专利名称：新的组胺h2-拮抗药中间体及其制备方法
本申请是我们先前于1987年5月14日提交、流水号为050，670的共同未决申请的一个部分继续申请。
本发明提供一类新的中间体化合物及其在制造某些组胺H-拮抗药方面的应用，所述拮抗药可用于治疗消化道溃疡及其它由胃酸引起或加重了的病症。
我们的同事A.A.Algieri和R.R.Crenshaw的下列美国专利中介绍了一些组胺H2-接受剂拮抗药，这些拮抗药和本发明的拮抗药基本相同美国专利4，390，701(1983年6月28日公布)、4，395，553(1983年7月26日公布)、4，552，943(1985年6月11日公布)以及4，526，973(1985年7月2日公布)。
T.H.Brown和R.C.Young的美国专利4，521，625(1985年6月4日公布)公开了下面通式的中间体;这些中间体可用在制备和上述各美国专利所述化合物基本相同的化合物的方法中
式中R1为H或C1-6烷基，X为羟基或可被羟基或其等价物替代的基团。
本发明提供的新中间体可应用于本文所述的组胺H2-拮抗药的改进制法中。
按照一种新方法，由以下式(Ⅰ)的新中间体可制得以下式(Ⅴ)的组胺H2-接受剂拮抗药，后者可用于治疗消化道溃疡
式(Ⅰ)中R为低级烷基或环己基，X为羟基或常用的离去基团;式(Ⅴ)中R1为氢或低级烷基，R2、R3如下文所述。
本发明是关于可用于制备本文所述的一些组胺H-拮抗药的新中间体。为此，本发明提供以下式(Ⅰ)的一类化合物
式中R为低级烷基或环己基，X为羟基或常用的离去基团。
R为C1-6烷基较好，最好是丁基、仲丁基或新戊基。适宜的常用离却基团是本领域的技术人员熟知的。X为羟基、溴、碘、氯或-O3SR4(其中R4为低级烷基、三氟甲基、苯基或取代苯基)较好，最好是溴或苯磺酸基。
在本发明的说明书及权利要求书中，所用术语“低级烷基”是指1～8个碳原子的直链或支链烷基，它们含1～6个碳原子较好，最好含1～5个碳原子;所用术语“囟素”所指的囟素包括溴、氯和碘;除特殊情况下另有说明的以外，所用术语“丁基”和“丁氧基”分别指正丁基和正丁氧基，使用术语“丁基”、“丁氧基”只是为了方便，并非是要把其它C4烷基排除在本发明的范围以外。
如以下图示1所示，式Ⅰ化合物可由式Ⅱ化合物制备。
图示1
式Ⅱ化合物的制备可按G.Maahs[见JustusLiebigsAnn.Chem.，686，55(1965)]和A.H.Schmidt[见Synthesis，869(1978)]介绍的方法进行。在反应图示1中，R为环己基或低级烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、新戊基、戊基等;Y为囟系，最好是溴或氯，R4为低级烷基(例如甲基或乙基)、三氟甲基、苯基或取代苯基(例如对溴苯或对甲苯磺酸基)，其中该取代基可以是甲基、氯、溴、甲氧基或硝基。
图示1中以式Ⅰa、Ⅰb和Ⅰc表示的式Ⅰ化合物可由式Ⅱ化合物按不同反应路线制得。例如，式Ⅰb化合物易由式Ⅱ的一种化合物制得，方法是使此式Ⅱ化合物与3-氨基丙醇反应;该反应在无反应性溶剂，例如甲醇、乙醇、1-丁醇、乙腈、甲苯或四氢呋喃内进行;反应温度为0℃至溶剂回流温度左右，最好为室温。
使式Ⅱ化合物与大约1当量3-氯丙受盐酸盐或3-溴丙胺氢溴酸盐反应，可制得式Ⅰa化合物;上述盐酸盐或氢溴酸盐最好在刚使用之前就地用叔胺或无机碱中和;中和在惰性有机溶剂中进行，这类溶剂例如有二氯甲烷、甲醇、乙醇、四氢呋喃及二甲基甲酰胺。另外，还可由式Ⅰb化合物制备式Ⅰa化合物，方法是使式Ⅰb化合物与合适的囟化剂反应;囟化剂例如有亚硫酰氯或亚硫酰溴;反应在二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃等惰性有机溶剂中进行，并且最好在例如叔胺(例如三乙胺、吡啶、二甲基吡啶)、无机碱(例如碳酸钠、碳酸钾)等碱存在下进行;反应温度为0℃至溶剂的回流温度左右。
式Ⅰc化合物由式Ⅰb化合物制备十分方便，方法是使式Ⅰb化合物与例如甲磺酰氯、苯磺酰氯、对甲苯磺酰氯、对溴苯磺酰氯、对硝基苯磺酰氯等磺化剂反应。反应在例如二氯甲烷、乙腈、四氢呋喃、二甲基甲酰胺等无反应性溶剂中，并且最好同时在有用来除去生成的酸的叔胺或无机碱的存在下进行。
另一方面，本发明提供制备式Ⅴ的组胺H2-拮抗药化合物的制备方法，该方法如以下图示2所示。
图示2
如反应图示2所示，式Ⅲ化合物与式Ⅰa或Ⅰc化合物反应得到式Ⅳ的中间体;此中间体再用式为R1NH2的胺处理，就得到所要的式Ⅴ的组胺H2-拮抗药;其中R1为氢或低级烷基，R2和R3为低级烷基，或者R2、R3可以和与它们相连的氮原子一起形成吡咯烷基、甲基吡咯烷基、哌啶子基、甲基哌啶子基、高哌啶子基(homopiperidino)、七亚甲亚氨基或八亚甲亚氨基或其无毒性、可作药用的盐。
式Ⅲ化合物可以按Turner等人[见J.Org.Chem.，24，1952(1959)]以及英国专利申请GB2，023，133的方法制备，但最好按本说明书中对于R2与R3与氮原子一起构成哌啶子基的式Ⅲ化合物所叙述的方法进行制备。
式Ⅲ化合物与式Ⅰa或式Ⅰc化合物的反应最好在一种碱存在下，并可以选择在一种催化剂存在下，在无反应性溶剂中进行;所述无反应性溶剂例如有甲醇、乙醇、丙醇、甲乙酮、甲苯、氯仿、二氯甲烷、氯化乙烯、四氢呋喃、二甲基甲酰胺、水与有机溶剂的混合溶剂等。较好的溶剂系统有1，2-二氯乙烷-水以及二氯甲烷-水。反应最好在以下碱存在下进行，例如氢氧化钠、氢氧化钾、吡啶、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、载在氧化铝上的氟化钾以及载在二氧化硅上的氟化钾。特别可取的是，使该反应在大约1到2当量中强碱如碳酸钾存在下进行。另外，我们发现在非水溶剂如四氢呋喃及二氯甲烷中，最好使用粉未状(靡细的)碳酸钾，而不使用颗粒状的碳酸钾。
式Ⅲ化合物式Ⅰa之间的反应最好在有效量催化剂存在下进行;所用催化剂例如有碘化钠、溴化四丁铵、氯化四丁铵、Aliquat336(这是Henkel公司产品氯化三辛基甲基铵的注册商标)、溴化苄基三丁铵、氯化苄基三乙铵以及18-冠醚-6(1，4，7，10，13，16-六氧杂环十八烷)。特别可取的催化剂是三[2-(2-甲氧乙氧基)乙基]胺以及溴化苄基三丁铵。催化剂用量可达1当量，但最好是约0.05～0.2当量。
对反应温度要求并不严格。根据所用反应条件，反应可在约0℃至溶剂回流温度进行几小时到7天。
我们发现，特别可取的一种反应条件是催化剂用三[2-(2-甲氧乙氧基)乙基]胺，同时使用一种中强碱，如粉未碳酸钾;溶剂用二氯甲烷;反应温度为室温。
于是所要的式Ⅴ化合物可按标准方法制备;该方法即使式Ⅳ化合物与合适的胺在例缂状肌⒁掖肌⒍谆柞０返任薹从π匀芗林薪蟹从Α 1.1-哌啶子基甲基-3-苯酚的制备把哌啶(50ml，0.50mol)滴加到搅拌下的3-羟苯甲醛(30.0g，0.246mol)的二甲基甲酰胺(40ml)溶液中，同时进行冷却使温度保持在45℃以下。溶液在50℃加热15分钟，然后冷至40℃。在搅拌下滴加甲酸(97%，25ml，0.64mol)和水(2ml)的溶液，同时冷却使温度保持在40℃。所得搅拌下的溶液缓慢加热至110～115℃(在约60℃开始有大量气体放出)，保持该温度1.5小时。把溶液冷却到40℃后加到0℃、剧烈搅拌下的300ml水中。加入25%NaOH水溶液，直到反应混合物PH值达到9.4，室温下继续搅拌1.5小时。用时1小时将混合物冷至0℃，过滤收集固体，用水(0℃，300ml)充分清洗，真空干燥，得43.7g所要的产物。
在加热回流条件下使该产物溶于2-丙醇(115ml)中，过滤(过滤器用15ml热的2-丙醇洗)，在搅拌下缓慢冷至0℃。过滤收集固体，用2-丙醇(0℃，40ml)洗，真空干燥，得32.96g(产率70.0%)标题化合物，熔点135～137℃。
2.1-哌啶子基甲基-3-苯酚的制备在50～55℃加热搅拌甲苯(300ml)、哌啶(125ml，107g，1.25mol)和3-羟苯甲醛(122g，1.0mol)三者的混合物30分钟。把反应混合物冷至15℃左右，慢慢加入90%甲酸(108ml，127g，2.54mol)，同时保持温度在20℃以下。加热回流混合物，生成的水(约34ml)用共沸蒸馏法收集。冷却至约40℃，然后加水(2L)，再把溶液冷至10℃，用50%NaOH水溶液碱化至PH9～10。室温下搅拌18小时，然后把混合物冷至3℃，过滤收集固体，水洗，50℃真空干燥，得190g产物。用甲醇-乙腈(2∶1)重结晶(用脱色碳脱色)，得168g(产率88%)标题化合物，熔点136～139℃。
元素分析(C12H17NO)
计算C，75.33;H，8.96;N，7.32实测C，75.25;H，8.82;N，7.32实例11-丁氧基-2-(3-溴丙氨基)-1-环丁烯-3，4-二酮A.1，2-二丁氧基-1-环丁烯-3，4-二酮在搅拌下及氮气氛中，加热回流1-丁醇(48ml)、甲苯(32ml)和1，2-二羟-1-环丁烯-3，4-二酮(16.0g，0.1402mol)三者的混合物，同时用Dean-Stark水分离器收集生成的水，直到水停止流出。将所得标题化合物的溶液冷至0～5℃。
B.1-丁氧基-2-(3-溴丙氨基)-1-环丁烯-3，4-二酮在搅拌下把固体3-溴丙胺氢溴酸盐(31.0g，0.1416mol)加到氢氧化钠(5.77g，0.140mol)的甲醇(152ml)溶液中，室温下搅拌15分钟。把溶液冷至0～5℃，然后在搅拌下将其加到步骤A得到的溶液中。在22℃搅拌混合物1.5小时，再减压浓缩(40℃)至体积约为120ml。加入甲苯(120ml)，用水(240ml)洗混合物。有机层用硫酸钠干燥，过滤，减压蒸去溶剂，得38.64g(产率95%)米色固体状的标题化合物。此产物无须进一步纯制即可用于后面的反应。
该产物的样品在-60℃自甲醇中重结晶，得到纯的标题化合物，熔点56～57℃(晶形转变点)，68℃(完全熔化)。
元素分析(C11H16BrNO3)计算C，45.53;H，5.56;N，4.83;Br，27.54实测C，45.59;H，5，55;N，4.81;Br，27.41
实例21-丁氧基-2-[3-(3-哌啶子基甲基苯氧基)丙氨基]-1-环丁烯-3，4-二酮剧烈搅拌1-丁氧基-2-(3-溴丙氨基)-1-环丁烯基-3，4-二酮[实例1中制得](5.0g，0.01723mol)、1-哌啶子基甲基-3-苯酚(3，395g，0.01723mol)、溴化四丁铵(0.55g，0.0017mol)、二氯甲烷(50ml)和0.33M氢氧化钠(52.5ml，0.0175mol)的混浆并在回流温度下加热4天。把混合物冷却到室温，分离各相，水相用CH2Cl2(15ml)提取。各有机层合并后用0.5M NaOH(2×50ml)和水(50ml)洗。各水洗液(aqueous wash)用10ml CH2Cl2提取。各有机提取液合并后用Na2SO4干燥，过滤，滤液内再加CH2Cl2使总体积达到95ml。加入甲醇，再加入硅胶60(70～230目，活度2～3，5.2g)，短暂搅拌。过滤混合物，滤饼用5%甲醇二氯甲烷溶液(50ml)洗。减压蒸发滤液，得4.06g(产率58.8%)褐色胶状标题化合物。
1H NMR(CDCl3，δ)0.97(3H，t)，1.2-2.1(16H，m)，2.4(4H，m)，3.51(2H，s)，3.7(2H，m)，4.07(2H，t)，4.67(2H，t)，6.3-7.0(4H，m)，7.1(1H，宽峰).
实例31-氨基-2-[3-(3-哌啶子基甲基苯氧基)丙氨基]-1-环丁烯-3，4-二酮盐酸盐A.1-氨基-2-[3-哌啶子基甲基苯氧基)丙氨基]-1-环丁烯-3，4-二酮把14M氢氧化铵水溶液(1.5ml，0.021mol)加到1-丁氧基-2-[3-(3-哌啶子基甲基苯氧基)丙氨基]-1-环丁烯-3，4-二酮[实例2中制得](4.06g，0.01014mol)的甲醇(40ml)溶液中。室温搅拌混合物41小时。加水(40ml)，继续搅拌10分钟。过滤收集沉淀物，用甲醇∶水(1∶1)(20ml)洗，真空干燥，得2.68g(产率77.0%)标题化合物。经层析纯化而得到的样品其光谱数据和可靠样品一致。
B.1-氨基-2-[3-(3-哌啶子基甲基苯氧基)丙氨基]-1-环丁烯-3，4-二酮盐酸盐在搅拌下加热回流1-氨基-2-[3-(3-哌啶子基甲基苯氧基)丙氨基]-1-环丁烯-3，4-二酮[步骤A中制得](2.68g，0.0078mol)、2-丙醇(8.5ml)和1M盐酸(8.0ml，0.008mol)的混合物。滤去不溶物，加丙酮(24ml)于该热溶液中。室温搅拌混合物18小时，再冷至0℃。过滤收集固体，用丙酮2-丙醇(2∶1)(3ml)洗，真空干燥，得1.67g(产率56.4%)米色粉末状标题化合物。此产物的光谱数据与该盐酸盐的可靠样品一致。
实例41-丁氧基-2-[3-(3-哌啶子基甲基苯氧基)丙氨基]-1-环丁烯-3，4-二酮在室温下搅拌下列物质的混合物24小时1-丁氧基-2-(3-溴丙氨基)-1-环丁烯-3，4-二酮(1.0g，0.00345mol)、1-哌啶子基甲基-3-苯酚(0.66g，0.00345mol)、二甲基甲酰胺(5ml)、碳酸钾(0.63g，0.0046mol)和碘化钠(100mg，0.00067mol)。反应混合物的薄层色谱分析表明，反应没有或几乎没有发生。在70℃加热反应混合物5小时，再用水稀释，用乙酸乙酯提取。各有机提取液用水及盐水洗数次，干燥，减压蒸去溶剂，得标题化合物。该产品和实例2化合物相同，可用层析法分离，产率为20%。
实例51-丁氧基-2-(3-溴丙氨基)-1-环丁烯-3，4-二酮A.1，2-二丁氧基-1-环丁烯-3，4-二酮在氮气氛保护下，在使用Dean-Stark水分离器的情况下，并且在搅拌下，加热回流下列各物质的混合物，直到水不再流出为止(收集到7.6ml水)1-丁醇(64ml)、甲苯(42ml)、1，2-二羟-1-环丁烯-3，4-二酮(21.43g，0.1878mol)。继续回流半小时，再减压(50～100mmHg蒸去过量的甲苯和丁醇，得黄色液体状标题化合物。此浓缩液用25ml甲醇稀释。
B.1-丁氧基-2-(3-溴丙氨基)-1-环丁烯-3，4-二酮在搅拌下将固体3-溴丙胺氢溴酸盐加到22℃的NaOH(7.73g，含0.187mol)的甲醇(150ml)溶液中，搅拌15分钟，然后冷至0℃，得到3-溴丙胺碱的混浊溶液(hazysolution)。在剧烈搅拌下，将此3-溴丙胺碱溶液缓慢(用时20分钟)加到0℃的步骤A产物的甲醇稀释液中。混合物在22℃搅拌1.5小时，通过硅藻土滤清(用50ml甲醇清洗)，然后在剧烈搅拌下加到水(1060ml)中。用几小时把过滤后的混合物冷至-10℃。过滤收集固体，用水(0℃，440ml)充分清洗，真空干燥，得50.0g(产率91.8%)米色固体状标题化合物，熔点66～68℃。
实例61-氨基-2-[3-(3-哌啶子基甲基苯氧基)丙氨基]-1-环丁烯-3，4-二酮A.1-丁氧基-2-[3-(3-哌啶子基甲基苯氧基)丙氨基]-1-环丁烯-3，4-二酮把实例5中制得的1-丁氧基-2-(-溴丙氨基)-1-环丁烯-3，4-二酮(50.0g，0.1723mol)的二氯甲烷溶液滤清(所用二氯甲烷的总体积为250ml)。加入NaHCO3(28.5g，0.339mol)的水(300ml)溶液、固体1-哌啶子基甲基-1-苯酚(32.96g，0.1723mol)和固体溴化四丁铵(5.5g，0.017mol)。剧烈搅拌混合物，加热回流72小时。由冷的(22℃)混合物中分离出有机层。水层用50ml CH2Cl2反萃取。各有机层合并后用0.5M NaOH洗两次，每一次用250ml，然后干燥(用Na2SO4)，过滤，加二氯甲烷(约需10ml)使总体积达到350ml。加入甲醇(35ml)。再加入硅酸60(70g，70-230目，活度3-4)。充分混合后，滤去硅胶，再次用400ml10%的甲醇二氯甲烷溶液进行反萃取。有机层合并后真空浓缩至小体积，加入甲醇(约50ml)，再次浓缩溶液至小体积，得在甲醇中的粗浓缩液形式的标题化合物。
B.1-氨基-2-[3-(3-哌啶子基甲基苯氧基)丙氨基]-1-环丁烯-3，4-二酮用甲醇(约需340ml)将步骤A制得的1-丁氧基-2-[3-(3-哌啶子基甲基苯氧基)丙氨基]-1-环丁烯-3，4-二酮稀释到总体积为370ml。在剧烈搅拌下，于22℃滴加浓氨水(13.9M，15.0ml，0.208mol)。在22℃继续搅拌26小时。所得橙色浆液用水(500ml)稀释，冷却到22℃，继续搅拌另外30分钟。过滤收集固体，用水甲醇(60∶40)(150ml)洗，真空干燥，得36.44g(产率61.6%)标题化合物。
实例71-丁氧基-2-(3-羟丙氨基)-1-环丁烯-3，4-二酮在使用Dean-Stark水分离器、搅拌及有氮气保护的情况下，加热回流1，2-二羟-1-环丁烯-3，4-二酮(15.0g，131.5mmol)、45ml1-丁醇及30ml甲苯的混浆，直到不再能收集到水为止。然后把反应混合物冷至0℃，滴加3-氨基-1-丙醇(9.88g，131.5mmol)的1-丁醇(10ml)溶液。室温下放置1小时后，加入活性炭，混合物用硅藻土垫衬过滤。减压蒸发滤液，得28.9g油状的标题化合物。将一部分该产物(24.7g，溶于CH2Cl2中，通过约200g的硅胶垫衬过滤。该垫衬用1.6 LCH2Cl2∶CH3OH(9∶1)洗，真空蒸发滤液，得22.7g标题化合物。
1HNMR(CDCl3，δ)1.0(3H，t)，1，2-2，05(6H，m)，3，5-3，9(4H，m)，4，73(2H，t)，7.6(2H，宽峰，氨基和羟基质子)实例81-丁氧基-2-[3-(3-哌啶子基甲基苯氧基)丙氨基]-1-环丁烯-3，4-二酮A.1-丁氧基-2-(3-苯磺酰丙氨基)-1-环丁烯-3，4-二酮用逐滴加入苯磺酰氯(0.65ml，5.1mmol)的方法处理冷至0℃、1-丁氧基-2-(3-羟丙氨基)-1-环丁烯-3，4-二酮(1.14g，5.0mmol)[实例7中制得]和吡啶(0.65ml，mmol)在6.0mlCH2Cl2中的溶液。室温搅拌混合物3小时，然后水洗4次，干燥，减压蒸发，得1.53g(产率83%)标题化合物，此产物无需纯制即可用于下步反应。
1H NMR(CDCl3，δ)0.93(3H，t)，1.1-2.3(6H，m)，3.60(2H，m)，4.12(2H，t)，4.67(2H，t)，7.3-8.1(7H，m).
B.1-丁氧基-2-[3-(3-哌啶子基甲基苯氧基)丙氨基]-1-环丁烯-3，4-二酮在50～70℃加热下列各物质的混合物5.5小时，然后室温放置过夜1-丁氧基-2-(3-苯磺酰丙氨基)-1-环丁烯-3，4-二酮(1.36g，3.70mmol[步骤A中制得]、1-哌啶子基甲基-3-苯酚(0.71g，3.7mmol)、二甲基甲酰胺(7ml)和K2CO3(0.69g，5.0mmol)。加水稀释反应物，用乙酸乙酯提取。有机提取液用水和盐水洗数次，干燥，减压蒸去溶剂，得褐色残余物用硅胶层析法可分离出所需产物[用CH2Cl2∶CH3OH(95∶5)洗脱]，产率约为21%(320mg)，经产品和实例2产品相同。
实例91-丁氧基-2-(3-甲磺酰丙氨基-1-环丁烯-3，4-二酮把1-丁氧基-2-(3-羟丙氨基)-1-环丁烯-3，4-二酮[实例7中制得](1.0g，4.4mol)在5ml吡啶中的溶液冷至0℃，然后滴入0.36ml(4.6mmol)甲磺酰氯进行处理。混合物室温搅拌1小时，然后倒入80ml水中，用20ml乙酸乙酯提取。有机相水洗4次，干燥，蒸发，得0.84g标题化合物。
1H NMR(CDCl3，δ)0.90(3H，t)，1.1-2.3(6H，m)，3.03(3H，s)，3.6(2H，broad)，4.3(2H，t)，4.67(2H，t)，7.3(1H，broad).
实例101-丁氧基-2-(3-溴丙氨基-1-环丁烯-3，4-二酮A.1，2-二丁氧基-1-环丁烯-3，4-二酮在搅拌及使用Dean-Stark水分离器的情况下回流1-丁醇(3L)、甲苯(2L)和1，2-二羟-1-环丁烯-3，4-二酮(1kg，8.767mol)，直到不再能收集到水为止(理论水生成量0.316L)。减压蒸去过量的丁醇及甲苯，得黄色液状标题化合物。此浓缩液用1.5L甲醇稀释后用于下步。
B.1-丁氧基-2-(3-溴丙氨基)-1-环丁烯-3，4-二酮在另一烧瓶中，在搅拌下将3-溴丙胺氢溴酸盐(1.977kg，8.849mol)加到冷的氢氧化钠(0.35kg，8.745mol)的甲醇(5.5L)溶液中，然后搅拌30分钟，得溴丙胺碱混浊溶液。
在激烈搅拌及冷却使温度不超过5℃的条件下，将冷却至0℃的上述溴丙胺碱的溶液缓慢滴加到步骤A制得的含有1，2-二丁氧基-1-环丁烯-3，4-二酮的甲醇溶液中。混合物在20℃搅抖2小时，用硅藻土滤清，用甲醇洗(2×0.25L)，在剧烈搅拌下用时1小时把溶液加至水(31.1L)中。在0℃搅拌混合物2小时。过滤收集固体，水洗(3×2L)，在50℃真空干燥，得2137g(产率84%)米色固体状标题化合物，熔点69℃。
实例111-丁氧基-2-[3-(3-哌啶子基甲基苯氧基)丙氨基]-1-环丁烯-3，4-二酮在20℃搅拌下列物质的混合物40小时3-哌啶子基甲基苯酚(0.876kg，4.852mol)、1-丁氧基-2-(3-溴丙氨基)-1-环丁烯-3，4-二酮[实例10中制得](1kg，3.446mol)、粉末状(粉碎的)碳酸钾(0.633kg，4.528mol)、三[2-(2-甲氧乙氧基)乙基]胺(0.234kg，0.725mol)、二氯甲烷(17.23L)。混合物用3%Na OH水溶液(2×3L)洗，减压蒸发有机相至干，得一油状物。浓缩液用甲苯(10L)稀释，水洗(3×2.5L)，再用3NHCl(2×2.5L)提取。冷却的酸性液相用30%NaOH碱化，再用CH2Cl2(2×2.5L提取。有机相用活性炭处理，搅拌15分钟，用MgSO4干燥，用硅藻土过滤，滤层(pad)用CH2Cl2(3×0.25L)洗。合并的滤液减压浓缩至干，得1300g(产率94%)淡黄色油状的标题化合物。
实例121-氨基-2-[3-(3-哌啶子基甲基苯氧基)丙氨基]-1-环丁烯-3，4-二酮盐酸盐在20℃搅拌下列物质的混合物20小时1-丁氧基-2-[3-(3-哌啶子基甲基苯氧基)丙氨基]-1-环丁烯-3，4-二酮(实例11中制得)(1kg，2.496mol)、25%氢氧化铵(3.33L)、二甲基甲酰胺(8L。减压蒸去过量氢氧化铵和水。浓缩液中加入36%HCl(0.47L)，混合物在75℃加热。需要时可加水得一完全溶液。此溶液用活性炭(0.05kg)处理，在75℃搅拌15分钟，用硅藻土过滤，滤层(pad)用异丙醇(3×0.33L)洗。滤液内加入丙酮(6.68L)，混合物在5℃搅拌3小时。过滤收集固体，用丙酮(3×0.5L)洗，真空干燥，得623g浅黄色粉末状的标题化合物。
加热在异丙醇(4L)及水(1.7L)中的该产物样品(1kg，2.632mol)至溶解完全(75℃)。滤去不溶物，滤液内加丙酮(1.7L)混合物在5℃搅拌3小时。过滤收集固体，用丙酮(3×0.7L洗，真空干燥，得850g(产率85%)重结晶的标题化合物。
实例131-(2，2-二甲基丙氧基)-2-(3-溴丙氨基)-1-环丁烯-3，4-二酮回流1，2-二羟-1-环丁烯-3，4-二酮(230g，2，02mol)在新戊醇(600g，6.82mol)与甲苯(1200ml)的溶液中的悬浮液。用Dean-Stark水分离器从搅拌下的混合物中收集水。水收集过程结束后(约11.5小时)，得一澄清、橙色、均匀的溶液。继续回流，再用时1.5小时收集甲苯(700ml)。此时停止回流溶液，把溶液冷至室温。向搅拌及室温下的溶液内一次加入255g三乙胺(255g，2.50mol)。再用时0.5小时加入溴丙胺氢溴酸盐(438g，2.0mol)的无水甲醇(600ml)溶液。添加完毕，另外搅拌溶液0.5小时。混合物在45℃减压浓缩至总体积约为1500ml。加入2000ml水，再次减压浓缩溶液至蒸出大约1500ml馏出液。滤出稠溶液中的白色固体。使该固体从800ml温热异丙醇中在逐渐降温至室温和-5℃的条件下重结晶。过滤收集产品，用1∶1己烷∶异丙醇洗两次，每次用500ml，在45℃干燥，在抽气减压下(aspiratorpressure)达到恒重。得标题化合物，为白色或很浅黄色的粉末，熔点111～113℃，产量528.4g(86%)。
实例141-(2，2-二甲基丙氧基)-2-[3-(3-哌啶子基甲基苯氧基)丙氨基]-1-环丁烯-3，4-二酮把1-(2，2-二甲基丙氧基)-2-(3-溴丙氨基)-1-环丁烯-3，4-二酮(实例13中制得)(60.8g，0.20mol)、1-哌啶子基甲基-3-苯酚(76.4g，0.4mol)和溴化四丁铵(6.44g，0.02mol)加到400ml1，2-二氯乙烷中制成浆液。向此浆液中加入事先把固体K2CO3(55.2g，0.40mol)溶于水(115ml)中所得到的溶液。剧烈搅拌使两相充分混合，加热回流混合物。4.25小时后，停止搅拌，让反应混合物冷至室温。分离各相。上层有机相用5%NaOH水溶液洗(2×200ml)，在抽气减压下(aspirator pressure)浓缩至约为原体积的1/4。残油用500ml甲苯稀释，再于抽气减压下浓缩至体积为350ml。加入150ml己烷，把溶液短时间温热至约50℃。在搅拌下冷至室温后，在搅拌下把溶液慢慢冷至-10℃，加入晶种，得到十分稠厚的糊浆。将此稠溶液过滤，用200ml冰冷的2∶1己烷∶异丙醇洗。在室温下抽气减压干燥至恒重后，得50.9g(产率61.4%)标题化合物，为浅黄粉末，熔点79-81℃。
实例151-氨基-2-[3-(3-哌啶子基甲基苯氧基)丙氨基]-1-环丁烯-3，4-二酮盐酸盐把实例14的新戊酯(10.2g，0.0246mol)在搅拌及加热至约50℃的条件下溶于95ml异丙醇中，通过过滤(filtercel)把溶液滤清。在搅拌下把混合物冷至-10℃，用时5分钟加入-10℃的异丙醇/氢氧化铵溶液(12ml浓氨溶液，经滴定每升(L)含13mol氨，析含每48ml异丙醇有0.156mol氨)。在-10℃保温0.75小时，再撤去冷浴，让温度历时3.25小时升至室温。在室温下经另外4小时后，高压液相色谱分析表明原料已不存在。得到米色产物的稠悬浮液。用时1.5小时以抽气减压法除去过量的氨。悬浮液用55ml6∶1异丙醇∶浓HCl处理，室温搅拌，再用时0.5小时逐渐加温至45℃。在搅拌下让所得溶液冷至室温，用时3小时。过滤收集产物，用50ml异丙醇洗。在减压下室温干燥所得白色粉末，用时24小时，得8.33g(产率89%)标题化合物，为其盐酸盐。
实例161-(环己氧基)-2-(3-溴丙氨基)-1-环丁烯-3，4-二酮回流方形酸(23.3g，0.20mol)在环己醇(80ml，77g，0.77mol)和甲苯(120ml)中的悬浮液，同时用Dean-Stark分离器不断收集水。回流3小时后，得到均匀溶液并收集到理论量的水。水洗溶液(用水100ml)。向搅拌下的方形酸酯甲苯溶液内加入甲醇(100ml)和三乙胺(58ml)，再加入在100ml甲醇中的溴丙胺氢溴酸盐(42.2g，0.193mol)，用时0.5小时。加毕，反应混合物再搅拌0.5小时，然后在45℃减压浓缩(抽气减压)至约1/4体积。所得稠浆用500ml水稀释，过滤，分离出粗的米色固体。此固体用1∶1甲苯∶己烷(300ml)重结晶，得45.3g(产率74.5%)标题化合物淡黄粉末，熔点68-70℃。
实例171-(2-甲基丙氧基)-2-(3-溴丙氨基)-1-环丁烯-3，4-二酮回流方形酸(45.6g，0.40mol)的甲苯(180ml)和仲丁醇(150ml，1.64mol)悬浮液，同时用Dean-Stark分离器收集产生的水。回流12小时后，水分离过程停止，收集到理论量的水。抽气减压浓缩(45℃)溶液，得到粗油状物。此时加入异丙醇(800ml)，再加入三乙胺(45.6g，0.45mol)。向搅拌下的溶液中加入溴丙胺氢溴酸盐固体粉末(87.6g，0.40mol)，用时约半小时。室温搅拌另外18小时，然后浓缩溶液，得到粗的白色固体。此物用水(2×500ml)充分清洗，过滤，用1∶1己烷∶异丙醇(800ml)在0℃重结晶。过滤并干燥至恒重后，得92g米色固体(产率79.3%)，熔点70～71℃。
权利要求
1.下式化合物
式中R为烷基或环己基，X为羟基或常用的离去基。
2.权利要求1的化合物，其中X为羟基。
3.权利要求1的化合物，其中X为苯磺酸基。
4.权利要求1的化合物，其中X为囟素。
5.权利要求1的化合物，其中X为溴。
6.权利要求1的化合物，其中X为丁基。
7.权利要求1的化合物，其中X为仲丁基。
8.权利要求1的化合物，其中X为新戊基。
9.权利要求1的化合物，该化合物为1-丁氧基-2-(3-溴丙氨基)-1-环丁烯-3，4-二酮。
10.权利要求1的化合物，该化合物为1-(2，2-二甲基丙氧基)-2-(3-溴丙氨基)-1-环丁烯-3，4-二酮。
11.制备下式(Ⅴ)化合物或其无毒的可作药用的盐的方法，
式中R1为氢或低级烷基，R2、R3为低级烷基，或R2、R3可与同它们相连的氮原子一起构成吡咯烷基、甲基吡咯烷基、哌啶子基、甲基哌啶子基、高哌啶子基(homopiperidino)、七亚甲亚氨基或八亚甲亚氨基，该方法包括以下步骤(a)使式Ⅰ化合物与式Ⅲ化合物在惰性有机溶剂或水与有机溶剂的混合溶剂中，在一种碱存在下反应，反应介质中还可以含有有效量的催化剂，直到基本上生成式Ⅳ化合物，
以上各式中R为低级烷基或环己基，X为常用的离去基团，R2、R3同上所述，以及(b)使式Ⅳ化合物与式R1NH2的胺反应，直到旧墒舰趸衔铮舜1同上所述。
12.权利要求11所述制备Ⅴ化合物的方法，其中R2、R3与和它们相连的氮原子一起构成哌啶子基。
13.权利要求11所述制备式Ⅴ化合物的方法，其中R为丁基或仲丁基。
14.权利要求11所述制备式Ⅴ化合物的方法，其中R为新戊基。
15.权利要求11所述制备式Ⅴ化合物的方法，其中该式Ⅴ化合物是1-氨基-2-[3-(3-哌啶子基甲基苯氧基)丙氨基]-1-环丁烯-3，4-二酮。
16.权利要求11的方法，其中的催化剂是三[2-(2-甲氧乙氧基)乙基]胺。
17.权利要求11的方法，其中的催化剂是溴化苄基三丁铵。
全文摘要
本发明涉及下式的新中间体及其在制备某些组胺H 式中R为低级烷基或环己基；X为羟基或常用的离去基团。
文档编号A61K31/435GK1031076SQ8810284
公开日1989年2月15日 申请日期1988年5月14日 优先权日1987年5月14日
发明者詹姆斯·L·道格拉斯, 古·法布里, 克劳德·迪莫斯森斯 申请人:布里斯托尔-米尔斯公司