专利名称:新颖的4-苄基-1-(2h)-酞嗪酮衍生物的制备方法
在2164058号德国书，公开了一些取代的4-苄基-1-(2H)-酞嗪酮碱性衍生物及其生理上可接受的酸加成盐，其式为
其中R代表氢或囟素原子、三氟甲基或低级烷基或烷氧基，E代表4-全氢氮杂
基、N-甲基-4-全氢氮杂
基、3-奎宁环基、3-托烷基、3-降托烷基、N-甲基-3-吡咯烷基或N-甲基-2-吡咯烷基-甲基原子团。
这些化合物具有抗组胺活性。
在专利权利要求
书中将对本发明予以定义。
本发明的这类化合物具有抗变性活性、破坏组胺的活性和预防气喘的活性，而且比2164058号德国书中的那些已知化合物强得多和好得多。此外，本发明的化合物与已知的药物“AZELASTIN”(第2164058号德国书中实施例5的化合物)截然不同，本发明化合物没有苦味或者至少没有明显的苦味，所以它们也可以毫无困难地例如用作气雾剂。不仅如此，本发明化合物还具有止痛作用，尤其是末稍的止痛作用。这种止痛作用例如通过对大鼠的Randall-Selito试验(试验大鼠的类性疼痛)得到证明。
本发明的化合物，是下式所示的4-苄基-1-(2H)-酞嗪酮衍生物及其生理上可接受的酸加成盐
其中R1代表氟、氯、溴、三氟甲基、C1～C6烷基、羟基、C1～C6烷氧基、C2～C6链烷酰基氧基、氨基、C1～C6烷胺基、二(C1～C6烷)胺基、C2～C6链烷酰胺基、C2～C6链烷酰基-C1～C6烷氨基或硝基;R2代表氢或者具有上述R1的含义之一，从而使R1和R2可以相同或不同;R3和R4可以相同或不同，它们代表氢、囟素、C1～C6烷基、羟基、C1～C6烷氧基、苄氧基或C2～C6链烷酰氧基;而且A代表下列原子团之一
其中n＝1或2;而且R5代表被下列原子团取代的C1～C6烷基a)苯基原子团或苯基羰基原子团，其中每个原子团均可以含有一、二或三个取代基，这些取代基可以是相同或不同的囟素原子、三氟甲基、C1～C6烷基或C1～C6烷氧基，或者b)C1～C6烷氧基原子团、一或二羟基-C1～C6-烷基原子团或者羟基-C1～C6-烷氧基原子团，或者c)单(C1～C6烷)胺基或可以闭合形成五～七元含氮环的二(C1～C6烷)胺基原子团，此含氮环可以任意含有另一个原子氧原子，或者d)C3～C8环烷基原子团或C3～C8环烷基羰基原子团，或者R5为一个单不饱和的C3～C6烷基、带苯基原子团的单不饱和的C3～C6烷基、单不饱和的C3～C6烷羰基或带苯基原子团的单不饱和的C3～C6烷羰基的原子团，但是其中A代表原子团
而且R5代表烯丙基、苄基、苯乙基或甲氧乙基，以及R1代表4位上氯和R2、R3、R4代表氢的化合物除外。
原子团R1优选位置是处于苯环4位上，原子团R2优选位置是处于其3位上。C1～C6烷基、C1～C6烷氧基或链烷酰基(例如C2～C6链烷酰氧基)可以是直链或支链的，这类原子团尤其可以含有1～4个或者2～4个碳原子。
原子团R3和R4可以处于1-(2H)-酞嗪酮原子团的5、6、7和8位上，优选位置是处于6位和或者7位上。
如果R5代表被所给定的原子团取代的C1～C6烷基，则R5最好含有取代基优选处于W-位置上1、2或3个碳原子。
特别优选下列化合物，其中R1-R4，A和R5具有以下含意R2、R3和R4为氢;R1是氟、氯或溴，尤其是处于4位上的，特别是4位上的氟;A是六氢氮杂
-4-基残基或哌啶-4-基残基;R5是一个C1～C6烷基(特别是甲基、乙基、丙基、异丙基)，在W-位置上含有一个未取代或取代的苯基或苯基羰基。这些苯基或苯基苄基的取代基例如可以是处于3位上的一个C1～C4烷基(尤其是甲基)或一个囟素(例如Cl，F)或一个CF-基，或者处于3、4和5位上的三个C1～C4烷氧基(尤其是甲氧基)。若苯基残基或苯基羰基残基未被取代，则R1最好在4位上是氟，R2、R3和R4是氢，A是哌啶-4-基、特别是六氢氮杂
-4-基，R5是苯基甲基、苯基乙基、3-苯基丙基、2-苯基丙-1-基或苯基羰基甲基。
制备Ⅰ式4-苄基-1-(2H)-酞嗪酮衍生物及其生理上可接受盐的方法
其中R1代表氟、氯、溴、三氟甲基、C1～C6烷基、羟基、C1～C6烷氧基、C2～C6链烷酰氧基、氨基、C1～C6烷基氨基、二(C1～C6烷基)氨基、C2～C6链烷酰氨基、C2～C6链烷酰基-C1～C6烷基氨基或硝基;R2代表氢或者具有上述R的含义之一，以使R1和R2可以相同或不同;原子团R3和R4可以相同或不同，而且均代表氢、囟素、C1～C6烷基、羟基、C1～C6烷氧基、苄氧基或C2～C6链烷酰氧基，以及A代表下列的原子团之一
其中n＝1或2，R代表被下列取代基取代的C1～C6烷基a)苯基原子团或苯基羰基原子团，它们每一个均可以含有一、二或三个取代基，这些取代基可以相同或不同，这些取代基是囟素原子、三氟甲基、C1～C6烷基或C1～C6烷氧基，或者b)C1～C6烷氧基原子团、一或二羟基-C1～C6-烷基原子团或羟基-C1～C6-烷氧基原子团，或者c)单C1～C6烷基氨基二(C1～C6烷基)氨基原子团，后者也可以闭合形成5～7元含氮环，此含氮环也可以任意含有另一种原子氧原子，或者d)C3～C8环烷基原子团或C3～C6环烷基羰基原子团，或者R5是一个单不饱和的C3～C6烷基、单不饱和的带一个苯基原子团的C3～C6烷基、单不饱和的C3～C6烷羰基或带一个苯基原子团的单不饱和的C3～C6烷羰基;
但是其中A代表原子团
而且R代表烯丙基、苄基、苯乙基或甲氧乙基，R代表在4位上的氯以及R2、R3和R4代表H的化合物除外;
其特征在于a)使Ⅱ式化合物
(其中R1、R2、R3、R4和A具有上面给出的含意，而且R5代表氢)与Ⅲ式化合物反应
其中R5具有上面给出的含意，而且X是一个被某种无机或有机强酸酯化的羟基，或者b)使Ⅳ式化合物或其官能衍生物
(其中R1、R2、R3和R4具有上述的含意)与Ⅴ式肼反应
其中Z代表氢或A原子团，而A的含意与上述相同，而且当Z代表氢时，使如此制得的此苄基酞嗪酮衍生物随后与Ⅵ式化合物反应
其中Y代表一个囟素原子或者磺酸酯基，而且A具有上述含意中的一个含意。
必要时使如此制得的化合物烷基化或酰基化，以便导入一个C1～C6烷基、苄基和(或)C2～C6链烷酰基和(或)一些可能存在但裂解掉的酰基;而且必要时，将如此制得的化合物转化为其酸加成盐。
制备方法a)不必使用任何辅助溶剂，或者在某个适当溶剂或分散剂中就可以实施本方法。可以使用的溶剂或分散剂例如包括诸如苯、
、甲苯和二甲苯之类芳烃;吡啶;例如丙酮、丁酮等低级脂族酮;例如氯仿、1，2-二氯乙烷、四氯化碳、氯苯、二氯甲烷等囟代烃;例如四氢呋喃、二噁烷、二异丙醚等醚类;例如二甲基亚砜等亚砜类;例如二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺、六甲基磷酸三酰胺、四甲基脲、N-甲基吡咯烷酮等叔酰胺类;诸如甲醇、乙醇、异丙醇、戊醇、丁醇、叔丁醇之类低级醇类及其混合物。可以在20～200℃温度下，优选在40～160℃温度下或50～120℃温度下进行此反应。使用溶剂或分散剂时，常常在其回流温度下进行此反应。此反应通常在室温下或在40～120℃温度下就已经发生。
优先在例如碱金属碳酸盐类、钾碱、苏打、碱金属乙酸盐类、碱金属氢氧化物类或叔碱(三乙胺、吡啶)等酸结合剂存在下进行此反应。
当X代表某种酯化的羟基时，可以认为这是官能酯。可以使用的官能酯，例如是与无机或有机强酸所生成的酯，尤其是与氢囟酸(例如盐酸、氢溴酸或氢碘酸)或磺酸(例如芳磺酸或C1～C6烷基磺酸，如对甲苯磺酸之类低级烷基苯磺酸)生成的酯。可以使用的溶剂特别包括二噁烷-水、二甲基甲酰胺-水或低级饱和脂族醇类等溶剂。
可以按照与Houben-weyl著“有机化学中的方法”〔(Methodender Organischen Chemie)卷5/3(1962)，503页以及下列等等;卷6/2(1963)，475页以及下列等等或卷9(1955)，第426页。〕中所述的类似方法制备新颖原料Ⅲ式物质。
Ⅱ式原料物质的制备例如可以按照下列方法制备其中R1代表在4位上的氟，R2代表氢以及A代表4-哌啶基原子团的Ⅱ式原料物质N-苯甲酰-N′-(N-甲基-哌啶-4-基)-肼搅拌下，将272克(2摩尔)苯甲酸酰肼加入1500毫升甲醇中。然后在30℃温度下，于1小时内滴加226克(2摩尔)1-甲基-4-哌啶酮。稍冷是必要的。在30℃下搅拌此反应混合物半小时，然后在60℃下再搅拌1小时。接着冷却至0℃，并且在2小时期间内使用刮勺加入68克(1.8摩尔)NaBH4(强烈发泡)。加完后温热此混合物至室温。使用旋转蒸发器蒸除溶剂。搅拌下在残余物中加入900克冰和1000毫升二氯甲烷。用分液漏斗分离有机相，水相用二氯甲烷振荡二次，每次用300毫升二氯甲烷。用MgSO4干燥合并的有机相，蒸除二氯甲烷，在加有10克活性的1升异丙醇中重结晶此残余物。反应产生物于真空中50℃下的干燥箱中加以干燥(熔点149～150℃)。
4-肼基-N-甲基哌啶·2HCl在400毫升水中加入700毫升37%HCl(8.4摩尔)，然后在搅拌下加入233克(1摩尔)N-苯甲酰-N′-(N-甲基哌啶-4-基)-肼，并且使反应混合物回流2小时。释放出的苯甲酸结晶析出。在冰浴中冷却，抽滤。在旋转蒸发器上蒸发滤液。为了除去存在的水，加入250毫升甲醇，再次蒸馏。通过搅拌300毫升甲醇中的油状物质，得到结晶产物，抽滤，用甲醇洗涤并且于50℃下真空干燥(熔点173℃)。
2-(4-氟苯乙酰)-苯甲酸用油浴物410毫升29%NaOH溶液加热至70℃，边搅拌边加入250克(1.04摩尔)4-氟亚苄基-2-苯并呋喃酮，加毕后将油浴温度提高到110℃。反应期间，形成红色油状物。3小时后，冷却此混合物，加入500毫升冰水并滴加340毫升浓盐酸。分离出粉红色结晶，抽滤，用无氯冰水洗涤。50℃下干燥后，在900毫升甲苯中进行结晶(熔点147～150℃)。
4-(4-氟苄基)-2-(N-甲基哌啶-4-基)-1-(2H)-酞嗪酮搅拌下，将112.3克85%的KOH(1.7摩尔)溶解在1890毫升甲醇中。加入214克(0.945摩尔)4-肼基-N-甲基哌啶二盐酸盐，释放出碱。形成的KCl结晶析出。加入244克(0.945摩尔)2-(4-氟苯乙酰基)-苯甲酸酯之后，在回流下搅拌此混合物4小时(若为其它的肼化合物和/或苯乙酰苯甲酸酯，则此转化可能需要稍长时间，例如到20小时)。冷却后，分出KCl，在旋转蒸发器上浓缩溶液。搅拌下加入1000毫升冰水和928毫升NaOH(2摩尔)，分出N-甲基化合物，抽滤，用冰水洗涤，50℃下真空中于干燥箱中干燥(熔点140～143℃)。
4-(4-氟苄基)-2-(N-乙氧甲酰-哌啶-4-基)-1-(2H)酞嗪酮在经K2CO3干燥的1100毫升甲苯中，溶解366.5克(1.043摩尔)4-(4-氟苄基)-2-(N-甲基哌啶-4-基)-1-(2H)-酞嗪酮，用水分离器恒沸蒸馏除去存在的水。在1.5小时之内滴加390克(3.59摩尔)氯甲酸乙酯，并且在回流下将混合物搅拌4小时。分出沉淀，抽滤。在旋转蒸发器上蒸发滤液，将残余物溶于400毫升乙醚中，短时间搅拌，抽滤。用水洗涤后，在干燥箱中干燥此物质(熔点151～152℃)。
4-(4-氟苄基)-2-(哌啶-4-基)-1-(2H)-酞嗪酮搅拌下，将110.2克(0.269摩尔)上述的N-乙氧甲酰哌啶衍生物加至181.5克48%的HBr(1.077摩尔)中，在此清彻溶液中滴加冰醋酸，在油浴上将此混合物加热到100℃温度下。9小时之后，蒸除溶剂。搅拌下在得到的粘稠物质中加入860毫升水，然后析出白色结晶物质。加入138毫升浓氨水后，反应产物以碱形式沉淀出来，抽滤此产物，用水洗涤，50℃下在干燥箱中干燥(熔点157～159℃)。
原子团A中R5代表甲基的肼基原料物质，例如也可以按下法制备在120毫升甲苯中，先后加入41.0克(0.295摩尔)托品酮(N-甲基-8-氮杂双环〔3、2、1〕辛烷-3-酮)和22.8克(0.31摩尔)乙酰肼。将此混合物回流3小时，恒沸蒸除生成的水。过夜，生成的产物结晶析出。蒸除剩余的溶剂，用400毫升乙酸乙酯重结晶如此制得的N-乙酰-N′-〔3-N-甲基-8-氮杂双环(3、2、1)辛烷〕腙(熔点155～157℃)。
在振动高压釜(shaking autoclave)中，加入58克(0.297摩尔)此化合物、440毫升冰醋酸和5.8克Pt O2(81.05%)，氢气压力大约为5.7巴，在室温下进行氢化。大约4小时之后，不再摄取氢。滤出催化剂，用旋转蒸发器浓缩滤液。残留下油状残余物N-乙酰-肼。
将按此法制得的170.5克这种油状残余物加入到1200毫升22%HCl中。氮气氛下回流加热此混合物8小时。在旋转蒸发器上蒸发形成的溶液，以便在后留下结晶物质。利用加入150毫升甲醇然后蒸发的方法(两次)除去残留的水分。50℃下于真空干燥箱中干燥残留物，用这种方法制得的是3-肼基-N-甲基-8-氮杂双环〔3.2.1〕辛烷二盐酸盐，250℃下熔化分解。
按同样方式可以制得Ⅱ或其它原料物质。相应的2-苯乙酰基苯甲酸，在苯乙酰原子团中含有R1和R2原子团，在苯甲酸部分与含有R3和R4原子团。因此，首先制备残基A中R5为甲基的相应化合物Ⅱ，然后经由乙氧甲酰化物使之裂解的方法是很方便的。其中R5代表甲基的碱性化合物Ⅱ，也可以按照德国DOS2164058相似的方法生产。
制备方法b)可以使用的通式Ⅳ羧酸的官能衍生物，具体包括酰基囟(氯、溴、碘)类、酯类(特别是C1～C6链烷醇酯)、(以及)与带烯醇化酮基的内酯类(例如对氯亚苄基2-苯并呋喃酮类)及相应的酐类。Ⅳ式化合物及其相应的酰基囟类和带C1～C6链烷醇酯类的酯类也可以以其环状互变异构体的形式使用。这种环状形式的化合物可以用下式代表
式中T代表一个羟基、囟素或C1～C6烷氧基。
在40～200℃温度下，从酸性到碱性的广泛PH范围内，此反应可以在传统溶剂和辅助试剂存在下或不存在下进行。
可以使用的适当溶剂例如包括水;诸如苯、苯,甲苯和二甲苯之类芳烃类，例如氯仿、1，2-二氯乙烷、四氯化碳、氯苯、二氯甲烷等囟代烃类;例如四氢呋喃、二噁烷、二异丙醚等醚类;例如二甲基亚砜等亚砜类;例如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、六甲基磷酰胺、四甲基脲、N-甲基吡咯烷酮等叔酰胺类;例如甲醇、乙醇、异丙醇、戊醇、丁醇、叔丁醇及其混合物之类低级醇类，以及例如吡啶等叔胺类。可以使用的助剂包括碱类、酸类以及这些反应的传统缩合剂类。
Ⅴ式化合物也可以使用首先使之水解的N-酰基衍生物，然后不经进一步提纯或分离就可以在相同反应介质中与Ⅳ式化合物一起直接使用。
使用化合物Y-A转化Z在化合物Ⅴ中代表氢时得到的这种苄基酞嗪酮衍生物时，也可以使用上述温度范围和上述溶剂。
尤其是也可以使用下列其它溶剂叔酰胺类(例如二甲基甲酰胺)、芳烃类(例如甲苯)，低级醇类或水，借以使此反应常常在碱性物质(例如在碱金属氢氧化物或碱金属醇盐)存在下进行。所有的优选温度50～200℃，更优选80～150℃。如果Y在化合物Ⅵ中代表囟素原子，则它可以是氯、溴或碘。如果Ⅵ式中Y是一个磺酸酯基，则它可以是例如一个C～C烷基磺酸原子团(例如CH-SO-O-)或芳基磺酸原子团(例如对甲苯磺酸原子团之类的C～C烷基苯磺酸)。此苄基酞嗪酮原料(Ⅰ式化合物中酰胺氮原子上存在一个氢以代替原子团A)例如也可以以其碱金属(Na，K)盐形式使用。这种碱金属盐例如可以在醇溶液(例如由此溶液)中环状使用另一种传统试剂在40～100℃之内由相应的酞嗪酮和碱金属制得。当原子团Z在原料物质Ⅴ中代表氢时，Ⅵ式化合物是通过与生成的其中A是原子团
或原子团
的4-苄基酞嗪酮反应制得的;作为最终产物每次获得均是一个混合物，即为其中A是六氢氮杂艹hexahydroazepine)原子团
的Ⅰ式化合物和其中A是2-吡咯烷乙基原子团环铵重排
的Ⅰ式化合物的混合物。分离相应的纯化合物时，例如可以按传统方法用分步结晶法分离。
Ⅴ式原料物质的制备这种原料物质，例如可以按下法制备用乙酰肼(例如在甲苯等芳烃中，50～150℃温度下)或者苯甲酰肼(例如在脂族醇中20～100℃温度下)，将式0＝A′的相应环酮类转化为相应的腙类，然后在5～6巴压力下于冰醋酸中PtO2存在下使之催化氢化还原，或者在惰性试剂(例如甲醇等低级醇类或二噁烷)中用复合金属氢化物(NaBH4)还原，然后用稀盐酸(20～37%)使酰基水解裂解。如果是A′代表原子团A的0＝A′式酮类，由于叔碳原子(A由此叔碳原子键合到酞嗪酮原子团上)代替了一个氢键，所以有第二个带酮氧原子的价键。
另外一个方法例如是在酸结合剂(叔胺)存在下，50～180℃温度下，于惰性试剂(例如二甲基甲酰胺)中使酰肼(例如苯肼)与Ⅵ式化合物反应。
各种R5原子团，例如可以在与酰肼反应之前，在惰性溶剂中，例如在碱性化合物存在下和20～200℃温度下，用其中R5代表氢的环酮类作原料，通过与式R5X(X＝Cl，Br，I或烷基或芳磺酸原子团)化合物反应得到。
制备Ⅳ式原料物质，例如可以按照已知方法，用含有原子团R3和R4以及R1和R2被苯乙酸取代的邻苯二甲酸酐作原料，用传统的佩金(Perkin)合成法制备。
靠酰化用引入C2～C6链烷酰基过程，是借助于其中原子团R1、R2、R3和(或)R4代表羟基、氨基或C1～C6烷氨基的Ⅰ式化合物之相应酰化作用的方法进行的。借助于优先使之活化的C2～C6链烷羧酸进行此酰化作用。如果酰化反应中使用这样一种活化的酸，则它最好是化合物C2～C6链烷酰-W，其中W代表囟素(例如氯或溴)，而且也可以是-OR′、-SR′基团或者-OSO3H或-OCO-R″基团，而且R′代表C1～C6烷基原子团或苯基原子团，它可以被硝基、C1～C4烷氧基、C1～C4烷基或囟素(氯、氟、溴)原子、氰甲基原子团或羟甲基原子团所取代，以及R″代表一个直链或支链C1～C5烷基原子团。当W代表一个囟原子时，优选氯、溴或碘原子;当R′或R″代表烷基、烷硫基或烷氧基原子团时，它们最好具有低分子量低并且含1～4个碳原子。常常而且尤其当W代表一个囟素原子或-OCOR″时，最好存在某种酸结合剂，例如碱金属氢氧化物、碱金属碳酸盐、碱金属的酸式碳酸盐、碱金属乙酸盐、碱土金属碳酸盐、叔胺(例如三乙胺等三烷基胺、吡啶)或者碱金属氢化物等等。这种酸结合剂可以单独使用，或者与作为溶剂的其它传统试剂(例如吡啶)组成混合物的形式使用。如果使用游离酸，则可以被存在的缩合剂活化，这种缩合剂例如二环己基碳化二亚胺、焦亚磷酸四乙酯、5-(3′-苯硫基)-乙基异噁唑、硫酸-双-烷酰胺类(例如SO〔N(CH3)2〕、N，N′-羟基二咪唑等等，“有机反应”卷12，1962，第205和239页)。
利用其中原子团R1、R2、R3和/或R4代表羟基、氨基或链烷酰胺基的Ⅰ式化合物烷基化作用(或苄化作用)，引入C1～C6烷基或苄基。
这种烷基化作用(或苄化作用)，例如可以通过处理C1～C6烷基-hal、苄基-hal、ArSO2O-C1～C6烷基和SO2(O-C1～C6烷基)2等式所代表的化合物的方法使之进行，在上述式中hal可以代表一个囟素原子(优选氯、溴或碘)而且Ar代表一个芳族原子团(例如可以被一个或多个低级烷基原子团取代的苯基原子团或萘基原子团)。这组物质的实例有甲苯磺酸-C1～C6烷基酯类，C1～C6二烷基磺酸酯类，C1～C6烷基囟化物类等等。这种烷基化反应最好在传统的酸结合剂存在下进行。可以使用的酸结合剂，例如包括已对酰化作用所提到的那些物质。
酰化反应或烷基化反应，例如可以在惰性溶剂或悬浮剂中，于-20～220℃温度下，优选在0～150℃温度下，尤其在20～80℃温度下进行。可以使用的溶剂或悬浮剂，例如包括苯、甲苯、二甲苯之类芳烃类;丙酮、丁酮之类脂族酮;氯仿、四氯化碳、氯苯、二氯甲烷之类囟代烃类;丁醚之类脂族醚类;四氢呋喃、二噁烷之类环醚类;二甲基亚砜之类亚砜类;二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、六甲基磷酰胺之类叔酰胺类;甲醇、乙醇、异丙酮、戊醇、叔丁醇之类脂族醇类，环己烷之类环脂族烃等等。也可以使用上述溶剂的混合物水液。此反应通常在所用溶剂或分散剂的回流温度下进行。常常使用过量的烷基化反应成分。也可在0～100℃温度下，优选在20～80℃温度下，于非质子传递溶剂或者在氯仿或二氯甲烷中，在与碱金属氢氧化物合并使用的四烷基铵盐(尤其是囟化物的)存在下进行此烷基化反应。可以使用的非质子传递溶剂具体包括叔酰胺类(二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、六甲基磷酸三酰胺)，二甲基亚砜，乙腈，二甲氧基乙烷，丙酮和四氢呋喃。对于酰化反应和烷基化反应来说，也可以按这样的方式进行，即首先制备欲处理化合物的碱金属化合物，在0～150℃温度下，将其加至含有碱金属、碱金属氢化物或氨基碱金属(尤其是钠或钾的化合物)或丁基锂的惰性溶剂(例如二噁烷、二甲基甲酰胺、苯或甲苯)中，然后加入欲酯化或烷基的化合物。
可以利用在化学中通常采用的其它化学上等价的试剂来代替上面提到的烷基化剂或酰化剂(例如也可参见L.F.和Mary Fieser著“有机合成试剂”，John Wiley和Sons公司，纽约，1967，卷1，第1303～1304页，卷2第471页)。
可以原料溶剂分解作用使Ⅰ式化合物中的酰基裂解，以便制得含有游离羟基、氨基或C1～C6烷胺基的Ⅰ式相应化合物。例如可以在10～150℃温度下，尤其在20～100℃温度下，借助于用稀酸或用碱性物质(钾碱、苏打、碱水溶液、氨)的皂化作用，进行此溶剂分解的裂解反应。
反应条件和所用的原料物质决定了Ⅰ式最终产物是游离形式或其盐的形式。可以按传统方式，例如用碱或离子交换剂将最终产物盐转化为其碱。这种碱用有机酸或无机酸处理，尤其是用适于制备医疗上可接受的盐的那些酸处理，则可以制成盐。
本发明的Ⅰ式化合物，有时含有一个不对称碳原子(例如键合到酞嗪酮之酰胺氮原子上的7-环的碳原子)，而且通常是以其外消旋物形式制得的。可以按传统方式，例如利用旋光性酸分级结晶Ⅰ式外消旋化合物盐的方法，或者用色谱分离外消旋物的方法(例如见“Angewandte Chemie”92/1，1980，第14页)，将这种外消旋物质分离为其旋光异构体。但是，也可以使用旋光性原料物质，借以使制得的最终产物为其相应的旋光性形式。如果还含有其它不对称碳原子，则制得的是非对映的混合物。可以用传统方法加以分离。
因此，本发明除包括相应的右旋和左旋型化合物外，还包括外消旋型化合物和非对映化合物。
本发明的化合物适于制备药物组合物和药物制剂。这种药物组合物或药剂，可以含有一种或多种本发明化合物作为活性成分，作为活性成分的本发明化合物可以与其它药理学活性物质或药学活性物质混合使用。可以使用已知的传统药物载体和助剂制备药剂。
实施例14-(对氯苄基)-2-〔六氢-1-(对甲苄基)-氮杂
-4-基〕-1-(2H)-酞嗪酮
在50℃下，将0.016摩尔(7克)4-(对氯苄基)-2-(六氢氮杂
-4-基)-1-(2H)-酞嗪酮氢溴酸盐溶于50毫升二噁烷中，搅拌下在此溶液中加入0.048摩尔(6.5毫升或4.7克)三乙胺以及0.016摩尔(2.1毫升或2.2克)4-甲基苄基氯。然后在85℃下搅拌此混合物5小时，冷却此混合物至室温，过滤，用旋转蒸发器浓缩。将此深色油状残余物溶解在丙醇盐酸中，然后加入乙醚使粘稠的油状产物沉淀，轻轻倒出上层溶剂，用乙醚浸没此油状残余物，室温下于密闭烧瓶中放置过夜，然后用数份乙醚研制此稍硬的物质，滤除溶剂，在空气中干燥产物。
然后将此产物溶解在温热的丁酮中，加入乙醚至出现混浊，接着放置过夜使盐结晶析出，在真空中干燥滤出的产物。
产率3.4克(43%)
熔点191～195℃(盐酸盐)。
此原料物质例如可以按下法制备利用加热至95℃的方法，使60克(0.157摩尔)4-(对氯苄基)-2-(六氢-1-甲基氮杂
-4-基)-1-(2H)-酞嗪酮溶解在600毫升干燥甲苯之中。然后在搅拌下滴加51.1克(0.471摩尔＝45毫升)氯甲酸乙酯的45毫升甲苯溶液，95℃下搅拌此混合物5小时。冷却至室温后，从不溶物质中抽滤此反应混合物。并于旋转蒸发器上蒸发。用少量乙醚研制得到的油状残余物，结晶出白色产物，其熔点为103～105℃，产品53.4克(77%)。
在剧烈搅拌下，将按此法制得的53.4克(0.12摩尔)1-乙氧甲酰衍生物(原子团A中R5为COOC2H5的Ⅰ式化合物)和114毫升40%的氢溴酸的冰醋酸溶液加热到85～90℃，为时4小时;随着不断加热，乙氧甲酰化合物溶解。冷却后，减压浓缩此溶液。利用从甲醇中重结晶的方法，由如此制得的粘稠油状残余物，制得呈白色结晶氢溴酸盐形式的、其中R5代表氢的Ⅰ式原料物质。
抽滤此溶剂，用甲醇洗涤此混合物几次，然后减压干燥。
产品51克(95%)熔点138～140℃。
为了制备其游离碱，将此氢溴酸盐悬浮于300毫升蒸馏水中，用100毫升浓氨水使溶液成碱性。搅拌2小时之后，抽滤此混合物，用水洗涤到洗液呈中性。在装有P2O5的真空干燥器中将白色产物干燥几天。
产品125克(理论值的77%)熔点123～125℃。
按照和实施例1类似的方法，制得表1中列出的一些Ⅰ式化合物。除非另外说明，否则表1中第4栏记载的熔点均是相应盐酸盐的熔点。对于实施例2～8来说，原料物质Ⅱ和Ⅲ的克分子数均相同;但是在实施例9、10、11和13中所用的Ⅱ式原料物质各为0.027摩尔，在实施例12中为0.015摩尔。在实施例5～11及13中，使用游离碱形式的原料物质，而在实施例1～4及12中使用的是其氢溴酸盐形式的物质。
在实施例6、7、10和13中，按照类似于实施例1记载的分式，在反应溶液浓缩和除去之后对反应产物进行处理。
在实施例2和8中，在与异丙醇盐酸形成盐之前，使反应混合物浓缩后得到的残余物(结晶之后的)于异丙醇中重结晶，而在实施例3和5中分别用甲醇和乙醇重结晶。
在实施例4、9、11和12中，浓缩之后(或在与异丙醇和乙醚共同搅拌之后)首先用硅胶(Kieselgel)纯化反应混合物的残余物，然后用异丙醇盐酸除去洗脱剂之后得到盐酸盐。此洗脱剂是二氯甲烷-甲醇-25%氨水(85∶15∶1)。
在实施例12中，经色谱提纯后将该碱溶于丙酮中，并且用加入溶于丙酮中的无水草酸的方法制得草酸盐。在实施例9中，不把色谱步骤得到的残余物转化为盐。
为了获得晶形盐，适当时通常需要用乙醇或丁酮反复进行研制;有时最好用浓氨水释放碱，与乙醚共同摇荡，干燥，然后在异丙醇或丁酮中用异丙醇盐酸使之重新形成盐，并且借助于加入乙醚(实施例13)沉淀这种盐。可以用适当溶剂(例如异丙醇)再一次使此法得到的盐重结晶。
实施例2～4以及9～13的原料物质Ⅱ均是4-(对氯苄基)-2-(六氢氮杂
-4-基)-1-(2H)-酞嗪酮。实施例5～8的原料物质Ⅱ，即4-(对氟苄基)-2-(六氢氮杂
-4-基)-1-(2H)-酞嗪酮，例如可以按下法制备借助于加热至80℃，使50克(0.136摩尔)充分干燥过的4-(氟苄基)-2-(六氢-1-甲基氮杂
-4-基)-1-(2H)-酞嗪酮溶解在400毫升甲苯中。若在烧瓶内壁上形成水滴，则用恒沸水分离器蒸除这种残留的水。
然后滴加44.5克(0.408摩尔＝38毫升)氯甲酸乙酯，搅拌1.5小时。冷却至室温后，抽滤出不溶成分，减压干燥所得到的溶液。用乙醚研制自动结晶出的残浆状物，抽滤形成的白色晶体产物，用乙醚洗涤然后干燥。产品33克(57%)。熔点95～96℃。
在油浴上将33克(0.078摩尔)按上法得到的化合物和65毫升40%HBr的冰醋酸溶液所组成的混合物缓缓加热到100℃，搅拌2小时。冷却此反应产物，在旋转蒸发器上浓缩。将油状残余物溶解在250毫升蒸馏水中，加入40毫升浓氨水使溶液呈碱性，然后抽滤以晶体物质形式沉淀出的碱，于放有P2O5的干燥器中干燥。产品23克(48%);熔点86～88℃。
4-(氟苄基)-2-(六氢-1-甲基氮杂
-4-基)-1-(2H)-酞嗪酮制备例如下将230克(0.809摩尔)N-苯甲酰-N′-(1-甲基-六氮杂
-4-基)肼与830毫升23%盐酸一起回流加热4小时(苯甲酸沉淀)。冷却，在旋转蒸发器上浓缩，加入大约200毫升甲苯并且再次浓缩。残余物与209克2-(4-氟苯乙酰基)苯甲酸、149.5克85%KOH和2300毫升甲醇煮2.5小时。浓缩此混合物，将残余物与3.3升水和785毫升2摩尔NaOH一起搅拌，碱沉淀析出，再次搅拌，抽滤，用水洗涤至中性，于50℃下真空干燥。
实施例14～43(表2和表3)按照下列步骤制备实施例14～38中的Ⅰ式化合物在室温下，于1摩尔Ⅱ式原料物质(游离碱)中加入10摩尔二恶烷、3摩尔三乙胺和2摩尔Ⅲ式原料物质。然后在100℃下加热此反应混合物几小时，浓缩后将形成的物质倒入蒸馏水中。产品按照方法A和B处理。
方法A用乙醚萃取此油状物(不溶于水)两次，合并的乙醚萃取液用水振荡一次，用Na2SO4干燥。蒸发之后，使残留的油状物溶解在甲基异丁基酮(或丁酮)和甲苯的混合物中，用异丙醇盐酸酸化，必要时稍微浓缩。在试剂杯中得到的晶种放入此温溶液和/或加入乙醚)之后，制得晶形产品。
方法B用二氯甲烷将此油状物(不溶于水)萃取三次，然后用水与合并的有机相一起振荡两次。所形成的有机相用NaSO干燥，用旋转蒸发器浓缩，残余物溶解在50～70毫升丙酮中，与20克硅胶(用于吸附原料物质)一起研制，搅拌10分钟后抽滤除去硅胶，浓缩滤液。蒸发后，将残余物溶于甲基酮-甲苯中，用异丙醇盐酸酸化，浓缩此溶液直至悬浮物持续存在为止。必要时，可以加入乙醚促进结晶。吸滤生成的粗产物，用丙酮洗涤，与CH2Cl2-甲基酮一起回流。放置几小时之后，吸滤得到的纯产物，用大量丙酮和乙醚洗涤，50℃下减压干燥形成的晶体物质。
在实施例14～24中，使用其中R1在对位上代表氯原子的Ⅱ式原料物质;在实施例25～43中，使用其中R1在对位上代表氟原子的Ⅱ式原料物质。
表2中，A均代表原子团
在表3中，A均代表原子团
实施例14～43中的Ⅲ式原料物质是式Cl-R5的氯化物，其中R5具有表2或表3中第2栏所示的含意。
在熔点温度旁边的字母D表明有关物质在熔化时分解。
表2中实施例16、19、22、24、31和33以及表3中实施例37中方法制备的产品，各含有一个分子结晶水。
按照下列处理方法(反应温度和溶剂记载于表3的最后一栏)制备实施例39～43中的Ⅰ式化合物(参见表3)将0.05摩尔的Ⅱ式原料物质(游离碱)加入溶剂中，在40～50℃下搅拌使之溶解。然后加入接受质子的试剂(K2CO3或三乙胺)，滴加原料物质Ⅲ(Cl-R5)。反应混合物在给定温度下回流或搅拌几小时。冷却到室温后，吸滤沉淀出的盐，用旋转蒸发器浓缩滤液。处理此残余物，用重结晶法或柱色谱法提纯此产物。在大多数情况下，为了改善溶解度有一个随后的成盐步骤。为了得到盐酸盐，将此碱悬浮于丁酮或异丙醇中，加入异丙醇盐酸直到呈酸性，与乙醚一起搅拌直到开始出现少许悬浮物为止。通过将此物质溶解在丙酮中，加入也溶于丙酮中的无水草酸，制得相应的草酸盐。
在实施例39、40、41和43中，用二噁烷作溶剂，而且用三乙胺作为碱性化合物(在实施例43中，用0.15摩尔三乙胺，其它实施例中，为0.1摩尔)。在实施例42中，用二甲基乙酰胺作为溶剂，用0.1摩尔K2CO3作为碱性化合物。在实施例39～41中，Ⅲ式原料化合物R5-Cl的量为0.06摩尔，在实施例42和43中为0.1摩尔。
处理在实施例39～41中，使通过蒸馏此反应混合物得到的残余物，在加有活性碳(在实施例41中加入硅胶)的乙醇(50～250ml)中进行重结晶，然后形成盐酸盐。在实施例42和43中，均使此油状残余物与50毫升乙醚一起搅拌从而导致其结晶。在实施例43中，随后经硅胶柱进行色谱纯化(洗脱液∶二氯甲烷-甲醇-25%氨水，比例为85∶15∶1)。
在实施例14～43中，R2均是氢。
表2
表3
实施例44～48按照下列处理方法制备实施例44～48中Ⅰ式化合物(R1在4位上为氟，R2是H，A见表4)将0.011摩尔Ⅱ式原料物质(游离碱)置于50毫升(实施例48中为30毫升，实施例49中为25毫升)二噁烷中，使之于40～50℃温度下搅拌溶解。在每个实施例中均加入0.033摩尔(实施例49中为0.013摩尔)三乙胺，然后滴加Ⅲ式原料物质(Cl-R2)。使反应混合物回流几小时，或者在给定温度下搅拌。冷却至室温后在吸滤漏斗上干燥沉淀出的盐，滤液用旋转蒸发器浓缩。处理残余物，用重结晶法(实施例44、45、47和48)或柱色谱法(实施例46)纯化形成的产物。洗脱液为二氯甲烷-甲醇-25%氨水(85∶15∶1)。大部分实施例中制成盐以便改进溶解度。为了制得盐酸盐，将此碱悬浮于丁酮或异丙醇中，用异丙醇盐酸处理到呈酸性反应，加入乙醚至开始出现轻度混浊为止。
表4
方法b的实施例实施例504-(4-氟苄基)-2-(六氢-1-苄基氮杂
-4-基)-1-(2H)-酞嗪酮
搅拌下将34克(0.088摩尔)1-苯甲酰-2-(六氢-1-苄基氮杂
-4-基)-肼盐酸盐与90毫升23%HCl一起回流4小时。冷却后真空中旋转此反应混合物以便干燥。将残留的残渣与22.7克(0.088摩尔)2-对氟苯乙酰基)苯甲酸和14克(0.25摩尔)溶解在250毫升甲醇中的氢氧化钾混合，室温下随后将此溶液搅拌2小时。最后在减压下蒸除溶剂，用500毫升H2O和85毫升2N Na OH处理残余物。搅拌下反应产物以碱形式沉淀出晶体沉淀物，过滤，用水彻底洗涤。在装有五氧化二磷的干燥器中干燥此产物，然后在异丙醇中重结晶。产物26克，熔点197～199℃。
这些原料物质例如可以按下法制备1-苯甲酰基-2-(六氢-1-苄基氮杂
-4-基)-肼盐酸盐在30℃下，将由68.3克(0.27摩尔)N-苄基氮杂
-酮-(4)-盐酸盐、38克(0.28摩尔)苯甲酰基肼和250毫升甲醇组成的混合物搅拌1.5小时，直至溶解。冷却到4℃后，搅拌下滴加溶解在150毫升甲醇中的15.3克(0.27摩尔)氢氧化钾，同时保持上述温度(用冰冷却)。加料毕，在1小时内一点点地加入15.8克(0.42摩尔)硼氢化钠，同时使反应介质温度保持在14～18℃(放热反应，由于产生H2而强烈发泡)，然后在室温下再将此反应混合物搅拌2小时。接着加入120毫升异丙醇盐酸，使反应混合物PH达到5，于冰水冷却下搅拌2小时。滤出无机盐后，减压浓缩滤液。用250毫升酸-甲醇(10∶1)处理残留的油状物。搅拌时沉淀出盐酸盐晶形产物，吸滤此沉淀和干燥。产品27克(35%)，熔点176～180℃。
2-(对氟苯乙酰基)苯甲酸在搅拌下和于70℃油浴温度下，将250克(1.04摩尔)对氟亚苄基-2-苯并呋喃酮加入410毫升(3.9摩尔)29%氢氧化钠中。接近加入终止时将油浴温度提高到110℃，从而得到一种红色油状物。冷却时，此油状物沉淀得到晶形产物。将此物质溶解在500毫升蒸馏水中(红色溶液)，搅拌下滴加340毫升浓盐酸酸化此溶液，吸滤形成的沉淀，用蒸馏水洗涤几次，于真空中干燥。最后用甲苯重结晶此产物。产品220.8克(82%)，熔点146～150℃。
在各种情况下均用0.088摩尔被原子团R1、R2、R3和R4取代的苯乙酰苯甲酸(例如2-(对氯苯乙酰基)苯甲酸或2-(对氟苯乙酰基)苯甲酸)和0.088摩尔下式肼H2N-NH-A作原料，按照上例类似方式可以制得Ⅰ式化合物(例如表1～4列出的化合物)。在此情况下，所说的肼可以采用其酰基衍生物的形式(苯甲酰衍生物或乙酰衍生物)，在这种情况下于实际反应之前所说的酰基被裂解掉，生成所说的游离肼。
所说的盐酸盐，例如可以通过用异丙醇盐酸处理相应的碱，然后用乙醚沉淀并且从丁酮-乙醚中重结晶这样的方法，制取所说的盐酸盐。
实施例514-(3，4-二氯苄基)-2-(六氢-1-苄基-氮杂
-4-基)-1-(2H)-酞嗪酮
将由3.28克(8.15毫摩尔)4-(3，4-二氯苄基)-2-(六氢-1H-氮杂
-4-基)-1-(2H)-酞嗪酮、3.4毫升(29.5毫摩尔)苄基氯和9毫升(64.6毫摩尔)三乙胶在20毫升二噁烷中形成的溶液，在200℃下加热12小时。
然后浓缩，残余物加水稀释并且用二氯甲烷振荡，此有机相用Mg SO4干燥，过滤，浓缩。放置过夜，使残留的油状物结晶。边搅拌边将结晶溶于乙醚中，抽滤，用乙醚洗涤此物质，得出一种无色晶体物质，熔点117～118℃，产品0.55克(14%)。
实施例52
4-(3，4-二氯苄基)-2-(六氢-1-苯乙基-氮杂卓-4-基)-1-(2H)-酞嗪酮将3.36克(8.35毫摩尔)4-(3，4-二氯苄基)-2-(六氢-1H-氮杂卓-4-基)-1-(2H)-酞嗪酮、4毫升(29.3毫摩尔)苯乙基溴和4.5毫升(32.20毫摩尔)三乙胺溶解于20毫升二噁烷中。在100℃下将此反应混合物搅拌加热12小时。残余物用水稀释，二氯甲烷洗提，硫酸镁干燥，过滤，浓缩，然后使得到的油状物通过一个硅胶色谱柱。使从相应的洗脱液中获得的碱转变成草酸盐。产品0.39克(约8%)，熔点161～162℃。
实施例534-(4-甲基苄基)-2-(六氢-1-苄基-氮杂卓-4-基)-1-(2H)酞嗪酮
将3.02克(8.69毫摩尔)4-(4-甲基苄基)-2-(六氢-1H-氮杂卓-4-基)-1-(2H)-酞嗪酮、3毫升(26.00毫摩尔)苄基氯和3.6毫升(25.8毫摩尔)三乙胺溶解在20毫升二噁烷中。在100℃下，将此反应混合物搅拌加热10小时，然后浓缩，残余物用水稀释，然后用二氯甲烷振荡。此溶液用Mg SO4干燥，过滤和浓缩。使油状残余物通过一个硅胶色谱柱。流出液经浓缩后，得到一种晶形产物，将其悬浮于乙醚中，研制和抽滤。产品1克(26.3%)，熔点128～129℃。
实施例544-(4-氟苄基)-2-｛1-〔3-(3，4，5-三甲氧基-苯基-羰基)-丙基-(1)〕-六氢氮杂草4-基｝-1-(2H)-酞嗪酮
在回流下，将在一个搅拌式反应器中的120毫升干燥的二噁烷、11.7克(0.033摩尔)4-(4-氟苄基)-2-(六氢氮杂草-4-基)-1-(2H)-酞嗪酮、13.7毫升(3×0.033摩尔)三乙胺和12.4克(1.3×0.033摩尔)3-(3，4，5-三甲氧基-苯基羰基)-丙基氯加热15小时，在旋转蒸发器中蒸出二噁烷，在残余物中加入二氯甲烷，用水萃取这样得到的溶液，在旋转蒸发器中蒸发二氯甲烷溶液，残余物通过一个硅胶柱提纯。
将这样得到的产物溶解在乙醚中，用HCl制取盐酸盐沉淀，从30毫升异丙醇中重结晶之后，此盐酸盐熔点为145～148℃(产品4.2克)。
实施例554-(氟苄基)-2-｛1-〔2-(3-三氟甲基苯基)-乙基〕-六氢氮杂
-4-基｝-1-(2H)-酞嗪酮
在80毫升二噁烷中加入10.5克(0.03摩尔)4-(4-氟苄基)-2-(六氢氮杂
-4-基)-1-(2H)-酞嗪酮、9.1克三乙胺和5滴二甲基甲酰胺，室温下在此混合物中滴加10克(0.04摩尔)2-〔3-三氟甲基苯基〕乙基溴，并且在回流下加热6小时，冷却后抽滤，将滤液倒入旋转蒸发器中浓缩，将其溶于150毫升CHCl3中，用水萃取两次，每次用水50毫升。氯仿相用Mg SO4干燥，过滤和浓缩。用乙醚研制残余物，静置过夜，抽滤，用乙醚洗涤，40℃下于真空中干燥，在异丙醇中用乙醚盐酸制成盐酸盐，在40倍量丙酮中重结晶。以盐酸盐在184～187℃下熔化(产品6.1克)。
药物制剂的制备实例片剂，5毫克活性成分将50克实施例5的活性成分、450克乳糖、150克玉米淀粉和10克高纯无定形二氧化硅过筛(筛孔0.8毫米)，混合，并且在旋涡混合机中用200克5%明胶水溶液制粒。将所说的干燥药粒、242克微晶纤维素、80克玉米淀粉和8克硬脂酸镁过筛(筛孔0.8毫米)，均匀混合，按传统方式压片，片重100毫克，横断面6毫米，每片含5毫克活性成分。
胶囊，5毫克活性成分将50克实施例7的活性重复、50克玉米淀粉和1070克磷酸二氢钙二水合物以及10克高纯无定形二氧化硅过筛(筛孔0.8毫米)，混匀，然后在旋涡混合机中用200克10%明胶水溶液制粒。将200克玉米淀粉和所说的干燥药粒过筛(筛孔0.8毫米)、混匀，然后按传统方式将140毫克装入3号硬明胶胶囊之中。每个胶囊含5毫克活性物质。
油包水乳膏，1%活性成分用高速分散设备将10克实施例5中微粉化的活性成分加入到一种熔体(70℃)中，此熔体由250毫克白凡士林、20克乳化剂(由甘油的脂肪酸单酯或其它多元醇的脂肪酸单酯制成的，“Lunacera alba”、5克十六醇和30克非离子乳化剂(CremophorR油包水-7)用高速分散制备制成的。利用高速乳化设备在70℃下熔体中加入10克苯氧乙醇、20克甘油和655克水，搅拌下将此乳化物冷却到30℃。1克乳膏含10毫克活性成分。
水包油乳膏，1%活性成分将10克微粉化的实施例7的活性成分悬浮在100克低粘度石蜡中并且制成一种熔体(70℃)。此熔体由60克多氧乙醇多羟基化合物脂肪酸酯、20克十六醇和十八醇的混合物(1∶1)、40克硬脂酸和55克增溶剂(由饱和的植物脂肪酸C8、C10和C12的甘油三酯组成的混合物，“MiglyolR812”)所组成。水相由10克苯氧乙醇、30克甘油、655克水和20克1N Na OH所组成。借助于高速分散设备于60℃把此两相混合、乳化和搅拌至冷却。1克乳膏含10毫克活性成分。
本发明化合物对于清醒豚鼠的变应性(卵白蛋白)气喘，具有良好的预防气喘作用和抗变应性作用。例如采用上述试验方法，在0.5毫克/公斤体重剂量下对于豚鼠变应性引起的气喘发作具有50%的防止效果。
在上面提到的动物试验中发现，有效的最低口服剂量例如为0.1毫克/公斤。具有疗效(如上述动物试验)的剂量范围，例如通常可以来用口服0.01～3毫克/公斤，特别是0.1～1毫克/公斤。本发明化合物的总效果与已知化合物色甘氨酸二钠相当，但是却存在下列特殊的差别，即本发明化合物具有良好的口服效果，对无色三烯C4(leucotriene C)的拮抗作用。
可以考虑的本发明化合物的适应症包括支气管气喘预防性治疗。
禁忌症无。
这种药物制剂通常含有0.1～30毫克本发明的活性成分，0.5～10毫克较好，特别是含有1～5毫克。
投药的剂型，例如可以是片剂、胶囊、丸剂、糖衣丸剂、栓剂、软膏剂、凝胶、乳膏、粉剂、撒布粉、烟雾剂或液体制剂。可以采用的液体制剂例如包括油液、醇液或水溶液，以及悬浮液和乳浊液、优选的剂型是片剂或溶液，片剂含有0.5～10毫克活性物质，溶液含0.01～5%活性物质。
本发明活性成分的个体剂量，例如可以是a)口服药剂为0.5～10毫克，优选1～3毫克;
b)非肠道药剂(例如静注或肌注)为0.05～3毫克，优选0.1～1毫克;
c)吸入药剂(溶液或烟雾剂)为0.1～2毫克，优选0.5～1毫克;
d)直肠或阴道使用的药剂为0.1～10毫克，优选0.5～5毫克;
e)在皮肤或粘液膜上局部使用的药剂(例如以溶液、洗液、乳浊液和软膏等等)为1～10毫克，优选0.5～5毫克。
各种剂型参照游离碱加以计算。
例如，可以每日使用三次，日剂量为1～3片，其中每片含有0.5～5毫克活性成分，或者例如每日静脉注射1～3次针剂，其中每个安瓿含有1～5毫克物质，体积为1～5毫升。口服的最小日剂量例如为0.5毫克，最大日剂量不应当超过50毫克。
医制狗和猫时，口服单剂通常为0.03～5毫克/公斤体重，而肠道外给药剂量一般约0.01～3毫克/公斤体重。
医治马和牛时，口服单剂一般为大约0.03～5毫克/公斤体重;而肠道外给药单剂为0.01～3毫克/公斤体重。
本发明化合物在小鼠体内的急性毒性(用LD50毫克/公斤表示，按Miller和Tainter在“试验生物学与医学学会纪事”(Proc.Soc.Exper.Biol.a.Med.)57(1944)第261页上的方法)例如可能由于口服500～1000毫克/公斤所致。
这些药物可以用作医药、兽药以及农药，既可以单独使用，也可以与其它药理性物质混合后使用。
权利要求
1.一种制备Ⅰ式4-苄基-1-(2H)-酞嗪酮衍生物及其生理上可接受的酸加成盐的方法，
其中R1代表氟、氯、溴、三氟甲基、C1～C6烷基、羟基、C1～C6烷氧基、C2～C6链烷酰氧基、氨基、C1～C6烷胺基、二(C1～C6烷)胺基、C2～C6链烷酰胺基、C2～C6链烷酰基-C1～C6烷胺基或硝基，R2代表氢或具有为R1在上面所规定的一种含意，以便使R1和R2可以相同或不同，原子团R3和R4可以相同或不同，它们代表氢、囟素、C1～C6烷基、羟基、C1～C6烷氧基、苄氧基或C2～C6链烷酰氧基而且A代表下列原子团之一
其中n=1或2，R5代表被下列原子团取代的C1～C6烷基a)苯基或苯羰基原子团，其中每一个均可以含有1、2或3个取代基，所说的取代基可以相同或不同而且可以是囟素原子、三氟甲基、C1～C6烷基或C1～C6烷氧基，或者b)C1～C6烷氧基原子团、-或二羟基-C1～C6烷基原子团或羟基-C1～C6烷氧基原子团，或者c)-(C1～C6烷)胺基或二(C1～C6烷)胺基，后者可以闭合形成一个5～7无含氮环，所说的环也可任意含有另一个氧基子，或者d)C3～C8环烷基或C3～C6环烷羰基原子团，或者R5是一个单不饱和的C3～C6烷基、带苯基原子团的单不饱和C3～C6烷基、单不饱和C3～C6烷羰基或带苯基原子团的单不饱和C3～C6烷羰基，但是，其中A代表原子团
而且R5代表烯丙基、苄基、苯乙基或甲氧乙基，R1在4位上代表氯，R2、R3和R4代表H的化合物除外，其特征在于a)
使其中R1、R2、R3、R4和A具有上面规定的含意而且R5代表氢的Ⅱ式化合物与Ⅲ式化合物反应其中R5具有上面规定的含意而且X是被强无机或有机酸酯化的羟基，或者b)使Ⅳ式化合物或其官能衍生物
(其中R1、R2、R3和R4具有上面规定的含意)与通式Ⅴ的肼反应其中Z代表氢或原子团A，而且A具有上面规定的含意，当Z代表氢时，使如此制得的苄基酞嗪酮衍生物与Ⅵ式化合物反应其中Y的代表一个囟素原子或磺酸酯基而且A具有上面规定一个含意，必要时，将如此制得的化合物烷基化或酰化，以便引入一个C1～C6烷基、苄基和/或C2～C6链烷酰基和/或酰基(这些基团可能是存在的但是被裂解掉了)，而且必要时将如此得到的这些化合物转化成其酸加成盐。
2.一种制备药物的方法，其特征在于将通式Ⅰ的化合物与传统药物载体和(或)稀释剂或其它助剂一起制成可用于治疗的剂型，以得到药物制剂或产出可用于治疗的制剂。
专利摘要
具有抗过敏作用的I式4-苄基-1-(2H)-酞嗪酮衍生物及其制造方法，其中R
文档编号C07D237/00GK86107627SQ86107627
公开日1987年7月15日 申请日期1986年11月10日
发明者朱根·恩盖尔, 格哈德·施弗勒 申请人:阿斯塔厂股份公司化学工厂导出引文BiBTeX, EndNote, RefMan