专利名称：新的2，3-硫代吗啉二酮-2-肟衍生物，含有它们的药用组合物及其制备方法
技术领域：
本发明是关于具有一般式(Ⅰ)的新的2，3-硫代吗啉二酮--2-肟衍生物，以及含有这些化合物的药用组合物，
式中R1代表氢、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基或硝基;
R2代表由羟基或氧基;或由烷氧基部分含有1-4个碳原子的酯基;或由C1-4烷氧基、氰基、氨基、C1-4烷氨基或二烷氨基;或由烷基部分含有1-7个碳原子的酰基有选择取代的C1-7烷基;或者R2代表带有选择性取代基的芳基-C1-7烷基，烷基部分取代基的定义同上述R2，并且苯环上可以由卤素、硝基、C1-4烷基或烷氧基有选择地取代;或者R2代表烯丙基、苯基烯丙基或苯磺酰基，在苯基烯丙基和苯磺酰基的苯环上可以由卤素或C1-4烷基有选择地取代;或者R2代表在氮原子上有1个或2个C1-4烷基或苯基取代的氨基甲酰基。
式(Ⅰ)化合物具有显著的细胞保护作用和抑制胃酸分泌的作用，因此它们对于胃溃疡和十二指肠溃疡是有效的。
按绝对数字和相对数字来看，由于患胃溃疡或十二指肠溃疡的病人不断地增多，因此用上述新化合物进行治疗的重要性是很明显的。虽然已知有许多药物可以用于治疗溃疡，但是直到目前为止，关于2，3-硫代吗啉二酮-2-肟类未见有类似作用的报道。
按照文献报道，有几份专利(美国专利说明书№.3，790，566，3，883，510，3，894，150，3，930，002，4，003，895和4，003，897)叙述了2，3-硫代吗啉二酮-2-肟类衍生物，它们可作为农药，上述专利权授予联合碳化物公司(union Caibide)和杜邦公司(du Pont Companies);但是在上述专利化合物中，由R1取代的苄基未与硫代吗啉环上的氮相连。
因此，本发明的目的是寻找适用于工业规模生产的、治疗上有效的新化合物。
因此，本发明还涉及制备式(Ⅰ)新化合物的方法，
式中R1代表氢、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基或硝基;
R2代表由羟基或氧基;或由烷氧基部分含有1-4个碳原子的酯基;或由C1-4烷氧基、氰基、氨基、C1-4烷氨基或二烷氨基;或由烷基部分含1-7个碳原子的酰基有选择取代的C1-7烷基;或者R2代表带有选择性取代基的芳基-C1-7烷基，烷基部分取代基的定义同上述R2，并且苯环上可以由卤素、硝基、C1-4烷基或烷氧基有选择地取代，或者R2代表烯丙基、苯基烯丙基或苯磺酰基，在苯基烯丙基和苯磺酰基的苯环上可以由卤素或C1-4烷基有选择地取代;或者R2代表在氮原子上有1个或2个C1-4烷基或苯基取代的氨基甲酰基，该方法包括a)为了得到其中R2不同于N-取代的氨基甲酰基的式(Ⅰ)化合物，于惰性有机溶剂中，在无机或有机碱存在下，使式(Ⅱ)化合物与式(Ⅲ)化合物反应，
式(Ⅱ)中，R1的定义同上，
式(Ⅲ)中，R3的定义同R2，但N-取代的氨基甲酰基除外，X为卤素，或者当R3的定义不同于可以酰化的基团时，X也可以是甲磺酰氧基或甲苯磺酰氧基;或者b)为了得到其中R2为N-取代的氨基甲酰基的式(Ⅰ)化合物，于惰性有机溶剂中，在有机叔胺(最好为三乙胺)存在下，使式(Ⅱ)化合物(其中R1的定义同上)与式(Ⅳ)化合物反应，
式(Ⅳ)中，R4代表苯基或C1-4烷基。
用作为起始原料的2，3-硫代吗啉二酮-2-肟类衍生物(式Ⅱ)的制备，在本专利申请中一并叙述。按照本专利申请，可以制得式(Ⅱ)化合物，例如在水和/或醇介质中，使适当取代的2-硝基亚甲基-3-(苯基甲基)噻唑烷与碱性试剂反应。
按照下面所述的方法，由2，3-硫化吗啉二酮-2-肟类衍生物(式Ⅱ)可以制得本发明化合物a)应用式(Ⅲ)化合物进行烷基取代或酰化，其中R3的定义同R2，但N-取代氨基甲酰基除外;以及b)应用式(Ⅳ)化合物进行加成酰化;在该情况下R2代表N-取代的氨基甲酰基。
在本发明的方法a)中，反应通常是在有机溶剂，最好是在甲醇、乙醇、丙酮中，或在醚类型的溶剂，例如二噁烷中;或者在乙腈、二甲基甲酰胺或二甲基亚砜中进行。碱金属氢氧化物、碳酸盐、醇盐或有机碱(例如叔胺)可以用作酸结合剂。反应通常在所用溶剂相应的沸点温度下进行。在过滤析出的盐之后，通过蒸发反应混合物分离出产物，然后用本身已知的方法进行纯化。
当应用本发明的方法b)时，在有机溶剂和催化剂存在下进行反应。根据所应用的反应物的溶解度情况，可以优先选用C3-6酮、C2-5醚、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、C5-10烃或氯代烃作为溶剂。合适的催化剂是有机叔胺，最好为三乙胺。反应温度可以在0℃～100℃之间变化。
根据药理学研究，在式(Ⅰ)化合物中，4-苯基甲基-0-甲基-2，3-硫代吗啉二酮-2-肟具有特别好的作用。该化合物具有抑制胃酸分泌的作用，在通常所说的Shay大鼠试验中其口服ED50为20mg/kg，此外对紧张所致溃疡和酸性乙醇引起的胃溃疡也有效，其口服ED50分别为71mg/kg和7mg/kg。
通过下述非限制性的实例详细叙述本发明。
实例1以下分别为烷基取代或酰化反应的一般实例。
称100mmol式(Ⅱ)化合物、20ml丙酮、10mmol式(Ⅲ)化合物、10mmol碳酸钾和1mmol碘化钾置于园底烧瓶内，将反应混合物加热回流，直至用薄层层析法检测式(Ⅱ)化合物消失，然后滤去无机沉淀，蒸发滤液。残余物中加入乙醚使其固化，并通过重结晶或柱层析纯化。用该法制得的化合物的数据汇总于表Ⅰ中，表Ⅰ中化合物的化学名称如下1、4-苯基甲基-0-苯基甲基-2，3-硫代吗啉二酮-2-肟2.4-苯基甲基-0-乙氧基羰基甲基-2，3-硫代吗啉二酮-2-肟3.4-苯基甲基-0-甲基-2，3-硫代吗啉二酮-2-肟4.4-苯基甲基-0-乙基-2，3-硫代吗啉二酮-2-肟5.4-苯基甲基-0-正丙基-2，3-硫代吗啉二酮-2-肟6.4-苯基甲基-0-(3-苯基-1-丙基)-2，3-硫代吗啉二酮-2-肟7.4-苯基甲基-0-氰基甲基-2，3-硫代吗啉-2-肟8.4-(2-氯代苯基甲基)-0-甲基-2，3-硫代吗啉二酮-2-肟9.4-(4-甲氧基苯基甲基)-0-甲基-2，3-硫代吗啉二酮-2-肟10.4-(3-氯苯基甲基)-0-甲基-2，3-硫代吗啉二酮-2-肟11.4-(4-甲基苯基甲基)-0-甲基-2，3-硫代吗啉二酮-2-肟12.4-苯基甲基-0-肉桂酰基-2，3-硫代吗啉二酮-2-肟13.4-苯基甲基-0-甲苯磺酰基-2，3-硫代吗啉二酮-2-肟
14.4-苯基甲基-0-苯磺酰基-2，3-硫代吗啉二酮-2-肟15.4-苯基甲基-0-(4-氟苯磺酰基)-2，3-硫代吗啉二酮-2-肟16.4-苯基甲基-0-二甲基氨基甲酰基-2，3-硫代吗啉二酮-2-肟17.4-苯基甲基-0-(3-羟基-1-丙基)-2，3-硫代吗啉二酮-2-肟实例2加成酰化反应的一般实例称10mmol式(Ⅱ)化合物、20ml丙酮、15mmol三乙胺和11mmol式(Ⅳ)化合物置于园底烧瓶内，在室温下将反应混合物搅拌24小时，然后滤去未反应的式(Ⅱ)化合物，蒸发滤液。残余物中加入乙醚使其固化，并通过重结晶或直接层析纯化。用该法制得化合物的数据汇总于表Ⅱ中。
表Ⅱ中化合物的化学名称如下1.4-苯基甲基-0-正丁基氨基甲酰基-2，3-硫代吗啉二酮-2-肟2.4-苯基甲基-0-苯基氨基甲酰基-2，3-硫代吗啉二酮-2-肟3.4-苯基甲基-0-乙基氨基甲酰基-2，3-硫代吗啉二酮-2-肟实例3制备4-苯基甲基-2，3-硫代吗啉二酮-2-肟将2.36g(0.01mol)3-苯基甲基-2-硝基亚甲基噻唑烷置于50ml1N氢氧化钠溶液和25ml乙醇的混合液中，在沸腾下回流直至起始物质消失(用薄层层析法检测，在反当混合物试样中未检出起始物质)。然后冷却混合物，并用1∶1盐酸水溶液酸化(PH值为1)，过滤析出的产物，用水洗涤并干燥，得到2.15g标题化合物(产率为91%)，m.p.225-227℃。
该产物在硝酸银存在下用碱金属氢氧化物的吡啶溶液滴定分析，其纯度为99.7%。
权利要求
1.具有一般式(Ⅰ)的2，3-硫代吗啉二酮-2-肟衍生物，
其中R1代表氢、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基或硝基；R2代表由羟基或氧基；或由烷氧基部分含1-4个碳原子的酯基；或由C1-4烷氧基、氰基、氨基、C1-4烷氨基或二烷氨基；或由烷基部分含有1-7个碳原子的酰基有选择取代的C1-7烷基；或者R2代表带有选择性取代基的芳基-C1-7烷基，烷基部分取代基的定义同上述R2，并且苯环上可以由卤素、硝基、C1-4烷基或烷氧基有选择地取代；或者R2代表烯丙基、苯基烯丙基或苯磺酰基，在苯基烯丙基和苯磺酰基的苯环上可以由卤素或C1-4烷基有选择地取代；或者R2代表在氮原子上有1个或2个C1-4烷基或苯基取代的氨基甲酰基。2、4-苯基甲基-0-甲基-2，3-硫代吗啉二酮-2-肟。
3.制备具有一般式(Ⅰ)的2，3-硫代吗啉二酮-2-肟衍生物的方法，
其中R1代表氢、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基或硝基;R2代表由羟基或氧原子;或由烷氧基部分含有1-4个碳原子的酯基;或由C1-4烷氧基、氰基、氨基、C1-4烷氨基或二烷氨基;或由烷基部分含有1-7个碳原子的酰基有选择取代的C1-7烷基;或者R2代表带有选择性取代基的芳基-C1-7烷基，烷基部分取代基的定义同上述R2，并且苯环上可以由卤素、硝基、C1-4烷基或烷氧基有选择地取代;或者R2代表烯丙基、苯基烯丙基或苯磺酰基，在苯基烯丙基和苯磺酰基的苯环上可以由卤素或C1-4烷基有选择地取代;或者R2代表在氮原子上有1个或2个C1-4烷基或苯基取代的氨基甲酰基，该方法包括a)为了得到其中R2不同于N-取代的氨基甲酰基的式(Ⅰ)化合物，于惰性有机溶剂中，在无机或有机碱存在下，使式(Ⅱ)化合物与式(Ⅲ)化合物反应，
式(Ⅱ)中，R1的定义同上，式(Ⅲ)中，R3的定义同R2，但N-取代的氨基甲酰基除外，X为卤素，或者当R3的定义不同于可以酰化的基团时，X也可以是甲磺酰氧基或甲苯磺酰氧基，或者b)为了得到其中R2为N-取代的氨基甲酰基的式(Ⅰ)化合物，于惰性有机溶剂中，在有机叔胺(最好是三乙胺)存在下，使式(Ⅱ)化合物(R1的定义同上)与式(Ⅳ)化合物反应，式(Ⅳ)中，R4代表苯基或C1-4烷基。
4.按照权利要求3中a)所述的方法，该方法包括约在所用溶剂沸点温度下进行反应。
5.按照权利要求3a)所述的方法，该方法包括应用碱金属氢氧化物，碳酸盐或醇盐或C1-4烷基胺(最好为叔胺)分别作为无机或有机碱。
6.按照权利要求3b)所述的方法，该方法包括在0℃～100℃之间进行反应。
7.按照权利要求3a)所述的方法，该方法包括应用C1-4醇、C3-6酮、C2-5醚或乙腈、二甲基亚砜或二甲基甲酰胺作为惰性有机溶剂。
8.按照权利要求3b)所述的方法，该方法包括应用C3-6酮、C2～5醚、乙腈、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、C5-10烃或氯代烃作为惰性有机溶剂。
9.药用组合物，该组合物含有一般式(Ⅰ)所示的2，3-硫代吗啉二酮-2-肟衍生物作为有效成分，并与制药工业常用的载体和/或添加剂混合成混合物，
式中R1代表氢、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基或硝基;R2代表由羟基或氧基;由烷氧基部分含1-4个碳原子的酯基;由C1-4烷氧基、氰基、氨基、C1-4烷氨基或二烷氨基;或由烷基部分含1-7个碳原子的酰基有选择取代的C1-7烷基;或者R2代表带有选择性取代基的芳基-C1-7烷基，烷基部分取代基同上述R2，并且苯环上可以由卤素、硝基、C1-4烷基或烷氧基有选择地取代;或者R2代表烯丙基、苯基烯丙基或苯磺酰基，苯基烯丙基或苯磺酰基的苯环上可以由卤素或C1-4烷基有选择地取代;或者R2代表在氮原子上有1个或2个C1-4烷基或苯基取代的氨基甲酰基。
10.制备药用组合物的方法，该方法包括将按照权利要求3所述方法制得的、作为有效成分的2，3-硫代吗啉二酮-2-肟衍生物(式Ⅰ，其中R1和R2的定义同权利要求3)与制药工业常用的载体和/或添加剂混合，得到药用组合物。
全文摘要
本发明是关于新的具有一般式(I)的化合物，
文档编号A61K31/54GK1034927SQ88108569
公开日1989年8月23日 申请日期1988年12月13日 优先权日1987年12月14日
发明者艾斯特安·萨博爱, 卡尔曼·哈森英, 艾格尼丝·兰珀特, 吉奥根·多曼, 贝拉·赫德斯, 埃琳默·伊尔, 朱迪特·马茨, 卡特琳·萨海 申请人:格德昂·理查德化学工厂股份公司