专利名称：制备β-内酰胺抗菌素溶剂化物的方法
技术领域：
本发明涉及β-内酰胺抗菌素的新溶剂化物，更具体地说，涉及式Ⅰβ-内酰胺抗菌素的新颖结晶双(DMF)、二水合物单(DMF)和单(DMF)型。式(Ⅰ)的β-内酰胺抗菌素是一种有效的口服活性剂。例如，J.Hashimoto等人在1982年6月15日授予的美国专利№.4，335，211中对该抗菌素作了描述。为简便起见，用序列号LY163892表示式Ⅰ化合物，其通式为
本发明针对LY163892的结晶双(N，N′-二甲基甲酰胺)溶剂化物、LY163892的结晶二水合物单(N，N′-二甲基甲酰胺)溶剂化物和LY163892的结晶单(N，N′-二甲基甲酰胺)溶剂化物。下文分别将这三种溶剂化物称为“双(DMF)”、“二水合物单(DMF)”和“单(DMF)”溶剂化物。应该理解，这些缩写词指的是三种溶剂化物的晶形或微晶形。
双(DMF)、二水合物单(DMF)和单(DMF)溶剂化物一般是LY163892的适宜中间体，具体的是指LY163892的单水合物。LY163892单水合物(“单水合物”)是LY163892的药物上理想的水合物。这种单水合物提供了稳定的、易于处理的LY163892形式。LY163892化合物曾被认为是难纯化、难以制成高质量药物的化合物。这种单水合物还提供了用于制备各种抗菌素剂型所必需的LY163892。1987年10月6日提交的标题为“新β-内酰胺抗菌素一水合物”的美国专利申请序列07/105，766号中揭示了这类单水合物。
本发明的第一个方面是针对LY163892的结晶双(DMF)溶剂化物。下文给出的LY163892的通式与式Ⅰ相同。更具体地说，本发明针对具有表1所列的X射线粉末衍射图样的结晶LY163892双(DMF)。
本发明的第二个方面是LY163892的结晶二水合物单(DMF)溶剂化物。二水合物单(DMF)溶剂化物的优选形式是具有以下表2所列的X射线粉末衍射图样的结晶化合物。
本发明的第三个方面是LY163892的结晶单(DMF)溶剂化物。这种单(DMF)溶剂化物的优选形式是具有下表3所示X射线粉末衍射图样的结晶化合物。
本发明针对式Ⅰ化合物的结晶双(DMF)、二水合物单(DMF)和单(DMF)溶剂化物。式Ⅰ为
在本发明的式Ⅰ溶剂化物中，不对称中心C-2′具有R绝对构型。另外，本发明的溶剂化物可包含式Ⅰ化合物的两性离子形式。
本发明的优选实例是LY163892的结晶双(DMF)溶剂化物，它呈现表1所示的X射线粉末衍射图样表1溶剂化物d I/I115.23.0112.271.0010.91.047.75.015.57.025.37.054.84.024.74.094.44.034.11.303.80.033.62.033.36.013.08.042.86.012.73.02
表1的衍射图样是借助于波长λ＝1.5406
的镍滤铜辐射(CuNi)获得的。“d”栏表示晶面间距，以埃计，“I/I1”栏表示相对强度。
本发明第二个优选实例是LY163892的结晶二水合物单(DMF)溶剂化物，表2显示了其X射线粉末衍射图样表2二水合物单(DMF)溶剂化物d I/I115.78.0312.72.0311.561.007.28.075.79.035.34.035.17.034.76.534.40.134.00.033.82.073.63.372.93.032.71.032.61.03按照与收集表1数据时所采用的同一仪器参数采集了表2X射线数据。
本发明的第三个优选实例是LY163892的结晶单(DMF)溶剂化物，表3显示其X射线粉末衍射图样
表3单(DMF)溶剂化物
外，按照与收集表1数据时所采用的同一仪器参数，采集了表3所示X-射线数据。
通过将任意形式的LY163892(例如，无水化合物，乙醇溶剂化物等)混悬于DMF水溶液，形成溶液，由此可方便地制备LY163892的双(DMF)溶剂化物。最常用的方法是通过加酸(一般是稀盐酸)来形成溶液，当然也可通过加入碱来产生溶液。在大约45℃至55℃、最好是大约50℃的温度下，加入所需的酸或碱，使溶液的pH调至大约5至6，沉淀得到理想的双(DMF)溶剂化物。一般通过过滤收集沉淀的固体，真空干燥，得到本发明的双(DMF)溶剂化物。
按上述的相同步骤，唯一的区别是将所得固体风干，而不是将其真空干燥，制得LY163892的二水合物(DMF)溶剂化物。
还可用式Ⅲ的酰化剂将式Ⅱ的7β-氨基(“核”)化合物于DMF中酰化，继之以去保护，由此制备本发明的三种溶剂化物，式Ⅱ为
式中R1为羧基保护基，式Ⅲ为
式中X为离去基因，R2为氢或氨基保护基。美国专利№.4，734，494(本文用作对比文献)公开了这种核及其合成。
式Ⅱ的羧基保护基R1是普通羧基保护基，最好是非位阻的一类。这类基团的例子是烷基、苄基和取代苄基，例如，4-甲氧基苄基、4-硝基苄基、4-甲基苄基、3，5-二甲基苄基和4-氯苄基;甲硅烷基，例如三烷基甲硅烷基(三甲基甲硅烷基);以及卤代烷基，例如2，2，2-三氯乙基、2，2，2-三溴乙基和2-碘乙基。优选的酯基为苄基或取代苄基酯基。式Ⅱ的氨基保护基R2选自氨基甲酸酯(例如叔丁氧羰基或苄氧羰基)或烯胺。
特别是，在冷却(例如-20℃)的DMF中进行对硝基苄基环化合物(R1＝对硝基苄基)的酰化。将酰化剂(2-(R)-2-苯基-2-氨基乙酸的活性衍生物)加到冷却的DMF中。优选酰化剂为式Ⅳ的化合物
可按Dane等人在AngewChem.，Vol.74，873(1962)中介绍的步骤制备该化合物。
使反应溶液冷却，当Ⅳ为酰化剂时，相继迅速加入甲磺酸、二甲苄胺和氯甲酸甲酯。搅拌溶液，并使之保持极低(大约-45℃)的温度，然后搅拌下加入核的PNB酯。于低温(例如，-45℃)下搅拌反应物，直至酰化反应基本完全(根据诸如薄层色谱等惯用方法确定)。然后将混合物缓慢温热至大约0℃，慢慢加入用以脱去氨基和羧基保护基的试剂(例如水、浓盐酸、锌粉)，同时维持溶液的起始温度。在室温下搅拌溶液，直至反应完全。当R1是PNB酯时，通过加入碱(例如三乙胺)提高pH，过滤除去所形成的锌残余物。逐渐使pH升高，直至形成白色混悬液，在不加碱的情况下，pH仍保持稳定(一般大约为pH5.6)。(可在大约pH4.6时用LY163892对混合物接种，以诱发结晶)。过滤收集混悬液的固相。将湿滤饼混悬于91 DMF/H2O的9010混合物中，利用浓盐酸形成溶液。将溶液冷却，用碱(三乙胺)慢慢使pH升高，直至混悬液形成。加入碱，使溶液的pH稳定(例如，使pH约为5.6)。再次过滤收集结晶，干燥，产生双(DMF)溶剂化物。
另一方面，双(DMF)溶剂化物可由单(DMF)溶剂化物的DMF浓缩液制得。具体方法是在DMF浓缩液中加入等体积量的抗溶剂(最好是乙腈)，并使混合物冷却(例如冷却至0℃)。如上所述，过滤收集固体双(DMF)沉淀物。
用酰基侧链将式Ⅱ7β-氨基化合物酰化的方法类似于6-氨基青霉烷酸、7-氨基去乙酸基头孢菌烷酸和7-氨基头孢菌烷酸的酰化方法。一种方法是在脱酸剂的存在下，将7β-氨基环与酰氯或酰溴简单混合。可直接形成酰氯或酰溴。另一种方法是将7β-氨基环与侧链游离羧酸(或其酸式盐)和缩合剂化合。适宜的缩合剂包括N，N′-二取代的碳化二亚胺，例如N，N′-二环己基碳化二亚胺、N，N′-二乙基碳化二亚胺、N，N′-二(正丙基)-碳化二亚胺、N，N′-二(异丙基)碳化二亚胺、N，N′-二烯丙基碳化二亚胺、N，N′-双(对二甲氨基苯基)碳化二亚胺、N-乙基-N′-(4″-乙基吗啉基)碳化二亚胺等。Sheehan的美国专利№.2，938，892和Hofmann等的美国专利№.3，065，224公开了其它适宜的碳化二亚胺缩合剂。氮杂环戊烯胺类，例如N，N′-羰基二咪唑和N，N′-亚硫酰二咪唑也可用作缩合剂。脱水剂，例如磷酰氯，烷氧基乙炔以及2-卤代吡啶鎓盐(例如2-氯吡啶鎓甲基碘、2-氟吡啶鎓甲基碘等)可用于使游离酸或其酸式盐与7β-氨基核偶合。
还有一种酰化方法是先将酰基侧链的游离羧酸(或相应的盐)转化成相应的活性酯衍生物，然后将这种衍生物用于核的酰化。通过将游离酸与下述化合物酯化，形成活性酯衍生物。这些化合物包括对硝基苯酚、2，4-二硝基苯酚、三氯苯酚、五氯苯酚、2-氯-4，6-二甲氧三氮烯、N-氯琥珀酰亚胺、N-氯马来酰亚胺、N-氯苯邻二甲酰亚胺、1-羟基-1H-苯并三唑或1-羟基-6-氯-1H-苯并三唑。活性酯衍生物也可以是混合酐，这种混合酐是用甲氧羰基、乙氧羰基、异丁氧羰基、三氯甲基羰基和异丁-2-基羰基等基团和酰基侧链羧酸形成的。将酰基侧链羧酸酰化，可合成得到混合酐。
另一方面，可用酰基侧链的N-乙氧羰基-2-乙氧基-1，2-二氢喹啉(EEDQ)衍生物将7β-氨基核酰化。一般而言，在惰性极性有机溶剂(例如四氢呋喃、乙腈等)中进行酰基侧链游离酸和EEDQ的反应。直接用所得EEDQ衍生物将7β-氨基核酰化。
将7β-氨基化合物酰化的另一种方法是采用酶助法。这种方法公开于Hashimoto等人的美国专利№.4，335，211(1982年6月15日授予，本文用此专利作对比文献)。
一般酰化的优选方法是用N，N′-双(三甲基甲硅烷基)脲(BSU)于DMF中将核甲硅烷基化。将DMF液冷却至低温(-45℃至-50℃)，然后加吡啶和苯基甘氨酸的酰氯衍生物盐酸盐。通过加入浓(5或6N)盐酸使酰化反应骤停，过滤。然后加碱(例如三乙胺)，将反应液的pH调至大约6(更理想的是6.1)，回收酰化产物。第一次加三乙胺后，通常用少量LY163892(例如单DMF二水合物型)对溶液接种。过滤收集结晶。下述实验部分给出了有关上述和其它酰化步骤的进一步细节。
通过专业上众所周知的方法脱去氨基-和羧基-保护基。脱去这两种保护基的反应条件实例可在有关这一主题的标准著作中找到，例如可分别参见E.Haslam，“ProtectiVe Gro ps in Organic Chemistry”，J.G.W.McOmie，Ed.，Plenum Press，New York，N.Y.，1973，Chapter 2 and5，和T.W.Greene，“ProtectiVe Groups in Organic Syn-thesis”，John Wiley and Sons，New York，N.Y.，1981，Chapters 5 and 7。
如上所述，LY163892双(DMF)、二水合物单(DMF)和单(DMF)溶剂化物可用作LY163892单水合物的中间体。将上述任何起始原料混悬于水中，制备单水合物。最常用的步骤是通过加最低量的酸〔通常为6N(或更稀)的盐酸〕形成起始原料溶液。或者，通过加最低量的碱(例如，加最低量的2N氢氧化钠，使pH约为7.6)形成起始原料溶液。
与溶液的形成无关，通过缓慢地将起始原料溶液的pH调至大约4、最好是4.8，进而诱发结晶。例如，若加酸形成溶液，则最好使溶液温度升至约50℃，并逐渐加三乙胺(或氢氧化钠)至溶液中，直至pH约为4.8。对逐渐形成的混悬液进行搅拌，并在加碱期间使温度维持在大约50℃。最好在加碱初期用少量结晶单水合物接种溶液。例如，通常当溶液pH约为1.8时进行接种。若通过加碱形成起始原料溶液，则通过加酸(最好是2N盐酸)使pH逐渐达到约4。较为理想的是，利用盐酸形式起始原料，用三乙胺将溶液的pH调至4.8诱发结晶。
将起始原料溶液的pH调至4，通过惯用过滤工艺(例如用瓷漏斗减压过滤)分离由此形成的混悬液。对收集的结晶进行洗涤，使之于环境温度下风干。另一方面，将温热的、经调整过pH的混悬液(50℃)冷却至大约20℃，搅拌，过滤(例如经瓷漏斗过滤)，用惯用装置(例如洁净烘箱)于30℃下将收集的固体干燥24至48小时。
本发明的一个方面是提供制备式Ⅰ化合物的结晶双(N，N′-二甲基甲酰胺)溶剂化物的方法，它包括将式Ⅰ化合物溶解于N，N′-二甲基甲酰胺水溶液中，将pH调至约5至6，随后过滤和减压干燥。
本发明的另一方面是提供制备式Ⅰ化合物的结晶二水合物单(N，N′-二甲基甲酰胺)溶剂化物的方法，它包括将式Ⅰ化合物溶解于N，N′-二甲基甲酰胺中，将pH调至约5至6，继之以过滤和风干。
本发明的又一方面是提供制备式Ⅰ化合物的结晶单(N，N′-二甲基甲酰胺)溶剂化物的方法，它包括将式Ⅰ化合物溶解于N，N′-二甲基甲酰胺中，将pH调至约5.9，加乙腈，接着将所得固体过滤，于略高于室温的温度下风干。
在以下实施例中，二甲基甲酰胺、核磁共振光谱、质谱和红外光谱分别简写为DMF、NMR、MS和IR。
就NMR光谱而言，采用以下缩写词“S”-单重线，“d”-双重线，“t”-三重线，“q”-四重线，“m”-多重线。
在GeneralElectricQE-300MHZ仪上获得NMR光谱。以ppm值表示化学位移。
实施例1LY163892二水合物单(DMF)的合成充氮搅拌下，于23℃，将30g(138.5mmol)7β-氨基-3-氯-3-(1-卡巴-1-去硫头孢)-4-羧酸混悬于420mlDMF中，接着将0.1ml氯代三甲基硅烷和36.7g(180mmol)N，N′-双(三甲基硅烷)脲加到上述混悬液中。混合物于15分钟内变得均匀，并于23℃下搅拌30分钟，将溶液冷却至大约-55℃至-60℃，加吡啶(11.83g，12.1ml，149.6mmol)，随后(在5分钟内)分批加2-(R)-2-苯基-2-氨基乙酰氯。在30分钟内，将混合物温热至大约-33℃，并在此温度下反应75分钟。加甲醇(8.17ml)，使溶液温热至0℃。加水(45ml)，随后加足量三乙胺，使pH升至约3.2。用玻璃滤纸对混合物进行过滤，温热至室温，并将pH调至4.12。于26℃下搅拌一小时后，于一小时内将浓稠混悬液的pH调至约5.75。对该混悬液进行过滤，用10%DMF水溶液洗涤。将所得产物风干12小时。在25℃下，于5小时内将固体混悬于500ml10%DMF水溶液中，过滤，用10%DMF水溶液洗涤，于40℃下风干至恒重52.95g(收率83.3%)。
H-NMR(D2O/DCL)8.05ppm(s，1H);7.48(s，5H);5.34(d，1H);5.23(s，1H);3.92(d of t，1H);3.05(s，3H);2.91(s，3H);2.55(m，2H);1.62(m，1H);1.31(m，1H).
实施例2LY163892单(DMF)的合成将30g(138.5mmol)7β-氨基-3-氯-3-(1-卡巴-1-去硫头孢)-4-羧酸溶于500ml含0.03%水的DMF中，接着向该溶液中加10滴三甲基曱硅烷基氯，然后加32.85g N，N′-双(三甲基甲硅烷基)脲。在室温下将反应混合物搅拌90分钟，并冷却至-50℃。将7.32ml甲醇-30ml DMF的溶液加到混合物中。于0℃下将反应混合物搅拌40分钟，加54ml水。使反应混合物在大约15℃再温热30分钟，在此期间逐渐加三乙胺，直至混合物的pH达到大约3.2。将滤液温热至大约50℃。将三乙胺加到混合物中，直至pH达4.6，在室温下使混合物静置一小时。然后在约40℃下搅拌该混合物，加DMF∶三乙胺(1∶1，V∶V)的混合物，直至pH达约5.9。将混合物冷却至25℃，并搅拌20分钟。将500m
乙腈加到混合物中，将所得混合物搅拌30分钟。将混合物过滤，在30℃的烘箱内将沉淀固体干燥，直至产生恒重LY163892单(DMF)。
H-NMR(300MHz，D2O/DCl)8.18 ppm(s，1H);7.79(s，1H);5.65(d，J＝4.8 Hz，1H);5.51(s，1H);4.21(d of t，1H);3.28(s，3H);3.12(s，3H);2.84(m，2H);1.95(m，1H);1.58(m，1H).
13C-NMR(75.48 MHz，D2O/DCl)21.99，31.85，32.27，37.77，53.47，57.37，58.57，123.5，128.9，130.6，131.4，132.5，133.8，164.4，165.7，166.3，169.9 ppm.
IR(KBr压片)2950-3620cm-1，(m and broad)1772.7，1691.7，1658.9，1598，1566，1409，1389，1378，1349，1325(所有信号强度均为中等至强)[α]20D＝+17.85°，C＝1.02，在0.1N HCl中。
MS＝350，352实施例3LY163892双(DMF)的合成充氮、搅拌下，将粉状的2-(R)-2-苯基-2-〔((Z)-甲基丁-2-烯-3-羧酸)氨基〕乙酸钠(4.59g，16.92mmol)滤入含75ml DMF的250ml圆底烧瓶中。接着，将22μl甲磺酸加到反应混合物中，并冷却至大约-45℃。将47.6μl二甲基 胺加到混合物中，随后加1.53g(1.25ml，16.15mmol)氯甲酸甲酯。在-45℃下将反应混合物搅拌约50分钟。将25ml DMF和5.41g(15.38mmol)7β-氨基-3-氯-3-(1-卡巴-1-去硫头孢)-4-羧酸(4-硝基苯基)甲酯滴加到反应混合物中。将混合物搅拌两小时，并温热至大约0℃反应约45分钟。将反应混合物温度维持在5℃至10℃，同时，将6.89ml水、12.32ml浓盐酸、3.55g锌粉和8.93ml浓盐酸加到反应混合物中。将混合物于室温下搅拌约5小时，用三乙胺将pH调至2.35。对混合物过滤，再次用三乙胺将pH调至4.6。将混合物搅拌45分钟，用三乙胺将pH升至7.5。将混合物再搅拌15分钟。减压过滤收集沉淀固体，用30mlDMF∶水(9∶1，V∶V)洗涤。将固体减压干燥约10小时，得到4.8gLY163892的双(DMF)溶剂化物。
将所得产物混悬于40mlDMF∶水(9∶1，V∶V)中，以进一步提纯之。将溶液冷却至10℃，用浓盐酸将pH调至1.7。对混合物过滤，用三乙胺使pH升至5.6。减压过滤收集沉淀固体，用DMF∶水(9∶1，V∶V)洗涤，于26℃减压干燥，得到3.72g双(DMF)LY163892。
H-NMR(300 MHz，D2O/DCl)8.18 ppm(s，2H);7.79(s，1H);5.65(d，1H);5.51(s，1H);4.21(d of t，1H);3.28(s，6H);3.12(s，6H);2.84(m，2H);1.95(m，1H);1.58(m，1H).
IR(KBr disc)1772.7 cm-1，1691.7，1659.9，1599.1，1566.3，1407.2，1389.8，1378.2，1349.3，1325.2(所有信号强度均为中等至强)[α]20D＝+12.68°，C＝0.35 in 0.01 N HCl.
MS＝350，352实施例4将LY163892双(DMF)溶剂化物转化为LY163892单水合物用浓盐酸将4.0g双(DMF)LY163892的含水混悬液pH调至1.57。用LY163892单水合物对该混合物接种。将pH调至约4.9，同时将混合物温度维持在大约50℃。将混合物冷却至室温，减压过滤收集沉淀的固体，用6ml水洗涤，风干。分离产物的X射线粉末衍射图样与真实参照样品的相同。KarlFischer分析含水量4.36%。
实施例5将LY163892二水合物单(DMF)转化为LY163892单水合物将水(9.75l)滤入烧瓶，然后加盐酸(275ml，12M)，将溶液于20℃搅拌10分钟。加7β-〔2′-(R)-2′-苯基-2′-氨基乙酰氨基〕-3-氯-3-(1-卡巴-1-去硫头孢)-4-羧酸二水合物单(DMF)(1465.0g)，将所得混悬液搅拌15分钟。再次加盐酸(27.5ml，12M)到混悬液中，并将混悬液搅拌20分钟制成溶液。将碳黑(Darco
G60，750ml，约250g)加到溶液中，并将形成的混悬液于24℃下搅拌30分钟。用含有玻璃纤维纸和HYFLO
助滤剂的18.5cm瓷漏斗对混悬液进行过滤。使滤液再一次经过HYFLO
助滤剂，同时将其加到烧瓶中，并用水(600ml)轻洗HYFLO
。用衬有玻璃纤维纸的瓷漏斗(11cm)再次对溶液进行过滤。使滤液通过HYFLO
助滤剂，然后于55分钟内加热至47℃。在35分钟内，滴加三乙胺，使溶液的pH慢慢升至pH1.55。用100mg LY163892单水合物对该溶液接种。通过逐渐加三乙胺，使接种溶液的pH升至1.8，并缓慢搅拌溶液1.25小时。搅拌下，再次使溶液的pH逐渐升至4.8，同时将温度维持在大约50℃。将形成的浆液再搅拌15分钟，并冷却至20℃。在30分钟内，用含聚丙烯垫的两个32cm瓷漏斗对浆液进行过滤。先将漏斗抽真空，用过滤的净化水(500ml)洗涤两个瓷漏斗上的各个滤片，使洗液静置10分钟，然后加洗液，再次抽真空。对每一滤片实施两次洗涤。回收滤片，抽真空12小时。将干燥的滤饼置于净化烘箱内，于30℃下干燥48小时，得到894.5g(收率74.3%)结晶LY163892单水合物。
权利要求
1.一种制备式Ⅰ化合物的结晶双(N，N′-二甲基甲酰胺)溶剂化物的方法，式Ⅰ为
该方法的特征在于将式Ⅰ化合物溶解于N，N′-二甲基甲酰胺中，将pH调至约5～6，继之以过滤和减压干燥。
2.按权利要求1的制备式Ⅰ化合物结晶双(N，N′-二甲基甲酰胺)溶剂化物的方法，该溶剂化物具有以下X射线粉末衍射图样，它是经λ＝1.5406
的镍滤铜辐射得到的，其中d代表晶面间距，I/I1代表相对强度d I/I115.23.0112.271.0010.91.047.75.015.57.025.37.054.84.024.74.094.44.034.11.303.80.033.62.033.36.013.08.042.86.012.73.02
3.一种制备式Ⅰ化合物的结晶二水合物单(N，N′-二甲基甲酰胺)溶剂化物的方法，式Ⅰ为
该方法的特征为将式Ⅰ化合物溶解于N，N′-二甲基甲酰胺水溶液中，将pH调至约5～6，继之以过滤和风干。
4.按权利要求3的制备式Ⅰ化合物的结晶二水合物单(N，N′-二甲基甲酰胺)溶剂化物的方法，该溶剂化物具有X射线粉末衍射图样，它是经λ＝1.5406
的镍滤铜辐射得到的，其中d代表晶面间距，I/I1代表相对强度d I/I115.78.0312.72.0311.561.007.28.075.79.035.34.035.17.034.76.534.40.134.00.033.82.073.63.372.93.032.71.032.61.03
5.一种制备式Ⅰ化合物的结晶单(N，N′-二甲基甲酰胺)溶剂化物的方法，式Ⅰ为
该方法的特征在于将式Ⅰ化合物溶解于N，N′-二甲基甲酰胺中，将pH调至约5.9，加乙腈，随后过滤所得固体，并在略高于室温的温度下风干。
6.按权利要求5的制备式Ⅰ化合物的结晶单(N，N′-二甲基甲酰胺)溶剂化物的方法，该溶剂化物具有以下X射线粉末衍射图样，它是经λ＝1.5418
的镍滤铜辐射得到的，其中d代表晶面间距，I/I1代表相对强度d I/I114.87.0711.201.009.91.368.78.037.17.275.66.105.41.094.82.354.69.534.62.404.41.304.30.213.62.573.59.373.28.123.09.0全文摘要
本发明提供的7β-[2′-(R)-2′-苯基-2′-氨基乙酰氨基]-3-氯-3-(1-卡巴去硫头孢)-4-羰酸(LY163892)的结晶双(DMF)、二水合物单(DMF)和单(DMF)型是有用的LY163892单水合物型的中间体。
文档编号A61P31/04GK1042711SQ8910871
公开日1990年6月6日 申请日期1989年11月13日 优先权日1988年11月14日
发明者托马斯·迈克尔·埃克里希, 理查德·查尔斯·雷营 申请人:伊莱利利公司