专利名称：局部敷用维甲酸增湿赋形剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及含有活性成分维甲酸(下文称之为维生素A酸)的局部敷用维生素A酸制剂，其中活性成分维生素A配包含在一种稳定的、无油、无脂、无醇、能增湿的赋形剂中。这种产品特别有助于治疗如普通粉刺类的皮肤病，可以理解，这种制剂对治疗需要维生素A酸的皮肤病一般均有效。
对一些口服高剂量维生素A有反应的表皮角化病患者已采用局部敷用维生素A酸进行治疗(参见Beer，VonP.“UntersuchngenüberdieWirkungderVitaminA-Saeure，”Dermatological，124192-195，March，1962andStüttgen，G，“ZurLakalbehandlungVonKeratonsenmitVitaminA-Saeure，”Dermatological，12465-80，February，1962)。维生素A酸，或所有反式维生素A酸，具有下述化学结构式
现有技术已证实长期局部敷用维生素A酸对治疗粉刺是有效的(参见Kligman，A，M.“TopicalVitaminAacidinAcneVulgaris，”ArchDerm.，99469-4761969年4月)。Kligman在美国专利3，729，568号中介绍可利用其中维生素A酸分散于具有高溶剂化作用的水溶性液体载体中的组合物。Kligman所用的载体由两部分构成即(A)约25%-75%(重量)的乙醇异丙醇和(B)其余部分主要是乙二醇以上的液体甘醇或者是乙二醇以上的液体甘醇和液体乙二醇-甲醚或液体乙二醇-乙醚。这种局部敷用维生素A酸组合物的方法会对治疗部位的皮肤产生刺激作用。
近来已发现采用含维生素A酸的乳膏制剂可有效地治疗粉刺。一般，就美学和方便使用观点而言，乳膏制剂比液体赋形剂更受患者欢迎。此外，乳膏型维生素A酸的另一重要优点是，它减少通常因局部敷用引起的副作用，例如起红斑、刺痛和瘙痒。这些副作用可能足以使患者在完全有效治愈粉刺之前就间断维生素A酸的敷用。
尽管含有维生素A酸的乳膏制剂具有这些优点，它仍然有一些不理想的性质，其一是难以有效达到下述目的，即，既均匀地将足量活性成分敷用于粉刺损份部位，又避免局部过量;表面敷开或深入面折痕、鼻唇褶和嘴角(在这些情况下，乳膏可能引起红斑、刺痛和瘙痒)。其二是较不稳定，在整个敷用期间常常需要采用冷却或加入特定添加剂来保持其物理和化学稳定性。
Felty在美国专利3，906，108号中公开了改进上述维生素A酸乳膏制剂稳定性的方法，即将合成生物聚合胶加入制剂中，该乳膏主要由稳定的乳膏乳化制剂构成，一般包括约0.005%玛0.5%(重量)维生素A酸;约0.1%至1.0%(重量)合成生物聚合胶;约1%至10%(重量)乳化剂，优选的是非离子乳化剂;约15%至50%(重量)选自脂肪酸、脂肪醇和脂肪酸脂(其中脂肪酸部分具有约12至20个碳原子)的至少一种常用液体和至少一种常用固体疏水物质，以及药物级蜡和碳氢化合物(液体和固体)的混合物;约0.05%至0.75%(重量)预防细菌在乳膏中生长的防腐剂;约0.01%至1.0%(重量)抗氧化剂;其余部分为水。Felty认为利用各种脂和油可为活性成分维生素A酸提供载体。
Marks在美国专利4，247，547中公开了将凝胶剂羟丙基纤维素用作含维生素A酸制剂的载体。Marks介绍一种局部敷用制剂，它包括约0.01%至0.025%(重量)维生素A酸和主要由下述三部分组成的赋形剂系统(a)约84%至99%(重量)选自乙醇、异丙醇和丙三醇的有机溶剂;(b)可溶于有机溶剂、抑制维生素A酸氧化作用的有效量药物上可接受的抗氧化剂;(c)产生凝胶作用的有效量羟丙基纤维素。Marks仍把有机溶剂保留在该赋形剂中，并坚信该赋形剂组合物可使维生素A酸更均匀而有效地敷布于皮肤，且稳定性提高。
根据论述，已采用可控方式施给维生素A酸的若干方法施用上述这些局部敷用维生素A酸制剂，发现乳膏制剂一般比液体赋形剂更受患者欢迎，但存在下述难题，即既均匀地将足量活性成分敷用于粉刺损伤部位又无局部过量，表面敷开或深入面折痕和面褶或深入嘴角。此外，含有各种脂和油的乳膏制剂有助于在维生素A酸和皮肤表面之间形成一种物理载体，从而抑制维生素A酸的迅速吸收。这些利用液体溶剂的给药方法，容易使活性成分敷布不均匀，这是因为敷布于垂直面(如脸面)时，难于控制，即，敷布的液体易于流出脸面，尤其当敷布得较多时更甚。因此，需要一种能把有效量维生素A酸以易被皮肤吸收的方式均匀敷布于皮肤表面的制剂。
上述维生素A酸乳膏制剂利用由各种脂和油构成的疏水物质，以提供活性成分维生素A酸的载体。这些疏水物质包括固体的液体脂肪酸、脂肪醇、脂肪酸脂和其它疏水物质，如矿脂、蜡、羊毛脂和矿物油。已发现，随着时间的推移，这些制剂中所含的脂和油会使皮肤产生粉刺，因此对治疗粉刺起反作用。已发现，当该制剂在临床上持续使用一段时间时，尤其常常发生这种情况。因此还需要一种无脂、无油制剂，以便在使用中减轻皮肤的粉刺。
在已问世的一些以醇为基质的局部敷用维生素A酸制剂中，多数对敷用部分的皮肤有刺激作用。敷用含至少0.025%维生素A酸制剂时，这种情况尤甚，所产生的使皮肤发干和刺激皮肤的收敛副作用已促使患者间断使用。由于许多临床要求将维生素A酸敷布于粉刺部位的能力大于0.025%，因而以醇为基质的制剂在这上点上带来了一主要障碍。因此还需要一种无醇制剂，在使用中皮肤不易发干和不易刺激皮肤。
现有的维生素A酸乳膏制剂在整个敷用期间存在物理和化学稳定性的问题。Felty在美国专利3，906，108中介绍将合成生物聚合物用作稳定剂。因此，需要一种在敷用期间具有良好物理和化学稳定性的制剂。
局部敷用维生素A酸可能存在的副作用之一是使皮肤发干和刺激皮肤。这种副作用是以严重影响患者在可以完全有效治愈粉刺之前就间断敷用维生素A酸，因而不可能有利地实施任何治疗计划。所以很需要一种含致湿剂的制剂，有助于增湿皮肤，避免维生素A酸在使用中可能产生的副作用。
如果经常敷用，已知上述局部敷用维生素A酸制剂中所用的多数有机溶剂会使皮肤发干和刺激皮肤。另一方面，使用水基制剂会使正常皮肤因增湿作用而发胀和发硬。因此还需一种水基制剂，以避免有机溶剂刺激的影响。
本发明涉及均匀局部敷用维生素A酸半固体制剂。该制剂包括维生素A酸，将维生素A酸均匀敷布于皮肤表面，使其易被吸收的凝胶剂，稳定凝胶剂的蛋白质物料和水。该制剂的其它成分可包括(但并不限制于)抗氧化剂，防腐剂，表面活性剂和甘油。
本发明的制剂以无刺激、不发干和不产生粉刺的半固体赋形剂形式将有效量维生素A酸均匀局部敷用于皮肤。将维生素A酸准确地敷布于皮肤表面，很容易被皮肤吸收。该制剂以水为基质，并含蛋白质物料，具有帮助抵制维生素A酸在使用中机能产生的发干副作用的潜在增湿作用。该制剂在敷用期间是稳定的，不需要添加稳定剂或不需经冷却来保持其化学和物理稳定性，而且，该制剂是无油、无脂的，因此在大量和长期使用期间，与现有乳膏制剂相比，它对皮肤产生粉刺的程度较轻。由于所述维生素A酸和赋形剂的副作用已减至最少，因此，本发明制剂在敷用期间可把大量维生素A酸释放给皮肤。
本发明的目的之一是提供一种能把有效量维生素A酸以易被皮肤吸收的方式均匀敷布于皮肤表面的制剂。
本发明的目的之二是提供一种无脂、无油，在使用中减轻皮肤粉刺程度的制剂。
本发明的目的之三是提供一种无醇、在使用中使皮肤不易发干及刺激皮肤程度较轻的制剂。
本发明的目的之四的提供一种在整个敷用期间都具有良好物理和化学稳定性的制剂。
本发有的目的之五是提供一种含致湿剂的制剂，该致湿剂有助于增湿皮肤，避免维生素A酸在使用中可能产生的副作用。
本发明的目的之六是提供一水基制剂，以避免有机溶剂刺激的影响。
本发明的制剂一般包括维生素A酸，一种使所述维生素A酸均匀敷布于皮肤表面、使其容易被吸收的凝胶剂，稳定所述凝胶剂的蛋白质物料，和水。该制剂的其它成分可包括(但并不限于)抗氧化剂，防腐剂，表面活性剂和甘油。
本发明制剂中维生素A酸的优选浓度约为0.001%(重量)至0.5%(重量)，该范围多半是临床实践中所用范围。不过，只要完全不危及该制剂的其它成分，那末维生素A酸可以任何有效量存在于该制剂中。
用于本发明制剂的凝胶剂应是水溶性的、并为药物制剂所接受，使用凝胶剂是为了可提供能将维生素A酸均匀敷布于皮肤表面、使其容易被吸收的半固体制剂，该凝胶剂还必需具有均匀的稠度和适宜的粘度，这样，使用者易于将活性成分均匀地敷布在粉刺所影响的部位。此外，该凝胶剂必须是水溶性的，因为具刺激性的有机溶剂(即乙醇，异丙醇，丙二醇)与非水基凝胶剂一起使用时会对皮肤产生有害影响。一种已知的可有效地用于本发明制剂的所述凝胶剂是酸性羧基聚合物，如Carbomer940或Carbopol940(购自B.F.GoodrichChemicalCo.Cleveland，Ohio)。这种凝胶剂的PH值在5.2至5.5范围内时是很稳定和有效的，并且在本发明中与中和剂一道用于维持PH值，其原因是PH值小于5.2时，酸性羧基聚合物的粘度会急剧地下降。可采用的中和剂包括有机胺(如三乙醇胺)。
可以用于本发明制剂的蛋白质物料包括蛋白，多肽，氨基酸，粘多糖或它们的混合物。虽然可采用现有技术中已知的许多其它蛋白，但最好采用胶原或弹性蛋白。可接受的粘多糖是透明质酸钠。该蛋白质物料在本发明制剂中起下述作用(1)起水基凝胶剂的稳定剂作用，在整个敷用期间，防止凝胶结构的断裂，(2)作为皮肤的致湿剂，制止维生素A酸使皮肤发干的副作用。蛋白的另一功能是作为受伤皮肤蛋白的再生剂。
为使维生素A酸赋形剂显效，必须在本发明的制剂中使用水(最好是纯化水)。不含脂或油的水基赋形剂提供了一种不产生粉刺，实际上，对因使用维生素A酸而可能发干的皮肤进行增湿的制剂。另外，由于维生素A酸利用水基凝胶以均匀形式有效地释放，所以水基赋形剂的使用排除了将维生素A酸在溶剂中完全成溶剂化物形式释放于皮肤的必要性。
抗氧化剂可阻止维生素A酸的氧化和变质，因此，该制剂具有较长时间的稳定性。所用的抗氧化剂对人们局部使用必须是安全的，并且不与该制剂的其它成分起反应，适宜的抗氧化剂的优选实例是丁基化羟基甲苯(BHT)。
本发明中制剂中所用防腐剂的作用在于防止微生物随时间过速生长。在本发明制剂中，已使用了山梨酸和咪唑烷基脲，当然也可使用专业人员熟知的对该制剂无其它有害影响的任何防腐剂。
本发明制剂中还可采用表面活性剂，以便使活性物质具良好的分散性，并促进其皮肤渗透。一般，应该选用非离子表面少性剂，不过对其选择是不严格的。在下述实施例中，根据效力利用octoxynol-9(聚乙二醇-[单(1，1，3，3，-四甲基丁基)苯基]醚)。
还可采用其它致湿剂(如甘油)，以提高本发明制剂的增湿能力。
下述实施例用来进一步说明本发明的制剂，但并不由此限制本发明范围。
实施例0.05%维生素A酸制剂的制备%W/W甘油10.0可溶动物胶原8.0水解弹性蛋白1.0三乙醇胺0.58Carbomer9400.4咪唑烷基脲0.364山梨酸0.208Octoxynol-90.115
维生素A酸(美国药典)0.05丁基化羟基甲苯(BHT)0.0208透明质酸钠0.011纯化水79.2用现有技术中已知的若干方法可制备本发明制剂。例如，上述实施例制剂的制备方法如下先将少数Carbomer940在低速剪切搅拌下加入热纯化水中，直至发生溶剂化，接着，加入山梨酸、BHT和咪唑烷基脲，并与Carbomer940/水混合物混合，直至分散均匀，然后，加入甘油和octoxynol-9，混合成均匀的溶液。将该溶液冷却至室温，加维生素A酸。先将透明质酸钠溶于纯化水，再加到含维生素A酸的溶液中，然后加入胶原和弹性蛋白，并混合均匀。最后，搅拌下缓慢地加三乙醇胺，直至生成凝胶，并达到所要求稠度和PH值。
为使酸性羧基聚合物Carbomer940稳定，必须把该制剂的PH值保持在约5.2至5.5之间。由于维生素A酸的百分率随不同制剂而变，使制剂PH也随之改变，因此，必需用中和剂使PH值保持在所要求的范围内。例如，在类似于上述实施例的制剂中，改变中和剂三乙醇胺的量就可调节PH值。
因此，制得的制剂是一种稳定、无油、无脂、无醇的维生素A酸的增湿赋形剂。实际上，在一切需要局部敷用维生素A酸的情况下，均可施用该制剂。
权利要求
1.一种制剂，它包括a)维生素A酸；b)一种使所述维生素A酸均匀敷布于皮肤表面，由此使其容易被吸收的凝胶；c)用以稳定所述凝胶剂的蛋白质物料；d)水
2.按权利要求1的制剂，其中所述维生素A酸约为0.001%至0.5%(重量)。
3.按权利要求1的制剂，其中所述维生素A酸约为0.05%(重量)
4.按权利要求1的制剂，其中所述凝胶剂是一种用中和剂，它部分中和酸性羧基聚合物，可以使所述制剂的PH值保持在约5.2至5.5之间。
5.按权利要求4的制剂，其中所述中和剂是一种有机胺。
6.按权利要求5的制剂，其中所述有机胺是三乙醇胺。
7.按权利要求1的制剂，其中所述蛋白质物料选自蛋白、多肽、氨基酸、粘多糖或它们的混合物。
8.按权利要求7的制剂，其中所述蛋白是胶原。
9.按权利要求7的制剂，其中所述蛋白是弹性蛋白。
10.按权利要求7的制剂，其中所述粘多糖是透明质酸钠。
11.按权利要求1的制剂，它进一步包括抗氧化剂。
12.按权利要求1的制剂，它进一步包括防腐剂。
13.按权利要求1的制剂，它进一步包括表面活性剂。
14.按权利要求1的制剂，它进一步包括甘油。
15.按权利要求1的制剂，其中所述维生素A酸含量为0.001%至1%(重量)，所述凝胶剂含量为0.5%至15%(重量)，所述蛋白质物料含量为0.001%至50%(重量)，所述含水量为35%至95%(重量)。
16.按权利要求15的制剂，它进一步包括0.001%至0.5%(重量)的抗氧化剂，0.001%至15%(重量)的防腐剂，0.001%至2%(重量)的表面活性剂，1.0%至50%(重量)的甘油。
17.按权利要求16的制剂，其中所述维生素A酸为0.05%(重量)，所述凝胶剂为0.4%(重量)，所述蛋白质物料为9.0%(重量)，所述水为79%(重量)，所述抗氧化剂为0.02%(重量)，所述防腐剂为0.6%(重量)，所述表面活性剂为0.12%(重量)，所述甘油为10%(重量)。
18.一种制剂，其中包括a)维生素A酸;b)一种使所述维生素A酸均匀敷布于皮肤表面，由此使其容易吸收的酸性羧基聚合物;c)用以稳定所述酸性羧基聚合物的蛋白质物料，以及d)水，所述制剂的PH值为约5.2至5.5。
19.按权利要求18的制剂，其中所述维生素A酸为0.001%至0.5%(重量)。
20.按权利要求18的制剂，其中所述维生素A酸为0.05%(重量)。
21.按权利要求18的制剂，其中所述酸性羧基聚合物用有机胺进行部分中和。
22.按权利要求21的制剂，其中所述有机胺是三乙醇胺。
23.按权利要求18的制剂，其中所述蛋白质物料选自蛋白、多肽、氨基酸、粘多糖或它们的混合物。
24.按权利要求23的制剂，其中所述蛋白是胶原。
25.按权利要求23的制剂，其中所述蛋白是弹性蛋白。
26.按权利要求23的制剂，其中所述粘多糖是透明质酸钠。
27.按权利要求18的制剂，它进一步包括抗氧化剂。
28.按权利要求18的制剂，它进一步包括防腐剂。
29.按权利要求18的制剂，它进一步包括表面活性剂。
30.按权利要求18的制剂，它进一步包括甘油。
31.一种制备水基维生素A酸制剂的方法，该方法包括将维生素A酸和有效量凝胶剂混合，生成混合物，把有效量蛋白质物料加到所述混合物中，以稳定所述凝胶剂。
32.按权利要求31的方法，其中所述维生素A酸为0.001%至0.5%(重量)。
33.按权利要求31的方法，其中所述维生素A酸为0.05%(重量)。
34.按权利要求31的方法，其中所述凝胶剂是用中和剂部分中和的酸性羧性羧基聚合物，以致所述制剂的PH值保持在约5.2至5.5之间。
35.按权利要求34的方法，其中所述中和剂的有机胺。
36.按权利要求35的方法，其中所述有机按的三乙醇胺。
37.按权利要求34的方法，其中所述蛋白质物料选自蛋白、多肽、氨基酸、粘多糖或它们的混合物。
38.按权利要求37的方法，其中所述蛋白是胶原。
39.按权利要求37的方法，其中所述蛋白是弹性蛋白。
40.按权利要求37的方法，其中所述粘多糖是透明质酸钠。
41.按权利要求31的方法，该方法进一步包括将抗氧化剂加到所述制剂中的步骤。
42.按权利要求31的方法，该方法进一步包括将防腐剂加到所述制剂中的步骤。
43.按权利要求31的方法，该方法进一步包括将表面活性剂加到所述制剂中的步骤。
44.按权利要求31的方法，该方法进一步包括将甘油加到所述制剂中的步骤。
全文摘要
本文介绍一种局部均匀敷用维生素A酸的制剂，它含有凝胶剂，蛋白质物料和水。该水基制剂是无油、无脂、无醇并富有蛋白质物料的制剂，在整个敷用期间是稳定的、不产生粉刺、不刺激皮肤和不使皮肤发干。
文档编号A61K31/20GK1047802SQ90101889
公开日1990年12月19日 申请日期1990年4月16日 优先权日1989年4月17日
发明者埃利奥特·A·米尔斯坦, 内森·米尔斯坦 申请人:马克森姆有限公司