专利名称：用作蛋白激酶c抑制剂的新的喹啉基唑-2-酮类化合物的制作方法
技术领域：
本发明是关于具有下式的某些喹啉基噁唑-2-酮类化合物及其药学上适用的盐，
式中R和R1各自独立地选自氢、C1-C6烷基和C1-C3烷基苯基，其中苯环可被1个、2个或3个选自氟、氯、溴、C1-C4烷基和C1-C4烷氧基的取代基取代，R2为2-、3-或4-喹啉基，其中喹啉基可被1个、2个或3个选自氟、氯、溴、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、硝基和三氟甲基的取代基取代，或者R2为5-、6-、7-或8-喹啉基。
本发明还涉及式(Ⅰ)化合物作为蛋白激酶C抑制剂的应用，它们作为血管舒张药用于治疗高血压和作为支气管扩张药用于治疗哮喘是有效的。本发明还涉及用于合成式(Ⅰ)化合物的某些酮类化合物中间体的制备方法。
本申请中应用的术语“C1-C3烷基”、“C1-C4烷基”和“C1-C6烷基”意指分别有1-3个、1-4个或1-6个碳原子的直链或支链烷基，它们包括例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基等，以及乙烯基、烯丙基、丙炔基、丁烯基、丁间二烯基、异丙烯基等。术语“C1-C4烷氧基”意指有1-4个碳原子的烷氧基，它们包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等。当R和R1为“可被取代的C1-C3烷基苯基”时，意指可以有1个、2个或3个取代基位于苯环任何合适的位置上。当R2为2-、3-或4-喹啉基时，可以有取代基位于喹啉环任何合适的位置上。
本发明化合物的具体实例包括其中R为以下基团的式(Ⅰ)化合物
R R1R2氢氢2-、3-或4-喹啉基乙基氢2-、3-或4-喹啉基丙基氢5-、6-、7-或8-喹啉基甲基苄基2-、3-或4-喹啉基苯乙基氢2-、3-或4-喹啉基丙基氢2-、3-或4-(6，7-二甲基)喹啉基4-甲氧基苯乙基氢2-、3-或4-喹啉基苄基苄基2-、3-或4-(7-乙氧基)喹啉基丁基氢2-、3-或4-喹啉基3，5-二氯苯丙基甲基5-、6-、7-或8-喹啉基丙基甲基2-、3-或4-喹啉基3，5-二甲氧基苄基乙基5-、6-、7-或8-喹啉基甲基丙基2-、3-或4-(5-乙氧基-7-甲基)喹啉基丁基丁基5-、6-、7-或8-喹啉基氢苯乙基2-、3-或4-(6-三氟甲基)喹啉基甲基4-甲氧基苯乙基2-、3-或4-喹啉基对于大多数治疗上有效的一大类化合物而言，实际是优先选用其中特别有效的某些小类和某些具体化合物。例如，优先选用其中R2为可被取代的2-、3-或4-喹啉基的上述式(Ⅰ)化合物。还优先选用其中R为C1-C6烷基的化合物，以及其中R1为氢的化合物。最好的化合物是其中R2为未取代的2-、3-或4-喹啉基，R为丙基且R1为氢的化合物。
本发明的2-、3-或4-喹啉基噁唑-2-酮类化合物可按反应式1所述容易地制备。
反应式1
其中R与式(Ⅰ)中的定义相同，R3为式(Ⅰ)中R2基团的取代基，其他符号的定义如下。
反应式1大体上叙述了式(Ⅰ)2-、3-或4-喹啉基噁唑-2-酮类化合物的制备方法，其方法如下使合适的和容易得到的2-、3-或4-喹啉甲醛(Ⅱ)于四氢呋喃(THF)中与氯化烷基镁或可被取代的氯化苯基烷基镁[RMgCl]反应，得到2-、3-或4-喹啉链烷醇(Ⅲ)，用草酰氯(ClCOCOCl)、二甲亚砜[(CH3)2SO]和三乙胺(Et3N)于二氯甲烷(CH2Cl2)中将其氧化，得到喹啉基-链烷酮(Ⅳ)。按照本技术领域熟知的并在下面实施例中详细叙述的方法，将链烷酮(Ⅳ)溴化，得到化合物(Ⅷa)，进一步在氰酸钾(KCNO)存在下用三乙胺于二甲基甲酰胺(DMF)中进行处理，得到式(Ⅰ)化合物;或者可以将式(Ⅳ)化合物与盐酸羟胺(H2NOH·HCl)和吡啶一起于乙醇(EtOH)中回流，使式(Ⅳ)化合物转变为肟(Ⅴ)。然后使化合物(Ⅴ)与对甲苯磺酰氯和三乙胺一起于二氯甲烷中反应，得到化合物(Ⅵ)。将化合物(Ⅵ)与乙醇钠的乙醇溶液(NaOEt/EtOH)反应，接着用乙醚和盐酸萃取，得到胺(Ⅶ)。使胺(Ⅶ)进一步与1，1′-羰基二咪唑于约0℃下反应，生成化合物(Ⅷb)，然后加热至约170℃，得到合适的2-、3-或4-喹啉基噁唑-2-酮(式Ⅰ)。
本发明未取代的5-、6-、7-或8-喹啉基噁唑-2-酮类化合物可以按反应式2容易地制备。
反应式2
其中R与式(Ⅰ)中的定义相同，R3为式(Ⅰ)中R2基团的取代基，其他符号的定义与反应式1中的定义相同。
大体上讲，反应式2表明，5-、6-、7-或8-喹啉基噁唑-2-酮类化合物(式Ⅰ)基本上可以按与反应式1所述相同的方法制得。起始物质链烷酮(Ⅸ)可以用下法制得按照H.Gilman和T.Suddy所述的方法(J.org.Chem.23，1584-9(1958))，将5-、6-、7-或8-溴喹啉进行金属化作用，然后使其与N-烷氧基-N-烷基胺反应。5-、6-、7-或8-溴喹啉化合物可以按GurnosJones在“TheChemistryofHeterocyclicCompounds”所述的方法制备[其内容可在Quinolines(由A.Weissberger和E.C.Taylor编辑，JohnWileyandSons出版，伦敦，1977)Part1，32Vol.，P.100-117和247-258上查到]。上述方法也可以用于制备2-、3-或4-溴喹啉及其相应的2-、3-或4-喹啉基链烷酮，如反应式1中式(Ⅳ)所示的酮。
另外，反应式1或2中式(Ⅳ)和式(Ⅸ)化合物还可以按下法制备使合适的溴喹啉与丁基锂在适当的溶剂(如THF)中于-70℃-0℃，最好在-50℃，进行反应，然后使该锂化的化合物与式(ⅩⅣ)化合物反应，
其中R与式(Ⅰ)中的定义相同。在实施例8中还具体地举例叙述该反应。化合物(ⅩⅣ)可以按TetrahedronLetters，22，3815(1981)中所述的方法制备。
其中R1为C1-C6烷基或可被取代的C1-C3烷基苯基的化合物可以用下法制备按照本技术领域熟知的方法，将反应式1或2中的式(Ⅰ)化合物与氢化钠和合适的烷基碘或苯基烷基碘于四氢呋喃中进行反应。
下面介绍具体的实例，以便详细地叙述本发明化合物的合成，但是无论任何不应将其看作是对本发明范围的限制。
实施例11-丁基-4-喹啉甲醇(Ⅲ)在装有机械搅拌器、滴液漏斗、回流冷凝器(全部均经氩气干燥)和温度计的1升三颈烧瓶中加入15.0g(0.0954M)4-喹啉甲醛和400ml无水四氢呋喃(THF)。混合物在搅拌下于干冰/甲醇浴中冷却至-70℃。在约45分钟内通过漏斗以快滴的速度加入氯化丁基镁(100ml，2M)，混合物于-70℃搅拌约1小时。然后再通过漏斗滴加100ml饱和氯化铵(NH4Cl)，将混合物温热至室温，在真空下滤出生成的半固体物质，用大约100mlTHF洗涤。合并THF层并用饱和氯化钠溶液洗涤，再经硫酸镁干燥。无机物质通过硅藻土在真空下滤除，并蒸去溶剂。残余物在硅胶上经快速层析(1∶1，乙酸乙酯/己烷)，蒸出溶剂后得到大约5g纯的标题化合物。
实施例21-(4-喹啉基)-1-戊酮(Ⅳ)在装有机械搅拌器、滴液漏斗、回流冷凝器(全部均经氩气干燥)和温度计的1升三颈烧瓶中加入50ml无水二氯甲烷和3.79ml(0.043M)草酰氯。得到的混合物在干冰/甲醇浴中搅拌以维持温度为-70℃。向其中滴加二甲亚砜(6.17ml，0.043M)，随后再加入9.26g(0.043M)实施例1化合物在无水二氯甲烷(CH2Cl2)中的溶液，将混合物搅拌冷却约15分钟。再加入三乙胺(35.6ml)，混合物再搅拌冷却约1小时。将混合物温热至室温后，倾入含有约600ml水的烧瓶中。分出二氯甲烷层，水层用二氯甲烷萃取2次，每次100ml。合并的二氯甲烷层用饱和氯化钠溶液洗涤，经硫酸镁干燥。滤除无机物质并蒸除溶剂，留下的残余物按实施例1方法进行快速层析，经蒸发得9.0g标题化合物。
实施例31-(4-喹啉基)-1-戊酮肟(Ⅴ)
在装有机械搅拌器、滴液漏斗、回流冷凝器(全部均经氩气干燥)的500ml三颈烧瓶中加入8.3g(0.03892M)实施例2化合物、4.12g(0.0584M)盐酸羟胺、40ml无水吡啶和约200ml无水乙醇。将混合物回流6小时，然后蒸除浴剂，留下的残余物用约400ml乙醚和200ml水处理。分出乙醚层并用水洗几次，再用饱和氯化钠溶液洗涤，经硫酸镁干燥，滤除无机物质并蒸除溶剂，得8.42g(94.7%)标题化合物。
实施例41-(4-喹啉基)-1-戊酮-O-[(4-甲基苯基)磺酰基]肟(Ⅵ)在充满氩气的250ml锥形烧瓶中加入8.42g(0.0369M)实施例3化合物和约130ml无水二氯甲烷。在冰/甲醇浴中搅拌并冷却至约0℃，在5分钟内加入约20ml三乙胺，然后加入10.55g(0.0554M)甲苯磺酰氯，将混合物搅拌3小时。溶液经蒸发至干，留下的残余物用乙醚和水处理。分出乙醚相，水相再用乙醚萃取2次。合并的乙醚层用烯氢氧化钠溶液萃取，用饱和氯化钠溶液洗涤，经硫酸镁干燥。在真空下滤除无机物质，蒸除溶剂得到15.1g标题化合物。
实施例52-氨基-1-(4-喹啉基)-1-戊酮(Ⅶ)在装有机械搅拌器、滴液漏斗、回流冷凝器(全部均经氩气干燥)的250ml三颈烧瓶中加入60ml无水乙醇。在搅拌的同时加入2.55g(0.111M)粒状金属钠，在氩气下继续搅拌直至金属钠溶解。然后加入15.1g实施例4化合物在乙醇中的溶液，混合物于室温下搅拌4小时。随后将混合物倾入含有1200ml无水乙醚的烧瓶中。通过硅藻土在真空下滤除生成的沉淀，滤液用2N盐酸萃取3次，每次170ml。蒸发萃取，得19.8g标题化合物。
实施例6N-[2-氧代-1-丙基-2-(4-喹啉基)乙基]-1H-咪唑-1-甲酰胺(Ⅷb)将实施例5化合物(19.8g)溶于约300ml水中，溶液通过重力滤入装有机械搅拌器和温度计的1升三颈烧瓶中。溶液置于冰/甲醇浴中搅拌冷却到0℃，在5分钟内加入29.87g(0.185M)1，1′-羰基二咪唑。将混合物搅拌冷却约15分钟。生成的沉淀溶于约500ml乙酸乙酯中并与水分离。溶液用饱和氯化钠溶液洗涤，经无水硫酸镁干燥，通过硅藻土在真空下滤除无机物质。蒸除溶剂，得标题化合物。
实施例74-丙基-5-(4-喹啉基)-1-(3H)-噁唑酮(Ⅰ)将实施例6化合物(12g)在真空下于170℃加热约30分钟，再冷却至室温并用水洗涤。倾出水，残余物用二氯甲烷(20ml)处理。蒸除二氯甲烷，得7.8g残余物。产物在硅胶上进行快速层析纯化，用乙酸乙酯洗脱。蒸除溶剂，将残余物溶于48ml热的50%乙醇中，过滤，冷却至室温。在真空下过滤收集沉淀，于78℃真空干燥，得1.97g(21%)标题化合物。
M.P.188-190℃(分解)C15H14N2O2元素分析计算值C，70.85;H，5.55;N，11.02实测值C，71.10;H，5.73;N，10.76实施例81-(3-喹啉基)-1-丁酮在干燥的三颈烧瓶中加入150ml乙醚，于-50℃并在氩气氛下加入正丁基锂(0.0025M，0.021ml)。然后在搅拌并保持温度为-60°--55℃的同时滴加4.16g 3-溴喹啉在2ml THF中的溶液。将溶液搅拌30分钟，于-50℃再滴加2.3gN-甲基-N-甲氧基丁酰胺，溶液再搅拌30分钟。然后将溶液温热至0℃并搅拌1小时。加入饱和的氯化铵溶液使反应停止，分出THF层，用盐水洗涤，分离，并经硫酸镁干燥。通过硅藻土过滤，随后经浓缩和薄层层析(35%乙酸乙酯/65%CH2Cl2)，得总量为2.03g(51%)的标题化合物。
用下列起始物质代替实施例1中的4-喹啉甲醛和/或氯化丁基镁，按实施例1-7所述的方法制备以下目的产物。
A.6-或8-甲氧基-4-喹啉甲醛和氯化甲基镁，得5-(6-或8-甲氧基-4-喹啉基)-1-(3H)-噁唑酮。
B.2-喹啉甲醛和氯化甲基镁，得5-(2-喹啉基)-1-(3H)-噁唑酮。
C.7-或8-氯-4-喹啉甲醛和氯化丙基镁，得4-乙基-5-(7-或8-氯-4-喹啉基)-1-(3H)-噁唑酮。
D.6，8-二氯或二溴-4-喹啉甲醛和氯化丁基镁，得4-丙基-5-(6，8-二氯或二溴-4-喹啉基)-1-(3H)-噁唑酮。
E.7-或8-硝基-4-喹啉甲醛和氯化戊基镁，得4-丁基-5-(7-或8-硝基-4-喹啉基)-1-(3H)-噁唑酮。
F.7-三氟甲基-4-喹啉甲醛和氯化己基镁，得4-戊基-5-(7-三氟甲基-4-喹啉基)-1-(3H)-噁唑酮。
G.5，8-二甲氧基-4-喹啉甲醛和氯化苄基镁，得4-苯基-5-(5，8-二甲氧基-4-喹啉基)-1-(3H)-噁唑酮。
H.5，8-二甲氧基-6-硝基-4-喹啉甲醛和氯化乙基镁，得4-甲基-5-(5，8-二甲氧基-6-硝基-4-喹啉基)-1-(3H)-噁唑酮。
I.6-甲氧基-8-硝基-4-喹啉甲醛和氯化丙基镁，得4-乙基-5-(6-甲氧基-8-硝基-4-喹啉基)-1-(3H)-噁唑酮。
J.5，6-二甲氧基-8-硝基-4-喹啉甲醛和氯化戊基镁，
得4-丁基-5-(5，6-二甲氧基-8-硝基-4-喹啉基)-1-(3H)-噁唑酮。
K.5-甲基-4-喹啉甲醛和氯化苄基镁，得4-苯基-5-(5-甲基-4-喹啉基)-1-(3H)-噁唑酮。
L.2-(4-甲氧基)苯基-4-喹啉甲醛和氯化3，5-二甲氧基苄基镁，得4-(3，5-二甲氧基苯基)-5-[1-(4-甲氧基苯基)-4-喹啉基]-1-(3H)-噁唑酮。
M.6.8-二甲氧基-4-喹啉甲醛和氯化4-甲基苄基镁，得4-(4-甲基苯基)-5-(6，8-二甲氧基-4-喹啉基)-1-(3H)-噁唑酮。
用1-(3-喹啉基)-1-戊酮代替实施例2化合物，并按实施例3-7所述的方法制备4-丙基-5-(3-喹啉基)-1-(3H)-噁唑酮。
用下列起始物质代替实施例2的1-(4-喹啉基)-1-戊酮，按上段所述方法制备以下目的产物。
N.1-(5-喹啉基)-1-戊酮，得4-丙基-5-(5-喹啉基)-1-(3H)-噁唑酮。
O.1-(6-喹啉基)-1-丁酮，得4-乙基-5-(6-喹啉基)-1-(3H)-噁唑酮。
P.1-(7-喹啉基)-1-乙酮，得5-(7-喹啉基)-1-(3H)-噁唑酮。
Q.1-(8-喹啉基)-1-苯基乙酮，得4-苯基-5-(8-喹啉基)-1-(3H)-噁唑酮。
R.1-(5，8-二甲氧基-3-喹啉基)-1-丙酮，得4-甲基-5-(5，8-二甲氧基-3-喹啉基)-1-(3H)-噁唑酮。
本发明的化合物既可以游离碱的形式也可以盐的形式应用。“药学上适用的盐”意指式(Ⅰ)碱化合物的任何有机或无机加成盐，在有效作用的浓度下，这些盐相对来说对病体是无毒和无害的，因此不会有归因于上述盐的副作用而使得式(Ⅰ)碱化合物的有益效果受损。上述盐包括在本发明的范围内。该类盐包括碱金属盐，例如钠盐和钾盐以及碱土金属盐，如钙盐和镁盐等。也可以用有机酸和无机酸制备盐，例如与下述酸生成的盐盐酸、氢溴酸、磺酸、硫酸、磷酸、硝酸、抗坏血酸、甲磺酸、乙酸、丙酸、酒石酸、柠檬酸、乳酸、苹果酸、扁桃酸、肉桂酸、棕榈酸、衣康酸、富马酸、苯磺酸和甲苯磺酸。虽然例如在分离或纯化产品过程中也可以用其他的盐，但是优先选用无毒的、生理上适用的盐。
可以用普通的方法制备上述盐，例如使游离酸或游离碱形式的产物等量或过量的合适的碱或酸在盐不溶解的溶剂或介质中进行反应，或在溶剂例如水中进行反应，然后在真空下除去水，或用冷冻干燥法干燥，或者用另一个合适的阳离子交换树脂交换存在盐的阳离子。
式(Ⅰ)化合物为抗高血压剂，可用于降低血压。式(Ⅰ)化合物作为抗高血压剂的效果可以按下法测定应用自发性高血压的雄性大白鼠，按R.C.Dage等(J.Cardiovasc.Pharmacol.3，299-315，1981)所述的尾套箍方法监测血压的变化。按每公斤体重50毫克(mg/kg)的剂量腹膜内注射式(Ⅰ)化合物，自发性高血压的大白鼠在一定时间范围内血压降低的情况列于下面表Ⅰ。
表Ⅰ与对照组相比，处理后血压(mmHg)随时间的变化试验对照血压变化化合物1hr.2hr.3hr.4hr.
载体201+/-3-8+/-4-2+/-6-6+/-6-10+/-51209+/-7-6+/-9＊-24+/-7＊-26+/-4-25+/-6化合物14-丙基-5-(4-喹啉基)-3-(H)-噁唑酮＊显著有效，p＜0.05
对于本发明的目的来说，病体是有特定病情、损伤或疾病需要处理的哺乳动物(包括人)。所治疗的高血压病体需服用的有效成分(即式Ⅰ化合物)的剂量可以根据下述情况进行较宽的变化，例如具体的化合物和所应用的剂量单位、治疗的时间、需治疗病体的年龄和性别、需治疗的高血压的严重程度。
需由静脉给药的有效成分总的剂量范围一般约从0.1mg/kg-30mg/kg，最好从1.0mg/kg-10.0mg/kg。单位剂量可以含有5mg-525mg的有效成分，并且每天给药1次或多次。例如，50kg体重的患者可以服用50mg-700mg的有效成分，每天4次，每天总剂量为200mg-2800mg。
需口服给药的有效成分总的剂量范围一般从0.1mg/kg-100mg/kg，最好从1.0mg/kg-50mg/kg。单位剂量可以含有5mg/kg-1，000mg的有效成分，并且每天服药1次或多次。例如，50kg体重的患者可以服用50mg-2500mg的有效成分，每天4次，每天总剂量为200mg-10，000mg。
本发明的化合物可以作为抗高血压剂单独服用，或者与其他抗高血压剂和/或利尿剂和/或钙通道阻滞剂一起并用。例如，本发明化合物可以与苄噻嗪、可乐定、地舍平、呋喃苯胺酸、肼酞嗪盐酸盐、茚得克瑞酮(indacrinone)及其各种比例的对映体、哌唑嗪、普萘洛尔、利血平等并用，也可以应用它们的混合物及其复方。
一般来说，上述复方中各个成分每天的剂量范围大约从单独应用时临床推荐的最小剂量的五分之一-推荐的最大剂量。
当本发明的化合物作为支气管扩张剂用于治疗例如哮喘时，需服用的有效成分的剂量可以根据具体的化合物和所应用的剂量单位、治疗时间、所治疗患者的年龄和性别以及病情较宽地变化。非经胃肠道给药或吸入的有效成分总量的范围通常约0.1mg/kg-30.0mg/kg，最好从1mg/kg-10mg/kg。单位剂量可以含有5mg-525mg的有效成分，每天可以服1次或多次。例如50kg体重的患者可以服50mg-700mg有效成分，一天4次，每天总剂量为200mg-2800mg。
为了取得所希望的药理作用，可以给需治疗的患者服用以本发明化合物配制的合适药用组合物。因此，本发明包括由药学上适用的载体和药学上有效剂量的式(Ⅰ)化合物组成的药用组合物。药学上适用的载体是在有效成分的有效作用浓度下相对来说无毒和无害的任何载体，因此不会有归因于载体的任何副作用而使得有效成分的有益效果受损。化合物药学上有效的剂量是对需治疗的特定病情能够产生或发挥作用的剂量。式(Ⅰ)化合物可以与药学上适用的载体一起以普通的剂量单位形式口服、非经胃肠道给药、局部给药或作为气溶胶剂型等。
对于口服给药，可以将化合物配制成固体或液体制剂，例如胶囊剂、小丸剂、片剂、锭剂、糖锭、熔融液、粉剂、溶液剂、悬浮液或乳剂，并且可以按照制备药用组合物已知的工艺方法进行制备。固体单位剂量形式可以为含有表面活性剂、润滑剂和惰性填料(如乳糖、蔗糖、磷酸钙和玉米淀粉)的普通硬壳明胶胶囊和软壳明胶胶囊。
另外，本发明化合物可以与一般的片剂基质(例如乳糖、蔗唐和玉米淀粉)以及粘合剂(例如阿拉伯胶、玉米淀粉或明胶)、崩解剂(目的在于促使片剂服用后破裂和溶解，例如马铃薯淀粉、藻酸、玉米淀粉和瓜尔胶)、滑润剂(目的在于改进片剂颗粒的流动性并防止片剂材料粘着压片冲模和冲头的表面，例如滑石、硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙或硬脂酸锌)、染料、着色剂和矫味剂(目的在于提高片剂的外观质量和使得片剂更易为患者所接受)一起压制成片剂。用于口服液体剂型的合适赋形剂包括稀释剂，例如水和醇类，例如乙醇，苄醇，以及聚乙二醇类，稀释剂中可以加或者也可以不加药学上适用的表面活性剂、悬浮剂或乳化剂。
本发明的化合物还可以由非经胃肠道途径，即经皮下、静脉、肌内或腹膜内注射给药，将化合物置于生理上适用的稀释剂和药学上适用的载体中，即得到可以注射的剂型，生理上适用的稀释剂和药学上适用的载体可以是无菌液体或液体的混合液，例如可以是水、盐水、葡萄糖水溶液和有关的糖溶液，醇，例如乙醇、异丙醇或十六烷基醇，二醇，例如丙二醇或聚乙二醇，缩甘油醇，例如2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-甲醇，醚，例如聚(乙二醇)400，油，脂肪酸，脂肪酸酯或甘油酯，或乙酰化脂肪酸甘油酯，可以加或者也可以不加药学上适用的表面活性剂(例如肥皂或洗涤剂)、悬浮剂(例如果胶、聚酸乙烯、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素或羧甲基纤维素)或乳化剂和其他药学上的辅助剂。
可用于本发明非经胃肠道给药配方的油的实例有石油产品、动物油、植物油或合成油，例如花生油、豆油、芝麻油、棉子油、玉米油、橄榄油、凡士林和矿物油。合适的脂肪酸有油酸、硬脂酸和异硬脂酸。合适的脂肪酸酯有油酸乙酯和肉豆蔻酸异丙酯。合适的肥皂有脂肪酸碱金属盐、铵盐和三乙醇胺盐，合适的洗涤剂包括阳离子洗涤剂，例如二甲基二烷基卤化铵、烷基卤吡啶鎓和烷基胺乙酸盐，阴离子洗涤剂，例如烷基、芳基和烯烃磺酸盐，烷基、烯烃、醚和单酸甘油酯硫酸盐和硫代琥珀酸盐;非离子洗涤剂，例如脂肪胺氧化物、脂肪酸链烷醇酰胺和聚氧乙烯聚丙烯共聚物;两性洗涤剂，例如烷基-β-氨基丙酸酯和2-烷基咪唑季胺盐及它们的混合物。
本发明非经胃肠道给药的组合物溶液中一般含有约0.5%-25%(按重量计)的有效成分。应用防腐剂和缓冲剂也是有利的。为了减轻或消除在注射部位的刺激性，上述组合物可以含有亲水-亲油平衡值(HLB)约为12-17的非离子型表面活性剂。在该配方中表面活性剂的量约为5%-15%(按重量计)。该表面活性剂可以是具有上述HLB的单一成分，也可以是具有上述HLB的两个或多个成分的混合物。
应用于非经胃肠道给药配方的表面活性剂的实例有聚乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯类，例如脱水山梨醇单油酸酯，环氧乙烷与疏水基质(由氧化丙烯与丙二醇缩合生成)的高分子量加成化合物。
药用组合物可以为无菌的注射水悬浮液。可以按照已知的方法，用合适的分散剂、湿润剂和悬浮剂配制该悬浮液，悬浮剂有例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄蓍树胶和阿拉伯树胶;分散剂或湿润剂可以是天然的磷脂，例如卵磷脂，烯化氧与脂肪酸的缩合产物，例如聚氧乙烯硬脂酸酯，环氧乙烷与长链脂肪醇(例如十七碳乙烯氧基十六烷醇)的缩合产物，环氧乙烷与偏酯(由脂肪酸与己糖醇得到)的缩合产物，例如聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯，或环氧乙烷与偏酯(由脂肪酸与己糖醇酐得到)的缩合产物，例如聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯。
该悬浮液还可以含有1种或多种防腐剂，例如乙基或正丙基对羟基苯甲酸酯;1种或多种着色剂;1种或多种矫味剂;1种或多种甜味剂，例如蔗糖或糖精。
可以将有效成分悬浮在植物油或矿物油中配制油悬浮液，植物油有例如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油;矿物油有例如液体石蜡。油悬浮液可以含有增稠剂，例如蜂蜡、固体石蜡或鲸蜡醇。无菌的注射制剂也可以是在无毒的非经胃肠道给药适用的稀释剂或溶剂中的无菌注射溶液或悬浮液。可以应用的稀释剂或溶剂有例如水、格林氏溶液和等渗的氯化钠溶液。此外，无菌的固化油通常用作为溶剂或悬浮介质。因此，可以应用包括合成的单或二甘油酯在内的任何刺激性小的固化油。此外，脂肪酸，例如油酸可以用于注射制剂中。
本发明的组合物还可以直肠给药的栓剂形式应用。将药物与合适的无刺激性的赋形剂混合，可以制得栓剂。用作栓剂的赋形剂在常温下为固体，但在直肠温度为液体，因此在直肠中熔融而释放药物。用作栓剂的赋形剂有例如可可脂和聚乙二醇。
可分散的粉剂和颗粒适用于制备水悬浮液。将有效成分与分散剂或湿润剂、悬浮液以及1种或多种防腐剂混合，可以得到水悬浮液。合适的分散剂或湿润剂以及悬浮剂已在上面举例列出。也可以加入另外的上述赋形剂，例如甜味剂、矫味剂和着色剂。
本发明的化合物可以配制成溶液剂、悬浮液、乳剂、粉剂、以及作为气溶胶制剂服用的半固体制剂，气溶胶剂需用装有气体或液体推进剂(例如二氯二氟甲烷、二氯二氟甲烷与二氯二氟乙烷、二氧化碳、氮气、丙烷等)的加压气溶胶容器和常用的辅助剂(例如助溶剂和湿润剂)。也可以非加压形式，例如以喷雾器或雾化器形式给予本发明化合物。气溶胶是以很细的固体颗粒或液体雾供呼吸系统用药，在大多数情况下供肺用的气溶胶颗粒应小于50微米。
本发明的药用组合物也可以是油包水的乳剂形式。油相可以是植物油，例如液体石蜡或植物油的混合物。合适的乳化剂可以是(1)天然的树胶，例如阿拉伯树胶和黄蓍树胶，(2)天然的磷脂，例如黄豆和卵磷脂，(3)由脂肪酸与己糖醇酐得到的酯或偏酯，例如脱水山梨醇单油酸酯，(4)上述偏酯与环氧乙烷的缩合产物，例如聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯。乳剂中还可以含有甜味剂和矫味剂。
用甜味剂，例如甘油、丙二醇、山梨醇或蔗糖可以配制糖浆剂或酏剂。该配方中还可以含有粘滑剂、防腐剂、矫味剂和着色剂。
当需要时，本发明的组合物也可以含有药学上可以接受的其他常用的调合成份，一般系指载体或稀释剂。通过加入抗氧化剂，例如抗坏血酸或其他合适的防腐剂，可以使本发明的任一组合物防腐。可以应用制备上述组合物合适剂型的方法。
下面介绍具体的实例以便详细叙述本发明的组合物，但是无论如何不应将其解释为是对本发明范围的限制。
实施例9用以下成分制备片剂4-甲基-5-(3-喹啉基)-1-(3H)-恶唑酮250mg淀粉40mg滑石10mg硬脂酸镁10mg实施例10用以下成分制备胶囊剂4-苯基-5-(2-喹啉基)-1-(3H)-恶唑酮400mg滑石40mg羧甲基纤维素钠40mg淀粉120mg
在研究和诊断中可以应用式(Ⅰ)化合物的游离碱形式或组合物的形式，或作为分析基准物或标准物等等。因此，本发明包括由惰性载体和有效量式(Ⅰ)化合物或其盐组成的组合物。惰性载体是与被载化合物不发生相互反应的物质，并且该物质有助于支持、输送被载化合物和被研究的物质。化合物的有效剂量是指对具体实施的方法能够发挥作用或产生结果的剂量。
很显然，熟悉本领域的人员可以对上述本发明进行变动和改进而不脱离本发明的精神和范围。
权利要求
1.制备式(Ⅰ)化合物的方法，
式中R和R1各自独立地选自氢、C1-C6烷基和C1-C3烷基苯基，其中苯环可被1个、2个或3个选自氟、氯、溴、C1-C4烷基和C1-C4烷氧基的取代基取代；R2为可被1个、2个或3个选自氟、氯、溴、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、硝基和三氟甲基的取代基取代的2-、3-或4-喹啉基，或者R2为5-、6-、7-或8-喹啉基；该方法包括使可被取代的2-、3-、4-或5-、6-、7-或8-溴喹啉在四氢呋喃或醚中，于-70℃-0℃与丁基锂反应，接着使该锂化的化合物与下式化合物反应，
得到式(Ⅳ)或(Ⅸ)的链烷酮，
然后溴化上述链烷酮，再在氰酸钾存在下于二甲基甲酰胺中与三乙胺反应，接着还可使生成的产物与氢化钠和合适的烷基碘或苯基烷基碘于四氢呋喃中进行反应。
2.按照权利要求1所述的方法，制备其中R2为5-、6-、7-或8-喹啉基的化合物。
3.按照权利要求1所述的方法，制备其中R2为可被取代的2-、3-或4-喹啉基的化合物。
4.按照权利要求3所述的方法，制备其中R和R1各自独立的选自氢或C1-C6烷基的化合物。
5.按照权利要求4所述的方法，制备其中R为C1-C6烷基，R1为氢的化合物。
6.按照权利要求3所述的方法，制备其中R2为未取代的2-、3-或4-喹啉基的化合物。
7.按照权利要求6所述的方法，制备其中R2为4-喹啉基，R为丙基，R1为氢的化合物。
8.按照权利要求1所述的方法，其中溴喹啉于四氢呋喃或乙醚中与丁基锂进行反应。
9.按照权利要求1所述的方法，其中溴喹啉/丁基锂反应是在-60℃--55℃完成的。
10.按照权利要求1所述的方法，其中锂化的化合物于-50℃-0℃进一步反应。
11.按照权利要求1所述的方法，其中溴喹啉与丁基锂于四氢呋喃中进行反应，溴喹啉/丁基锂反应是在-60℃--55℃完成的，并且锂化的化合物于-50℃-0℃进一步进行反应。
12.下式化合物或其药学上适用的盐，
其中R和R1各自独立地选自氢、C1-C6烷基和C1-C3烷基苯基，其中苯环可被1个、2个或3个选自氟、氯、溴、C1-C4烷基和C1-C4烷氧基的取代基取代;R2为可被1个、2个或3个选自氟、氯、溴、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、硝基和三氟甲基的取代基取代的2-、3-或4-喹啉基，或者R2为5-、6-、7-或8-喹啉基。
13.权利要求12所述的化合物，其中R2为5-、6-、7-或8-喹啉基。
14.权利要求12所述的化合物，其中R2为可被取代的2-、3-或4-喹啉基。
15.权利要求14所述的化合物，其中R和R1各自独立地选自氢或C1-C6烷基。
16.权利要求15所述的化合物，其中R为C1-C6烷基，R1为氢。
17.权利要求14所述的化合物，其中R2为未取代的2-、3-或4-喹啉基。
18.权利要求17所述的化合物，其中R2为4-喹啉基，R为丙基，R1为氢。
19.包括有效量式(Ⅰ)化合物或其药学上适用盐以及药学上适用载体的药用组合物。
20.包括有效量式(Ⅰ)化合物或其盐与惰性载体的药用组合物。
全文摘要
本发明是关于用作为蛋白激酶C抑制剂的新的喹啉唑-2-酮类化合物，本发明化合物治疗高血压和哮喘是有效的。本发明还包括制备中间体酮的方法，该方法涉及溴-喹啉化合物与丁基锂的反应，然后使锂化的化合物进一步与N-甲基-N-甲氧基链烷酰胺反应。
文档编号A61P11/08GK1042145SQ89107938
公开日1990年5月16日 申请日期1989年10月17日 优先权日1988年10月24日
发明者琼斯·温顿·丹尼斯, 达格·理查德·赛勒斯, 克莱西顿·乔治·菲利普, 陈·汉森章, 罗伯逊·菲利普·詹姆斯 申请人:默里多尔药物公司