隔3小时收集一次排尿。每种试验化合物分三组(每组三只大鼠)进行试验。用量筒测量尿;用Stat/Iron系统(Technicon)测定尿的电解质(Na+和K+);采用一套仪表(Determiner UA，Kyowa Medex公司销售)，利用改进的Makino法测定泌尿的尿酸。所有测定的参数，都是在与对照组大鼠的参数比较之后，以每千克体重的排泄值(%)表示。
(3)试验结果
目标化合物(Ⅰ)或其在药物学上可接受的盐，通常可以一般成药组合物的形式，提供给包括人类在内的哺乳动物服用，如胶囊剂，小胶囊剂，丸药，颗粒剂，粉剂，锭(片)剂，雾化剂，烟雾剂，吸入剂，液剂，注射剂，悬浮剂，乳化剂，栓剂，软膏等形式。
本发明的成药组合物可以含有各种一般用于制药的有机或无机载体材料，如赋形剂(如蔗糖，淀粉，甘露糖醇，山梨糖醇，乳糖，葡萄糖，纤维素，滑石，磷酸钙，碳酸钙等)，粘结剂(纤维素，甲基纤维素，羟丙基纤维素，聚丙基吡咯烷酮，明胶，阿拉伯胶，聚乙二醇，蔗糖，淀粉等)，粉碎剂(如淀粉，羧甲基纤维素，羧甲基纤维素钙盐，羟丙基淀粉，淀粉甘醇钠，碳酸氢钠，磷酸钙，柠檬酸钙等)，润滑剂(如硬酯酸镁，滑石，十二烷基硫酸钠等)，调味剂(如柠檬酸，薄荷醇，甘氨酸，陈皮粉等)，防腐剂(苯甲酸钠，亚硫酸氢钠，羟苯甲酸甲酯，羟苯甲酸丙酯等)，稳定剂(柠檬酸，柠檬酸钠，乙酸等)，悬浮剂(如甲基纤维素，聚乙烯吡咯烷酮，硬脂酸铝等)，分散剂，水稀释剂(如水)，底蜡(如可可奶油，聚乙二醇，白石蜡油)。
本活性组分的剂量是可以改变的，这取决于不同的因素，如患者的体重和/或年龄和/或疾病种类，还有给药途径的类型。一般来说，供口服的有效剂量可以从大约20～2000毫克/天的范围内选用;供肌肉注射或静脉注射的有效剂量，可选用2.5～250毫克/天。上述的每天总用药量，可以对患者以每天每隔6～12小时分次给药。本活性组分的较好单次剂量可以是，例如，每丸或每胶囊约10～500毫克，每小瓶或安瓶1.25～250毫克左右，等等。
下列实例用于说明本发明。
实例1(1)将6-氯-2，3-二氢-4H-1-苯并噻喃-4-酮(30克)，N，N-二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛(80毫升)和三乙基胺(31.4毫升)的苯(400毫升)溶液搅拌回流1小时，然后在常压下，在约1小时的时间内缓慢蒸馏出约四分之三的溶剂。向反应混合液中加入苯(300毫升)，再次蒸馏出溶剂。向残留物中加进二乙醚(150毫升)，研磨此混合物，得到6-氯-2，3-二氢-3-二甲氨基亚甲基-4H-1-苯并噻喃-4-酮(34克)。
熔点126～127℃红外光谱(石蜡糊)1630Cm-1核磁共振(CDCl3，8)3.16(6H，S)，4.01(2H，S)，7.26(IH，S)，7.27(IH，d，J＝1.5Hz)，7.63(IH，S)和8.10(IH，d，J＝1.5Hz)(2)6-氯-2，3-二氢-3-二甲氨基亚甲基-4H-1-苯并噻喃-4-酮(7克)，水合肼(2.01毫升)和乙酸(2.37毫升)的甲醇(140毫升)混合物，在室温下搅拌5小时，然后真空蒸发。向残留物中加入碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。萃取物用水洗涤，用硫酸镁干燥，真空蒸发。残留固体用乙酸乙酯重结晶，得到8-氯-1，4-二氢〔1〕苯并噻喃并〔4，3-C〕吡唑(2.85克)。
熔点205～206℃红外光谱(石蜡糊)3155，3125，3195Cm-1核磁共振(DMSO-d6，δ)4.03(2H，S)，7.17
(1H，d，J＝1.5Hz)，7.22(1H，S)，7.35和7.57(1H，均是单线态)，12.90和13.25(1H，均是宽单线态)实例2(1)将间氯过苯甲酸(1.72克)的二氯甲烷(30毫升)溶液滴加到8-氯-1，4-二氢〔1〕苯并噻喃并〔4，3-C〕吡唑(2.00克)的二氯甲烷(60毫升)与四氢呋喃(30毫升)混合溶液中。所得到的溶液在室温下搅拌1小时，然后真空蒸发。残留物用碳酸氢钠饱和水溶液(100毫升)和乙酸乙酯(40毫升)的混合液处理，将混合物剧烈搅拌几分钟。形成的粉末用过滤法收集，水洗，用乙醇重结晶，得到淡黄色棱柱状8-氯-1，4-二氢〔1〕苯并噻喃并〔4，3-C〕吡唑5-氧化物(0.90克)。
熔点221～222℃红外光谱(石蜡糊)3150，1010Cm-1核磁共振(DMSO-d6，δ)4.33(2H，s)7.58(1H，dd，J＝8.5Hz和2Hz)，7.83(1H，d，J＝8.5Hz)，7.90(1H，s)和7.92(1H，d，J＝2Hz)(2)用与实例2(1)相似的方法从8-氯-1，4-二氢〔1〕苯并噻喃并〔4，3-C〕吡唑5-氧化物制备8-氯-1，4-二氢〔1〕苯并噻喃并〔4，3-C〕吡唑5，5-二氧化物。
熔点259～260℃(用四氢呋喃和甲醇混合液重结晶)红外光谱(石蜡糊)3255，1305，1150Cm-1核磁共振(DMSO-d6，δ)4.72(2H，S)，
7.58(1H，dd，J＝8.5Hz和2.0H2)，7.85(1H，S)，7.93(1H，d，J＝8.5H2)和7.95(1H，d，J＝2.0Hz)实例3把碘甲烷(4.03毫升)滴加到8-氯-1，4-二氢〔1〕苯并噻喃并〔4，3-C〕吡唑5-氧化物(10.15克)和碳酸钾(8.30克)的N，N-二甲基甲酰胺(185毫升)混合物中。在室温下，将混合物搅拌过液。把混合物真空蒸发，残留物在加入水后，用氯仿萃取。萃取物用水洗涤，用硫酸镁干燥，真空蒸发。把残留物溶解在氯仿中，将溶液在硅胶上做色层分离。
用甲苯和乙酸乙酯(1∶1)混合液洗脱的第一洗脱液进行真空蒸发，残留固体用正己烷和乙酸乙酯混合液重结晶，得到8-氯-1，4-二氢-1-甲基〔1〕苯并噻喃并〔4，3-C〕吡唑5-氧化物(1.27克)。
用乙酸乙酯洗脱的第二洗脱液进行真空蒸发，残留固体用正己烷、乙酸乙酯和氯仿的混合液重结晶，得到8-氯-2，4-二氢-2-甲基〔1〕苯并噻喃并〔4，3-C〕吡唑5-氧化物(6.10克)。
8-氯-1，4-二氢-1-甲基〔1〕苯并噻喃并〔4，3-C〕吡唑5-氧化物。
熔点178～179℃(用乙酸乙酯和正己烷混合液重结晶)红外光谱(石蜡糊)1040Cm-1核磁共振(DMSO-d6，δ)4.14(3H，S)，4.27(2H，s)，7.60(1H，S)，7.69(1H，dd，J＝1.5，8Hz)，7.85(1H，d，J＝8Hz)和
7.93(1H，d，J＝1.5Hz)。
8-氯-2，4-二氢-2-甲基〔1〕苯并噻喃并〔4，3-C〕吡唑5-氧化物。
熔点180～182℃(用乙酸乙酯和正己烷混合液重结晶)红外光谱(石蜡糊)1040Cm-1核磁共振(DMSO-d6)3.91(3H，S)，4.14(1H，d，J＝15Hz)，4.43(1H，d，J＝15Hz)，7.54(1H，dd，J＝2，8Hz)，7.82(1H，d，J＝2Hz)，7.83(1H，S)和7.83(1H，d，J＝8Hz)实例4用与实例3相似的方法制备如下化合物。
8-氯-2，4-二氢-2-炔丙基〔1〕苯并噻喃并〔4，3-C〕吡唑5-氧化物。
熔点169-171℃(用乙酸乙酯和正己烷混合液重结晶)红外光谱(石蜡糊)3140，2097，1011Cm-1核磁共振(CDCl3，δ)2.59(1H，t，J＝2.5Hz)4.00(1H，d，J＝14Hz)，4.30(1H，d，J＝14Hz)，4.98(2H，d，J＝2.5Hz)，7.41(1H，dd，J＝2，9Hz)，7.68(1H，S)，7.74(1H，d，J＝9Hz)和7.93(1H，d，J＝2Hz)实例5(1)用与实例1(1)相似的方法制备如下化合物。
2，3-二氢-3-二甲氨基亚甲基-6-甲氧基-4H-1-苯并噻喃-4-酮。
熔点115～118℃红外光谱(石蜡糊)1632，1525Cm-1核磁共振(CDCl3，δ)3.13(6H，S)，3.78(3H，S)，3.95(2H，S)，6.83(1H，d，d，J＝2，8Hz)，7.12(1H，d，J＝8Hz)，7.52-7.67(2H，m)(2)用与实例1(2)相似的方法制备如下化合物。
8-甲氧基-1，4-二氢〔1〕苯并噻喃并〔4，3-C〕吡唑。
熔点125-127℃(用乙酸乙酯和正己烷混合液重结晶)。
核磁共振(DMSO-d6，δ)3.80(3H，s)，3.98(2H，s)，6.77(1H，d，d;J＝3，9Hz)，7.26(1H，d，J＝9Hz)，7.41(1H，d，J＝3Hz)，760(1H，b.s.)，
(H)红外光谱(石蜡糊)3150，3060Cm-1实例6(1)用与实例1(1)相似的方法制备如下化合物。
2，3-二氢-3-二甲氨基亚甲基-6-硝基-4H-1-苯并噻喃-4-酮。
熔点199-200℃红外光谱(石蜡糊)1620，1565，1330Cm-1核磁共振(DMSO-d6，δ)3.19(6H，s)，4.21(2H，s)，7.57(1H，d，J＝8Hz)，7.63(1H，s)，8.12(1H，dd;J＝2，8Hz)，8.66(1H，d，J＝2Hz)。
(2)用与实例1(2)相似的方法制备如下化合物。
8-硝基-1，4-二氢〔1〕苯并噻喃并〔4，3-C〕吡唑。
熔点205-206℃(用氯仿和甲醇混合液重结晶)。
红外光谱(石蜡糊)3100，1502，1335Cm-1核磁共振(DMSO-d6，δ)4.18(2H，s)，7.54(1H，d，J＝9Hz)，7.67(1H，s)，7.96(1H，d，d;J＝2，9Hz)，8.50(1H，d，J＝2Hz)，13.22(1H，b.s.)。
实例7(1)用与实例1(1)相似的方法制备如下化合物。
6-乙酰胺基-2，3-二氢-3-二甲氨基亚甲基-4H-1-苯并噻喃-4-酮。
熔点202-204℃(用甲醇和四氢呋喃混合液重结晶)。
红外光谱(石蜡糊)3300，1673，1628cm-1核磁共振(DMSO-d6，δ)2，03(3H，s)，3.15(6H，s)，4.05(2H，s)，7.18(1H，d，J＝8Hz)，7.48(1H，s)，7.70(1H，d，d;J＝2，8Hz)，8.02(1H，d，J＝2Hz)，9.95(1H，b.s.)(2)用与实例1(2)相似的方法制备如下化合物。
8-乙酰胺基-1，4-二氢〔1〕苯并噻喃并〔4，3-C〕吡唑。
熔点203-207℃(分解)(用乙醇水溶液重结晶)红外光谱(石蜡糊)3160，1660Cm-1核磁共振(DMSO-d6，δ)2.05(3H，s)，3.97(2H，s)，7.10-7.75(3H，m)，7.88-8.22(1H，m)，9.92(1H，
b.s.)，
(1H)实例8(1)把8-氯-2，3-二氢-4H-1-苯并噻喃-4-酮(10克)的苯(125毫升)溶液，在10分钟的时间内滴加到甲酸乙酯(7.46克)和甲醇钠(5.44克)的苯(40毫升)混合液中，同时用冰冷却和搅拌。在室温下搅拌1小时后，把10%盐酸加入此反应混合液中。分离出水层，用乙酸乙酯萃取。将有机层合并，用水洗涤，用硫酸镁干燥，并进行真空蒸发。残留物用乙酸乙酯和正己烷混合液重结晶，得到8-氢-2，3-二氢-3-羟基亚甲基-4H-1-苯并噻喃-4-酮(10.13克)。
熔点97-99℃红外光谱(石蜡糊)1630，1575(宽)Cm-1核磁共振(CDCl3δ)3.68(2H，s)，7.03-7.63(2H，m)，7.93(1H，d，d;J＝2，8Hz)，8.43(1H，s)，14.68(1H，b.s.)。
(2)用与实例1(2)相似的方法制备如下化合物。
6-氯-1，4-二氢〔1〕苯并噻喃并〔4，3-C〕吡唑。
熔点167-170℃(用乙酸乙酯和正己烷混合液重结晶)红外光谱(石蜡糊)3080(宽)Cm-1核磁共振(DMSO-d6，δ)4.17(2H，s)，7.03-7.48(2H，m)，6.67(1H，s)，7.83(1H，d，d;J＝2.7Hz)，1308(1H，b.s.)实例9
(1)用与实例8(1)相似的方法制备如下化合物。
7-氯-2，3-二氢-3-羟基亚甲基-4H-1-苯并噻喃-4-酮。
熔点101-103℃(用乙酸乙酯和正己烷混合液重结晶)红外光谱(石蜡糊)1580Cm-1核磁共振(CDCl3，δ)3.65(2H，s)，7.12(1H，d，d;J＝2，8Hz)，7.42(1H，d，J＝2Hz)，7.83(1H，d，J＝8Hz)，8.28(1H，s)，14.60(1H，b.s.)(2)用与实例1(2)相似的方法制备如下化合物。
7-氯-1，4-二氢〔1〕苯并噻喃并〔4，3-C〕吡唑。
熔点198.5-203℃(用乙酸乙酯和正己烷混合液重结晶)红外光谱(石蜡糊)3125，3075Cm-1核磁共振(DMSO-d6，δ)4.08(2H，s)，7.23(1H，d，d;J＝2，8Hz)，7.40(1H，d，J＝2Hz)，7.60(1H，s)，7.78(1H，d，J＝8Hz)，13.03(1H，b.s.)。
实例10(1)用与实例8(1)相似的方法制备如下化合物。
2，3-二氢-3-羟基亚甲基-6-甲基-4H-1-苯并噻喃-4-酮。
熔点88-90℃(用乙酸乙酯和正己烷混合液重结晶)红外光谱(石蜡糊)1600(宽)Cm-1核磁共振(CDCl3，δ)2.35(3H，s)，3.63(2H，s)，7.18(2H，b.s.)，7.80(1H，s)，8.35(1H，s)，14.83(1H，b.s.)
(2)用与实例1(2)相似的方法制备如下化合物。
8-甲基-1，4-二氢〔1〕苯并噻喃并〔4，3-C〕吡唑。
熔点171-174℃(用乙酸乙酯和正己烷混合液重结晶)红外光谱(石蜡糊)3200，3170Cm-1核磁共振(DMSO-d6，δ)2.28(3H，s)，3.88(2H，s)，6.98(1H，d，d;J＝2，8Hz)，7.21(1H，d，J＝8Hz)，7.40-7.74(2H，m)，
(1H)实例11(1)用与实例8(1)相似的方法制备如下化合物。
7-氯-4-羟基亚甲基-5-氧代-2，3，4，5-四氢-1-苯并噻品(benzothiePin)。
熔点118-120℃(用乙酸乙酯和正己烷混合液重结晶)红外光谱(石蜡糊)1620Cm-1核磁共振(CDCl3，δ)2.38(2H，t，J＝6Hz)，3.18(2H，t，J＝6Hz)，7.17-7.73(3H，m)，7.92-8.28(1H，b.s.)，14.42(1H，b.s.)(2)用与实例1(2)相似的方法制备如下化合物。
9-氯-4.5-二氢-1H-〔1〕苯并噻品并(benzo-thiepino)〔5，4-C〕吡唑。
熔点152-153℃(用乙酸乙酯和正己烷混合液重结晶)红外光谱(石蜡糊)3100Cm-1核磁共振(DMSO-d6，δ)3.10(4H，b.s.)，7.13-8.03(4H，m)，13.09(1H，b.s.)实例12
(1)将6-氯-2，3-二氢-3-二甲氨基亚甲基-4H-1-苯并噻喃-4-酮(34.13克)，1-叔丁氧羰基-1-甲基肼(59.14克)和乙酸(23.14毫升)的甲醇(2升)和四氢呋喃(1升)溶液，在室温下搅拌6小时，然后真空蒸发。向残留物中加入碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取此混合物。萃取物用水洗涤，用硫酸镁干燥，并真空蒸发，得到3-(2-叔丁氧羰基-2-甲基肼基亚甲基)-6-氯-2，3-二氢-4H-1-苯并噻喃-4-酮(61.65克)。
熔点121-124℃(用乙酸乙酯和苯混合液重结晶)红外光谱(石蜡糊)1680，1617Cm-1核磁共振(CDCl3，δ)1.50(9H，s)，3.20(3H，s)，3.60(2H，s)，7.02(1H，d，J＝2Hz)，7.12-7.35(2H，m)，7.78-8.02(1H，m)，11.63(1H，d，J＝6Hz)(2)把氯化氢的甲醇(225毫升)溶液加进3-(2-叔丁氧羰基-2-甲基肼基亚甲基)-6-氯-2，3-二氢-4H-1-苯并噻喃-4-酮(54.14克)的甲醇(550毫升)悬浮液中，在室温下搅拌8小时后，将此混合物真空蒸发，残留物在加水后用乙酸乙酯萃取。萃取物用碳酸氢钠水溶液洗涤，然后用水洗涤，用硫酸镁干燥，并真空蒸发，得到8-氯-1-甲基-1，4-二氢〔1〕苯并噻喃并〔4，3-C〕吡唑(26.63克)。
核磁共振(CDCl3，δ)3.83(2H，s)，4.12(3H，s)，7.18(1H，d，dJ＝2，8Hz)，7.36(1H，s)，7.43(1H，d，J＝9Hz)，7.58(1H，d，J＝2Hz)。
实例13
用与实例3相似的方法制备下列化合物。
(1)8-氯-2-乙氧羰基甲基-2，4-二氢〔1〕苯并噻喃并〔4，3-C〕吡唑5-氧化物。
熔点121.5-123℃(用乙酸乙酯和正己烷的混合液重结晶)红外光谱(石蜡糊)1611，1035Cm-1核磁共振(CDCl3，δ)1.29(3H，t，J＝7.5Hz)，4.04(1H，d，J＝15Hz)，4.25(2H，q，J＝7.5Hz)，4.29(1H，d，J＝15Hz)，4.91(2H，s)，7.42(1H，d，d;J＝2，8Hz)，7.51(1H，s)，7.74(1H，d，J＝8Hz)，7.91(1H，d，J＝2Hz)。
(8)8-氯-2-异丙基-2，4-二氢〔1〕苯并噻喃并〔4，3-C〕吡唑。
红外光谱(膜)1670Cm-1核磁共振(CDCl3，δ)1.53(6H，d，J＝7Hz)，3.90(2H，s)，4.47(1H，七重线态，J＝7Hz)，6.87-7.43(3H，m)，7.77-8.03(1H，m)(3)8-氯-1-异丙基-1，4-二氢〔1〕苯并噻喃并〔4，3-C〕吡唑。
红外光谱(膜)1666Cm-1核磁共振(CDCl3，δ)1.60(6H，d，J＝6Hz)，3.78(2H，s)，4.83(1H，七重线态，J＝6Hz)，6.98-7.70(4H，m)实例14用与实例2相似的方法制定下列化合物。
(1)8-氯-2-异丙基-2，4-二氢〔1〕苯并噻喃并〔4，3-C〕吡唑5-氧化物。
熔点111-113℃(用乙酸乙酯和正己烷的混合液重结晶)红外光谱(石蜡糊)1043Cm-1核磁共振(CDCl3，δ)1.53(6H，d，l＝6.5Hz)，4.02(1H，d，J＝15Hz)，4.26(1H，d，J＝15Hz)，4.51(1H，七重线态，J＝6.5Hz)，7.43(1H，d，d;J＝2，8Hz)，7.54(1H，s)，7.71(1H，d，J＝8Hz)，7.93(1H，d，J＝2Hz)(2)6-氯-1，4-二氢〔1〕苯并噻喃并〔4，3-C〕吡唑5-氧化物。
熔点233-235℃(分解)(用乙醇水溶液重结晶)。
红外光谱(石蜡糊)3130，1580，1010Cm-1核磁共振(DMSO-d6，δ)4.03(1H，d，J＝16Hz)，4.58(1H，d，J＝16Hz)，7.35-8.27(4H，m)，13.30(1H，b.s.)(3)7-氯-1，4-二氢〔1〕苯并噻喃并〔4，3-C〕吡唑5-氧化物。
熔点214-215℃(分解)(用乙醇水溶液重结晶)红外光谱(石蜡糊)3120(宽)，1026Cm-1核磁共振(DMSO-d6，δ)4.33(2H，s)，7.50-8.08(4H，m)，13.22(1H，b.s.)。
(4)8-甲基-1，4-二氢〔1〕苯并噻喃并〔4，3-C〕唑5-氧化物。
熔点222-223℃(分解)(用乙醇重结晶)红外光谱(石蜡糊)3080，1582，990Cm-1
核磁共振(DMSO-d6，δ)2.42(3H，s)，4.06(1H，d，J＝15Hz)，4.36(1H，d，J＝15Hz)，7.20-7.48(1H，m)，7.60-7.95(3H，m)，13.13(1H，b.s.)。
(5)8-甲基-1，4-二氢〔1〕苯并噻喃并〔4，3-C〕吡唑5，5-二氧化物。
熔点240-242℃(用甲醇重结晶)。
红外光谱(石蜡糊)3200，1598，1297，1150Cm-1核磁共振(DMSO-d6，δ)2.47(3H，s)，4.67(2H，s)，7.25-7.50(1H，m)，7.65-7.98(3H，m)，13.32(1H，b.s.)(6)8-甲氧基-1，4-二氢〔1〕苯并噻喃并〔4，3-C〕吡唑5-氧化物。
熔点217-218℃(用甲醇和四氢呋喃的混合液重结晶)。
红外光谱(石蜡糊)3100(宽)，1010Cm-1核磁共振(DMSO-d6，δ)3.86(3H，s)，4.03(1H，d，J＝16Hz)，4.36(1H，d，J＝16Hz)，7.06(1H，d，d;J＝2，8Hz)，7.949(1H，d，J＝2Hz)，7.78(1H，d，J＝8Hz)，7.83(1H，s)，13.17(1H，b.s.)。
(7)8-羟基-1，4-二氢〔1〕苯并噻喃并〔4，3-C〕吡唑5-氧化物。
熔点217℃(分解)(用乙醇水溶液重结晶)红外光谱(石蜡糊)3225，3090，1030Cm-1核磁共振(DMSO-d6，δ)3.94(1H，d，J＝15Hz)，4.34(1H，d，J＝15Hz)，6.85(1H，d，d;
J＝2，8Hz)，7.35(1H，d，J＝2Hz)，7.63(1H，d，J＝8Hz)，7.78(1H，s)，10.27(1H，b.s.)，13.07(1H，b.s.)(8)8-硝基-1，4-二氢〔1〕苯并噻喃并〔4，3-C〕吡唑5-氧化物。
熔点206-208℃(分解)(用乙醇水溶液重结晶)红外光谱(石蜡糊)3070，1508，1360，1008Cm-1核磁共振(DMSO-d6，δ)4.43(2H，s)，796(1H，s)，8.05(1H，d，J＝9Hz)，8.35(1H，d，d;J＝2，9Hz)，8.51(1H，d，J＝2Hz)，
(1h)(9)9-氯-4，5-二氢-1H-〔1〕苯并噻品并〔5，4-C〕吡唑6-氧化物。
熔点176-178℃(用乙醇重结晶)红外光谱(石蜡糊)3150，1010Cm-1核磁共振(DMSO-d6，δ)2.80-3.83(4H，m)，7.64(1H，d，d;J＝2，8Hz)，7.76(1H，s)，7.80(1H，d，J＝8Hz)，7.94(1H，d，J＝2Hz)，13.27(1H，b.s.)(10)9-氯-4，5-二氢-1H-〔1〕苯并噻品并〔5，4-C〕吡唑6，6-二氧化物。
熔点168-169℃(用乙醇重结晶)红外光谱(石蜡糊)3170，1280，1120Cm-1核磁共振(DMSO-d6，δ)3.00-3.50(2H，m)，3.60-4.30(3H，m)，7.59(1H，d，d;J＝2.9Hz)，7.80(1H，s)，
8.06(1H，d，J＝9Hz)，8.43(1H，b.s.)，13.30(1H，b.s.)。
实例15在室温下，将8-氯-2-乙氧羰基甲基-2，4-二氯〔1〕苯并噻喃并〔4，3-C〕吡唑5-氧化物(3克)和1N氢氧化钠水溶液(9.25毫升)的甲醇(90毫升)混合物搅拌30分钟，然后真空蒸发。向残留物中加入1N盐酸和乙酸乙酯，不溶物用吸滤法收集，用水洗涤。所得到的粗产物用乙醇和正己烷混合液重结晶，得到2-羧甲基-8-氯-2，4-二氢〔1〕苯并噻喃并〔4，3-C〕吡唑5-氧化物(0.78克)。
熔点221.5-224.5℃(分解)红外光谱(石蜡糊)1700Cm-1核磁共振(DMSO-d6，δ)4.19(1H，d，J＝15Hz)，4.41(1H，d，J＝15Hz)，5.04(2H，s)，7.40(1H，d，d;J＝2，8Hz)，7.80(1H，d，J＝2Hz)，7.83(1H，d，J＝8Hz)，7.88(1H，s)实例16在15分钟期间，回流条件下，将8-硝基-1，4-二氢〔1〕苯并噻喃并〔4，3-C〕吡唑(6.6克)滴加到搅拌的铁粉(8.53克)和氯化铵(0.85克)的水(22毫升)和乙醇(66毫升)混合物中。在回流条件下搅拌30分钟之后，把混合物过滤，真空蒸发滤液，向残留物加入碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯，且在室温下搅拌这种混合物。过滤收集所产生的沉淀物，用水洗涤，用四氢呋喃和甲醇的混合液重结晶，得到8-氨基-1，4-二氢〔1〕苯并噻喃并〔4，3-C〕吡唑(3.79克)。
熔点197-199℃红外光谱(石蜡糊)3370，3200，3080，1600Cm-1核磁共振(DMSO-d6，δ)3.87(2H，s)，5.07(2H，b.s.)，6.43(1H，d，d;J＝2，9Hz)，6.83-7.27(2H，m)，7.33-7.67(1H，m)，12.03-13.47(1H，b.s.)。
实例17将8-甲氧基-1，4-二氢〔1〕苯并噻喃并〔4，3-C〕吡唑(6.75克)和47%的氢溴酸(70.2毫升)搅拌回流3小时，使其冷却至室温。过滤收集所产生的沉淀物，用水重结晶，得到一种盐，用碳酸氢钠水溶液处理这种盐，得到8-羟基-1，4-二氢〔1〕苯并噻喃并〔4，3-C〕吡唑(4.73克)。
熔点224-226℃红外光谱(石蜡糊)3240Cm-1核磁共振(DMSO-d6，δ)3.93(2H，s)，6.67(1H，d，d;J＝2.8Hz)，7.17(1H，d，J＝8Hz)，7.28(1H，d，J＝2Hz)，7.53(1H，s)，9.43(1H，s)，12.90(1H，b.s.)。
实例18用与实例1(2)相似的方法制备下列化合物。
(1)8-氯-1，4-二氢-1-甲基〔1〕苯并噻喃并〔4，3-C〕吡唑5-氧化物。
核磁共振(DMSO-d6，δ)4.14(3H，s)，4.27(2H，s)，7.60(1H，s)，7.69(1H，d，d;J＝1.5，8Hz)，
7.85(1H，d，J＝8Hz)和7.93(1H，d，J＝1.5Hz)。
(2)8-氯-2，4-二氢-2-甲基〔1〕苯并噻喃并〔4，3-C〕吡唑5-氧化物。
核磁共振(DMSO-d6，δ)3.91(3H，s)，4.14(1H，d，J＝15Hz)，4.43(1H，d，J＝15Hz)，7.54(1H，d，d;J＝2.8Hz)，7.82(1H，d，J＝2Hz)，7.83(1H，s)和7.83(1H，d，J＝8Hz)。
(3)8-氯-2，4-二氢-2-炔丙基〔1〕苯并噻喃并〔4，3-C〕吡唑5-氧化物。
核磁共振(CDCl3，δ)2.59(1H，t，J＝2.5Hz)，4.00(1H，d，J＝14Hz)，4.30(1H，d，J＝14Hz)，4.98(2H，d，J＝2.5Hz)，7.41(1H;d，d;J＝2，9Hz)，7.68(1H，s)，7.74(1H，d，J＝9Hz)和7.93(1H，d，J＝2Hz)。
(4)8-氯-2-乙氧羰基甲基-2，4-二氢〔1〕苯并噻喃并〔4，3-C〕吡唑5-氧化物。
核磁共振(CDCl3，δ)1.29(3H，t，J＝7.5Hz)，4.04(1H，d，J＝15Hz)，4.25(2H，q，J＝7.5Hz)，4.29(1H，d，J＝15Hz)，4.91(2H，s)，7.42(1H;d，d;J＝2.8Hz)，7.51(1H，s)，7.74(1H，d，J＝8Hz)，7.91(1H，d，J＝2Hz)(5)8-氯-2-异丙基-2，4-二氢〔1〕苯并噻喃并〔4，3-C〕吡唑。
核磁共振(CDCl3，δ)1.53(6H，d，J＝7Hz)，3.90(2H，s)，
4.47(1H，七重线态，J＝7Hz)，6.87-7.43(3H，m)，7.77-8.03(1H，m)。
(6)8-氯-1-异丙基-1，4-二氢〔1〕苯并噻喃并〔4，3-C〕吡唑。
核磁共振(CDCl3，δ)1.60(6H，d，J＝6Hz)，3.87(2H，s)，4.83(1H，七重线态，J＝6Hz)，6.98-7.70(4H，m)。
(7)2-羧甲基-8-氯-2，4-二氢〔1〕苯并噻喃并〔4，3-C〕吡唑5-氧化物。
核磁共振(DMSO-d6，δ)4.19(1H，J＝5Hz)，4.41(1H，d，J＝15Hz)，5.04(2H，s)，7.40(1H;d，d;J＝2，8Hz)，7.80(1H，d，J＝2Hz)，7.83(1H，d，J＝8Hz)，788(1H，s)。
(8)8-氨基-1，4-二氢〔1〕苯并噻喃并〔4，3-C〕吡唑。
核磁共振(DMSO-d6，δ)3.87(2H，s)，5.07(2H，b.s.)，6.43(1H;d，d;J＝2，9Hz)，6.83-7.27(2H，m)，7.33-7.67(1H，m)，12.03-13.47(1H，b.s.)。
(9)8-羟基-1，4-二氢〔1〕苯并噻喃并〔4，3-C〕吡唑。
核磁共振(DMSO-d6，δ)3.93(2H，s)，6.67(1H;d，d;J＝2，8Hz)，7.17(1H，d，J＝8Hz)，7.28(1H，d，J＝2Hz)，7.53(1H，s)，9.43(1H，s)，12.90(1H，b.s.)。
(10)8-氯-1，4-二氢〔1〕苯并噻喃并〔4，3-C〕吡唑5-氧化物。
核磁共振(DMSO-d6，δ)4.33(2H，s)，7.58(1H;d，d;J＝8.5，2Hz)，7.83(1H，d，J＝8.5Hz)，7.90(1H，s)，7.92(1H，d，J＝2Hz)。
(11)8-氯-1，4-二氢〔1〕苯并噻喃并〔4，3-C〕吡唑5，5-二氧化物。
核磁共振(DMSO-d6，δ)4.72(2H，s)，7.58(1H，d，d;J＝8.5，2.0Hz)，7.85(1H，s)，7.93(1H，d，J＝8.5Hz)，7.95(1H，d，J＝2.0Hz)。
(12)8-氯-2-异丙基-2，4-二氢〔1〕苯并噻喃并〔4，3-C〕吡唑5-氧化物。
核磁共振(CDCl3，δ)1.53(6H，d，J＝6.5Hz)，4.02(1H，d，J＝15Hz)，4.26(1H，d，J＝15Hz)，4.51(1H，七重线态，J＝6.5Hz)，7.43(1H;d，d;J＝2，8Hz)，7.54(1H，s)，7.71(1H，d，J＝8Hz)，7.93(1H，d，J＝2Hz)。
(13)6-氯-1，4-二氢〔1〕苯并噻喃并〔4，3-C〕吡唑5-氧化物。
核磁共振(DMSO-d6，δ)4.03(1H，d，J＝16Hz)，4.58(1H，d，J＝16Hz)，7.35-8.27(4H，m)，13.30(1H，b.s.)。
(14)7-氯-1，4-二氢〔1〕苯并噻喃并〔4，3-C〕吡唑5-氧化物。
核磁共振(DMSO-d6，δ)4.33(2H，s)，7.50-8.08(4H，m)，13.22(1H，b.s.)。
(15)8-甲基-1，4-二氢〔1〕苯并噻喃并〔4，3-C〕吡唑5-氧化物。
核磁共振(DMSO-d6，δ)2.42(3H，s.)，4.06(1H，d，J＝15Hz)，4.36(1H，d，J＝15Hz)，7.20-7.48(1H，m)，7.60-7.95(3H，m)13.13(1H，b.s.)。
(16)8-甲基-1，4-二氢〔1〕苯并噻喃并〔4，3-C〕吡唑5，5-二氧化物。
核磁共振(DMSO-d6，δ)2.47(3H，s)，4.67(2H，s)，7.25-7.50(1H，m)，7.65-7.98(3H，m)，13.32(1H，b.s.)。
(17)8-甲氧基-1，4-二氢〔1〕苯并噻喃并〔4，3-C〕吡唑5-氧化物。
核磁共振(DMSO-d6，δ)3.86(3H，s)，4.03(1H，d，J＝16Hz)，4.36(1H，d，J＝16Hz)，7.06(1H;d，d;J＝2，8Hz)，7.49(1H，d，J＝2Hz)，7.78(1H，d，J＝8Hz)，7.83(1H，s.)，13.17(1H，b.s.)。
(18)8-羟基-1，4-二氢〔1〕苯并噻喃并〔4，3-C〕吡唑5-氧化物。
核磁共振(DMSO-d6，δ)3.94(1H，d，J＝15Hz)，4.34(1H，d，J＝15Hz)，6.85(1H;d，d;J＝2，8Hz)，7.35(1H，d，J＝2Hz)，7.63(1H，d，J＝8Hz)，7.78(1H，s)，10.27(1H，b.s.)，
13.07(1H，b.s.)。
(19)8-硝基-1，4-二氢〔1〕苯并噻喃并〔4，3-C〕吡唑5-氧化物。
核磁共振(DMSO-d6，δ)4.43(2H，s)，7.96(1H，s)，8.05(1H，d，J＝9Hz)，8.35(1H，d，d;J＝2，9Hz)，8.51(1H，d，J＝2Hz)，
1H(20)9-氯-4，5-二氢-1H-〔1〕苯并噻品并〔5，4-C〕吡唑6-氧化物。
核磁共振(DMSO-d6，δ)2.80-3.83(4H，m)，7.64(1H;d，d;J＝2，8Hz)，7.76(1H，s)，7.80(1H，d，J＝8Hz)，7.94(1H，d，J＝2Hz)，13.27(1H，b.s.)。
(21)9-氯-4，5-二氢-1H-〔1〕苯并噻品并〔5，4-C〕吡唑6，6-二氧化物。
核磁共振(DMSO-d6，δ)3.00-3.50(2H，m)，3.60-4.03(2H，m)，7.59(1H;d，d;J＝2，9Hz)，7.80(1H，s)，8.06(1H，d，J＝9Hz)，8.43(1H，b.s.)，13.30(1H，b.s.)实例19用与实例3(1)相似的方法制备下列化合物。
(1)8-氯-1-甲基-1，4-二氢〔1〕苯并噻喃并〔4，3-C〕吡唑。
核磁共振(CDCl3，δ)3.83(2H，s)，4.12(3H，s)，7.18(1H;d，d;J＝2.9Hz)，7.36(1H，s)，7.43(1H，d，J＝9Hz)，7.58
(1H，d，J＝2Hz)。
(2)8-氯-2-甲基-2，4-二氢〔1〕苯并噻喃并〔4，3-C〕吡唑。
核磁共振(CDCl3，δ)3.90(5H，s)，7.12(1H;d，d;J＝2，9Hz)，7.19(1H，s)，7.28(1H，d，J＝9Hz)，7.91(1H，d，J＝2Hz)。
(3)2-羧甲基-8-氯-2，4-二氢〔1〕苯并噻喃并〔4，3-C〕吡唑5-氧化物。
核磁共振(DMSO-d6，δ)4.19(1H，d，J＝15Hz)，4.41(1H，d，J＝15Hz)，5.04(2H，s)，7.40(1H;d，d;J＝2.8Hz)，7.80(1H，d，J＝2Hz)，7.83(1H，d，J＝8Hz)，7.88(1H，s)。
实例20在室温下，将6-氯-2，3-二氢-3-二甲氨基亚甲基-4H-1-苯并噻喃-4-酮(8克)，甲基肼(2.5毫升)和乙酸(2.7毫升)的甲醇(160毫升)混合物搅拌2小时，然后真空蒸发。用碳酸氢钠水溶液中和残留物，再用乙酸乙酯萃取，萃取物用水洗涤，用硫酸镁干燥，且真空蒸发。用甲苯作洗脱液，在硅胶上对油状残留物做色层分离。
将第一洗脱液真空蒸发，得到8-氯-2-甲基-2，4-二氢〔1〕苯并噻喃并〔4，3-C〕吡唑(3.4克)。
核磁共振(CDCl3，δ)3.90(5H，s)，7.12(1H，d，d;J＝2，9Hz)，7.19(1H，s)，7.28(1H，d，J＝9Hz)，7.91(1H，d，J＝2Hz)。
权利要求
制备如下化学式的化合物
其特征在于其中R1是卤素，硝基，氨基，羟基，低级烷基，低级烷氧基或酰氨基，X是-S-，
n是整数1或2且A是如下化学式的基团
其中R2是氢，低级烷基，低级炔基，羧基(低级)烷基或被保护的羧基(低级)烷基，或其盐的工艺，这包括，(a)使如下化学式的化合物
其中R1，n和X均各如上述所规定，B是羟基或化学式如下的基团
其中R3和R4都是低级烷基，或其盐，与化学式如下的化合物R2NHNH2其中R2与上述规定相同，或其盐反应得到化学式如下的化合物
其中R1，A，n和X均各如上述所规定，或其盐；(b)使如下化学式的化合物
其中R1，n和X均各如上述所规定，或其盐，与-R2a的导入剂其中R2a是低级烷基，羰基(低级)烷基或被保护的羧基(低级)烷基，反应，得到如下化学式的化合物
其中R1，n和X均各如上述所规定，且A1是如下化学式的基团
其中R2a与上述规定相同，或其盐；(c)氧化如下化学式的化合物
其中R1，n和A均各如上述所规定，或其盐得到如下化学式的化合物
其中R1，n和A均各如上述所规定，且X1是
或其盐；(d)使如下化学式的化合物
其中R1，n和X均各如上述所规定，且A2是如下化学式的基团
其中R2b是被保护的羧基(低级)烷基，或其盐，发生羧基保护基团的脱除反应得到如下化学式的化合物
其中R1，n和X均各如上述所规定，且A3是化学式如下的基团
其中R2C是羧基(低级)烷基，或其盐；(e)还原如下化学式的化合物
其中A，n和X均各如上述所规定，且R1a是硝基，或其盐，得到如下化学式的化合物
其中A，n和X均各如上述所规定，且R1b是氨基，或其盐；或(f)使化学式如下的化合物
其中A，n和X均各如上述所规定，且R1c是低级烷氧基，或其盐，发生脱烷基化反应得到化学式如下的化合物
其中A，n和X均各如上述所规定，且R1d是羟基，或其盐。
专利摘要
本发明提供如化学式(I)的苯稠杂环化合物及其可药用的盐的制备方法。式I中R
文档编号A61P7/10GK86101991SQ86101991
公开日1986年10月8日 申请日期1986年3月26日
发明者植田育男, 川洋一, 真锅孝司, 桂洋介 申请人:藤沢药品工业株式会社导出引文BiBTeX, EndNote, RefMan