专利名称：新的含氮及硫的杂环化合物，含此类化合物的药物组合物以及制备它们的方法
技术领域：
本发明涉及新的含氮及硫的杂环化合物(式Ⅰ)
其中Ar表示一个任选的单或多取代的芳基或杂芳基;
R1表示羰基或(C2-6链烯基)羰基;
R2表示氢，C1-6烷基，苯基或苯基(C1-4烷基);
R3表示氢或(C1-6烷氧基)羰基;
R4和R5相互独立表示氢或C1-6烷基;
R6表示氢，C1-6烷基或卤代苯基;
m为0或1;且
n为1或2，附加条件为当m为0时R2表示氢，以及它们的酸加成盐和含有这些化合物的药物组合物。此外，本发明涉及制备这些化合物的方法。
本发明的式(Ⅰ)化合物具有生物活性它们具有显著的大脑抗缺氧作用。
在式(Ⅰ)化合物中，“ary1(芳基)”取代基表示任意地与其它芳环相连接的苯基;较可取的为苯基，萘基或菲基，更可取的为苯基。
“杂芳基”表示一个含有硫或氧杂原子的五员杂环基，较可取的代表为噻吩基。
芳基及杂芳基可以被卤素，C1-6烷基，C1-6烷氧基，硝基，苯基-(C1-4烷氧基)，C1-6烷硫基，C1-6烷基亚硫酰基，卤代苯基，苯基或哌啶子基单取代或多取代。
烷基片段本身或作为其它基团的一部分均包括直链或支链的饱和基团，取决于所规定的碳原子的数目，它们可以是，例如，甲基，乙基，正-或异丙基，正，仲或叔丁基以及正或异戊基和正或异己基。
在R1的含义中，(C2-6链烯基)羰基片断最好是乙烯基羰基。
“卤素”表示氟，氯，溴蔌碘作为取代基。
在R2的含义中，苯基(C1-4烷基)最好是表示苄基。
根据m的数值不同，式(Ⅰ)化合物可以考虑是α-或β-氨基酮，氮原子同时也是含硫原子杂环中的一员。
β-氨基酮类(别名Mannich酮)是人们熟知的。它们的化学性质已被综述，特别是出现在下列专著中F.F.Blicke有机反应，Vol 1，p303-304，J.Wiley，New-York，London(1942);B.ReichertDie Mannich-Reaktion，Springer Verlag，Berlin，Gottingen-Heidelberg(1959);以及H.Hellmann和G.Opitzα-Amino-alkylierung，Verlag Chemie，Weinheim/Bergstr.(1960)。
到目前为止，在本领域中，所描述的化合物的类型是非常不一样的，且特别作描述的物质的数目是非常大的。从治疗的角度看，更有意义的β-氨基酮是，例如盐酸丙哌卡因，〔3-(1-哌啶基)-1-(4-丙氧苯基)-1-丙酮〕，为局麻药，见DD专利说明书№S.9330和9565中所述;盐酸甲苯哌丙酮，〔2-甲基-1-(4-甲基苯基)-3-(1-哌啶基)-1-丙酮〕，为血管舒张药及中枢作用的肌松药。见HU专利说明书№.144，997中所述;盐酸oxyphedrine〔R(R＊，S＊)-3-(2-羟基-1-甲基-2-苯基乙基)-氨基-1-(3-甲氧基苯基)-1-丙酮〕，见DE专利说明书№.1，439，574中所述;以及α-受体阻断剂6-〔3-(3-苯基吡咯烷基)丙酰基〕-苯并二噁烷，见已出版的DE申请№.2，252344。
M.Celadnik，K.Palat，A.Sehere及C.Vrba(Arch Pharm。291，3(1958)〕描述了二个被硫吗啉基取代的β-氨基酮;并提到了局部麻醉效应。
在与式(Ⅰ)化合物结构相关的δ-氨基酮中，应该提到一种神经松弛药，氟哌丁苯，〔4-〔4-(4-氯苯基)4-羟基-1-哌啶基〕-1-(4-氟苯基)-1-丁酮〕。该化合物的许多结构类似物是已知的。噻哌胺酯，〔2-〔4-(3-噻吩甲酰丙基)-1-哌嗪基〕乙基-二甲基氨基甲酸酯，抗高血压药，也属于此类化合物。美沙酮(6-二甲氨基-4，4-二苯基-3-庚酮)，一种具有镇痛活性的γ-氨基酮，见DE专利说明书№.S.865，314及870，700中所述。
当n为1时，式(Ⅰ)化合物为噻唑烷衍生物。已知的有药理活性的噻唑烷衍生物是很少的，仅象驱虫药硝丹，〔3-甲基-5-(4-硝基苯偶氮基)-2-硫代-4-噻唑烷酮，是已知有活性的。
当n为2时，式(Ⅰ)化合物为四氢-1，3-噻嗪衍生物。在结构相似的化合物中，含有5，6-二氢-4H-1，3-噻嗪骨架的甲苯噻嗪不属于氨基酮类，甲苯噻嗪在兽医中用作外科镇痛药。
相反地，已发现具有式(Ⅰ)的化合物，其中Ar，R1，R2，R3，R4，R5，R6，n及m定义同式(Ⅰ)，具有显著的大脑抗缺氧活性。
用清醒的小鼠在正常气压的缺氧情况下进行抗缺氧活性的研究。将五只一组的雄性小鼠放在3升的玻璃圆筒中，该筒中注入96%氮气和4%氧气构成的混合气。把从动物进入圆筒适应至其呼吸停止的时间间隔，定为存活时间。当动物存活时间两倍于对照组时，即认为有保护作用。
在进入玻璃圆筒适应30分钟前，给十只一组的动物腹腔注射50mg/kg体重量(以后简称mg/kg)剂量的每种物质。平均存活时间，延长存活时间与对照组的百分比以及动物被保护的百分比，见表Ⅰ所示。
从表Ⅰ的数据可以明显地看出，根据不同实例所制备的所有化合物具有抗缺氧活性，表现为延长了存活时间。
本发明化合物的抗缺氧效应，还被窒息性缺氧和低压缺氧的方法所证实。还经口服给药进行了上述研究，证实口服是有效的，从而有可能以片剂的形式应用本发明的活性化合物。
所用方法如下所述。
窒息性缺氧试验(C.Caillard等Life Sci16 1607(1975)〕给禁食16小时的小鼠口服本发明的化合物，一小时后，将其放入100ml体积的密闭性良好的玻璃瓶中。以关上瓶子至呼吸运动停止的时间间隔为存活时间，动物存活时间比对照组的平均存活时间长30%时，即认为有保护作用。
低压缺氧试验〔J.Baumel等Proc.Soc.Exptl.Biol.NY.132，629(1969)〕给禁食16小时的小鼠口服本发明化合物，一小时后，将其放入干燥器中。20秒内将干燥器内压减至170Hgmm，并将此时至呼吸运动停止的时间间隔记为存活时间。动物存活时间两倍于对照组时，即认为有保护作用。
在两种方法中，ED50值，即使半数的受试动物有抗缺氧保护作用所需剂量，按常规分析方法计算。
口服后抗缺氧效应的研究结果归纳于表Ⅱ中。
表Ⅱ口服ED50mg/kg实例例号物质 窒息性缺氧 低压缺氧35a 18.3 58.717 55.0 60.0表Ⅱ中数据表明本发明化合物口服也是有效的。4-氟苯基取代物看来是特别可取的。
该化合物的抗缺氧效应用在缺氧性脑损伤的治疗方法是有优势的，造成脑损伤的各种起因如，老年性痴呆，阿茨海默病，动脉粥样硬化引起的缺氧，多梗死性性痴呆以及识别功能失调等。治疗剂量为0.1-40mg/kg。在小鼠体内测定本发明实例35a活性化合物的毒性。口服时该活性化合物的LD50值为646mg/kg，静脉注射时为108mg/kg。
根据本发明的另一部分，现提供制备式(Ⅰ)化合物及其酸加成盐的方法，该方法包括a)将式(Ⅳ)酮
(其中Ar，R1，R2和m定义同上且X表示卤素与式(Ⅲ)含硫和氮的杂环化合物
(其中R3，R4，R5，R6及n定义同上)进行反应。并且，如果需要的话，将所得式(Ⅰ)化合物转化为它的酸加成盐;或b)将式(Ⅱ)酮
(其中Ar，R1和R2定义同上)与含硫和氮的式(Ⅲ)杂环化合物的盐(其中R3，R4，R5，R6以及n定义同上)，并且与甲醛或一种甲醛源进行反应，得到式(Ⅰ)化合物，其中Ar，R1，R2，R3，R4，R5，R6，n的定义同上，m为1。
根据本发明方法a)较好的具体实例，式(Ⅲ)杂环化合物以碱形式与式(Ⅳ)卤代衍生物进行反应，反应在极性溶剂如丙酮，乙醇式乙腈中进行，并有酸结合剂存在，该结合剂能结合反应中产生的HX酸。低级叔胺，较好地为三乙胺或1-甲基哌啶，或比HX弱的酸所成的盐，适宜的有机酸盐，较好地为乙酸钠，被用作酸结合剂。当采用式(Ⅳ)化合物(其中m为0)，冷却反应混合物是适宜的。
以其游离碱形式所得到的式(Ⅰ)化合物，如果需要，可转化为盐。
在成盐时，药学上可接受的矿物酸如盐酸，氢溴酸，硫酸对式(Ⅰ)及(Ⅲ)化合物均最适宜。当为式(Ⅰ)化合物时，药学上可接受的有机酸，较好地为甲磺酸，富马酸等等可用于成盐反应，主要是增加化合物的水溶性。
粗品可经重结晶来纯制，根据本发明方法b)中较好的具体实例，将式(Ⅱ)芳香酮与多聚甲醛及式(Ⅲ)杂环化合物的盐，在极性溶剂中加热进行缩合反应。在本反应中可用乙醇或2-丙醇作溶剂。为方便起见，用过量的多聚甲醛，一般为2.5摩尔量(以酮计)，并分二份加到反应混合物中。用酸催化多聚甲醛的解聚，采用使式(Ⅲ)杂环化合物成盐的酸是合适的。
也可用甲醛，最好是甲醛水溶液来代替多聚甲醛。在此种情况下，反应在水溶性有机溶剂，最好是乙醇或甲醇的存在下进行，以使反应溶液为均相的。还可以采用在反应中转化为甲醛，并且转化为另一个不影响反应的化合物来代替多聚甲醛。甲醛与低级脂肪醇形成的缩醛，较好地为二甲氧或二乙氧烷，可满足此要求。在反应中加进二份缩醛也是适宜的。
可以采用薄层层析来跟踪反应的过程，并可确定最佳反应时间。在许多情况下，反应终止后，通过冷却沉淀出式(Ⅰ)化合物。另外，通过加入溶剂(如丙酮)，从而加速结晶是适宜的，该溶剂与反应中所用的溶剂混溶。当目标化合物式(Ⅰ)难于结晶时，将该碱以盐的形式游离出来，即通过加入碱金属碳酸盐，如碳酸钾，在水溶液中进行此过程，然后将碱提取至非极性溶剂，经常规分离操作后，将其转化为所需的盐。
式(Ⅰ)物质的粗品可按常规方法进行重结晶。单独采用醇或甲醇/乙醇混合溶剂进行重结晶，是十分方便的，这是由于用此方法可从式(Ⅰ)粗产物中将伴随生成的式(Ⅲ)杂环化合物的盐纯制。当然，也可以采用其它极性溶剂，如丙酮或乙腈，终产物的均匀性也可用薄层层析进行控制。
通式(Ⅱ)，(Ⅲ)和(Ⅳ)的起始物一般是已知的，并且可以采用合成该类型化合物的方法进行制备。
可用已知方法，将本发明化合物转化为药物组合物。该药物组合物可经口服，直肠和/或非肠道途经给药。当口服给药时，组合物可配制成，例如，片剂，糖衣剂或胶囊。为制备口服组合物，例如，可采用乳糖或淀粉做载体，明胶，羧甲基纤维素钠，甲基纤维素，聚乙烯吡咯烷酮或淀粉胶是合适的结合剂或成颗剂。作为崩解剂，尽管超分支淀粉或甲醛-酪蛋白等等也是可用的，但是主要可加入土豆淀粉或微晶纤维素。滑石，胶体硅酸，硬脂酸甘油酯，硬脂酸钙或镁等等是合适的抗粘合剂和润滑剂。本发明的液体口服组合物可制成悬浮液，糖浆或酏剂等剂型，其中可含水，甘油，油，醇以及色素和调味剂。
例如，可通过压制湿颗粒来制备片剂。活性成份与载体以及选择性地与一份崩解添加剂组成混合物，该混合物与粘合剂的含水溶液，醇性或含水醇性溶液在合适的设备中进行颗粒化，然即干燥该颗粒。随后，在向干燥的颗粒中混加其他的崩解剂，润滑剂和抗粘合剂之后，将此混合物压片。如果需要的话，片剂上可压有纹道以便于服用。也可以直接从含有活性成分和适当添加剂的混合物来制备片剂。片剂可任意地转化为糖衣剂，转化时采用常用的药物添加剂，如，保护剂，调味剂或着色剂如糖，纤维素衍生物(甲基或乙基纤维素，羧甲基纤维素钠等等)，聚乙烯吡咯烷酮，磷酸钙，碳酸钙，食用色素，染色剂，芳香剂，氧化铁颜料等等。将有效成份与添加剂构成的混合物充填入胶囊中制成胶囊组合物。
当经直肠给药时，本发明的组合物被配制成栓剂，该栓剂除含有活性成份外，还含有赋形剂即所谓的“adeps prosuppositorio”。植物脂肪如硬化植物油，或C12-18脂肪酸的三甘油酯(较可取的为商品名Witepsol的载体)可用作赋形剂，将活性成份均匀地分散在熔化的赋形物中，然后浇铸制备成栓剂。
当经非肠道给药时，本发明的组合物被配制成注射溶液。制备此类注射液时，将活性成份溶于蒸馏水和/或各种有机溶剂中，如，乙二醇醚类，如果需要的话，有助溶剂存在，如聚氧乙烯脱水山梨糖醇单月桂酸酯或单油酸酯或单硬脂酸酯(分别为吐温20，吐温60，吐温80)。注射液可还含有各种添加剂(辅助剂)如，防腐剂像乙二胺四乙酸以及PH-调节及缓冲物或，如果需要的话，局麻药如利多卡因。在灌装安瓿前，需将含本发明组合物的注射液进行过滤，灌装后进行灭菌。
在使用本发明的药物组合物时，用确保预期效应所需的剂量来治疗病人。该剂量取决于各种因素，像病情严重程度，病人的体重及给药途径。在一切情况下，所用剂量由医生决定。
本发明还涉及治疗各种起因的缺氧性脑损伤，如老年性痴呆，阿茨海默病，动脉粥样硬化引起的缺氧，多梗死性痴呆以及识别功能失调等。该方法包括给病人服用治疗有效剂量的具式(Ⅰ)的活性成份或其药学上可接受的酸加成盐。
本发明的详细说明见下列非限制性实例。所示产率为相关化合物纯制至达到恒定熔点时的产率。
实例11-苯基-3-(噻唑烷基)丙烷-1-酮的制备于搅拌下，将含有24.0g(0.2mol)苯乙酮，25.12g(0.2mol)噻唑烷盐酸盐及9.0g(0.3mol)多聚甲醛的60ml乙醇溶液的悬浮液加热回流。1小时后，再向混合物中加入6.0g(0.2mol)多聚甲醛。反应3小时后，使混合物冷却，滤集沉淀，并用丙酮洗涤，得39.5g结晶性产品，其再用1400ml甲醇重结晶后，得30.7(59.6%)均匀的标题化合物的盐酸盐，m.p.170-171℃。该产品的溴氢酸盐酸熔点为169℃。
具通式(Ⅰ)的化合物可按实例1中所述的方法进行制备，其中R1代表羰基，R3，R4，R5，R6代表氢，m和n为1，这些化合物列于表Ⅲ。
(在表格中，重结晶所用溶剂在熔点值后的园括号中给出)。
实例341-(4-甲基苯硫基)-3-(3-噻唑烷基)丙烷-1-酮的制备于搅拌下，将含有16.62g(0.1mol)4-甲基苯乙硫酮，12.56g(0.1mol)噻唑烷盐酸盐，4.5g(0.15mol)多聚甲醛，35ml乙醇及三滴浓盐酸的混合物一起加热回流。一小时后，再向反应混合物中加入3.0g(0.1mol)多聚甲醛。沉淀出来的20.3g结晶用甲醇重结晶，加入浓碳酸钾溶液使游离碱释放出来从而进一步纯化。加入盐酸乙醚溶液，将所得的近无色的油状产品再次转化为盐酸盐。用甲醇对所得盐酸盐进行重结晶，得12.73g(41.9%)标题化合物的盐酸盐，m.p.153-154.5℃。
实例351-(4-氟苯基)-3-(3-噻唑烷基)丙烷-1-酮的制备a)于搅拌下，将含有25.51g(0.15mol)噻唑烷溴氢酸盐，20.7g(0.15mol)4-氟苯乙酮，6.75g(0.225mol)多聚甲醛，40ml乙醇及三滴48%的氢溴酸的混合物一起回流加热。1小时后，再向反应混合物中分批添加4.50g(0.15mol)多聚甲醛。然后使之再继续回流加热2小时。与此同时，一个粘稠的沉淀开始形成，将反应混物冷却至室温，滤集沉淀，得39.2g结晶性产品，其用甲醇重结晶两次后，得28.6g(59.5%)结晶性的，色谱均匀的标题化合物的溴氢酸盐，m.p.173.5-174℃。
b)用乙醇重结晶后，标题化合物的盐酸盐的熔点为146.5-147.5℃。
实例361-(4-哌啶子基苯基)-3-(3-噻唑烷基)丙烷-1-酮的制备将含有20.4g(0.085mol)4-哌啶子基苯乙酮盐酸盐，10.04g(0.08mol)噻唑烷盐酸盐，3.60g(0.12mol)多聚甲醛，50ml2-丙醇及2滴浓盐酸的混合物一起搅拌回流。一小时后，再向其中分份加入2.40g(0.08mol)多聚甲醛，使该混合物继续反应4小时。然后使反应混合物于冰箱中放置过夜，滤集沉淀，得20.7g近白色的结晶产品，其用甲醇重结晶三次得8.60g(26.2%)标题化合物的盐酸盐，m.p.156-158℃。
实施例371-(2-噻吩基)-3-(3-噻唑烷基)丙烷-1-酮的制备于搅拌下，将含有7.0g(0.055mol)2-乙酢噻吩，6.9g(0.055mol)噻唑烷盐酸盐，2.50g(0.083mol)多聚甲醛，25ml乙醇及2滴浓盐酸的混合物一起加热回流。3小时后，再向其中分份加入1.63g(0.054mol)的多聚甲醛，将反应混合物继续加热4小时。冷却后，向其中加入50ml丙酮，滤集沉淀(11.28g)，用甲醇重结晶，得9.0g(55.1%)标题化合物的盐酸盐，m.p.176℃。
具通式(Ⅰ)的化合物可按实例37中所述的方法进行制备，其中R1代表羰基，R3，R4，R5，R6为氢，n及m为1，这些化合物总结于表Ⅳ中表Ⅳ化合 Ar R2盐 m.p.(℃) 产率%物号38 5-乙基- H Hcl 151-152 412-噻吩基 (乙醇)39 5-氯-2 H Hcl 149-150 36.5-噻吩基 (甲醇)40 5-溴-2 H Hcl 162-163 12.3-噻吩基 (甲醇-二异丙醚)41 2-噻吩基 -CH3Hcl 144-146 6.4(乙醇)
实例421-(3-甲氧苯基)-3-(3-噻唑烷基)丙烷-1-酮的制备于搅拌下，将含有15.02g(0.1mol)3-甲氧苯乙酮，12.56g噻唑烷盐酸盐，19.02g(0.25mol)二甲氧基甲烷40ml乙醇及10滴浓盐酸的混合物一起回流加热6小时，然后再向其中分份加入19.02g(0.25mol)二甲氧基甲烷，混合物继续加热6小时。冷却后，有粘稠的沉淀析出。室温滤集生成的沉淀，得14.7g产品，用甲醇对其进行重结晶后，得11.7g(40.6%)标题化合物的盐酸盐，其与实例7中的化合物完全一致。
实例431-苯基-3-(3-噻唑烷基)丙烷-1-酮的制备根据前述的实例，可从苯乙酮及噻唑烷盐酸盐制备标题化合物的盐酸盐，产率为28.4%。经甲醇重结晶后其烷点为169-170℃，此盐与实例1及实例61中所述的盐一致。
实例441-(4-氟苯基)-3-(四氢-1，3-噻嗪-3-基)丙烷-1-酮的制备于搅拌下，将含有8.28g(0.06mol)4-氟苯乙酮，11.05g(0.06mol)四氢-1，3-噻嗪溴氢酸盐，2.70g(0.09mol)多聚甲醛，25ml乙醇及0.1ml48%溴氢酸的混合物加热回流，1小时后，再向其中分份加入1.8g(0.06mol)多聚甲醛，混合物继续加热2小时，然后再加入80ml丙酮。将混合物冷却至-5℃，得12.73g产品，经甲醇重结晶得9.02g(45.0%)闪光的结晶性标题化合物的溴氢酸盐，m.p.201-203℃。
具通式(Ⅰ)化合物可按实例44中所述方法制备，其中R1为羰基，R3，R4，R5，R6为氢，m为1且n为2，这些化合物列于表Ⅴ。
表Ⅴ实例 Ar R2盐 m.p.(℃) 产率%号45 苯基 H HBr 181(甲醇- 54.7乙醇)46 3-甲基 H HBr 168(甲醇- 32.7苯基 乙醇)47 4-甲基 H HBr 194(甲醇- 40.0苯基 乙醇)48 2，4-二 H HBr 167-168 29.5
甲基苯基 (甲醇-2-丙醇)49 4-苯基 H HBr 186-188 59.5苯基 (甲醇-乙醇)50 3-甲氧 H HBr 164-165 44.5苯基 (乙醇)51 4-甲氧 H HBr 201(甲醇- 65.5苯基 二甲基甲酰胺)52 3，4-二 H HBr 195(甲醇) 44.5甲氧苯基53 3，4，5 H HBr 210-212 58.6-三甲氧苯基 (甲醇)54 4-氟苯基 -CH Hcl 166(2-丁 38.8酮-乙腈)55 4-氯苯基 H HBr 205-207 58.4(甲醇)56 4-溴苯基 H HBr 210(甲醇) 56.557 5-氯-2 H HBr 197-201 47.5-噻吩基 (甲醇)a 在制备此化合物时，用碳酸钾对难结晶的溴氢酸盐进行处理，释放出来的氨基酮游离碱用二氯甲烷进行提取，然后用通常的方法将其转化为盐酸盐。
实例581-(4-溴苯基)-3-(3-噻唑烷基)丙烷-1-酮的制备将12.56g(0.1mol)噻唑烷盐酸盐，19.9g(0.1mol)4-溴苯乙酮，12ml36%甲醛溶液(0.144mol)，30ml乙醇-及5滴浓盐酸混合后加热。经过一段较短时间的回流后，形成一均匀的溶液。使溶液沸腾7小时后，蒸除溶剂，搅拌下，将油状残渣倾入1000ml丙酮中，滤除沉淀出来的起始原料。蒸发滤液，残渣用乙醇或甲醇重结晶，得标题化合物的盐酸盐，m.p.170℃。
实例592-(3-噻唑烷基)苯乙酮的制备使一个含有5.67g(0.0637mol)噻唑烷，9.84g(0.0637mol)W-氯苯乙酮及6.50g(0.0643mol)三乙胺的30ml丙酮溶液的混合溶液于25℃下放置反应12小时。与此同时，有一粘稠的结晶状沉淀生成，滤除上述沉淀，用热丙酮对其洗涤三次，每次50ml，合并丙酮溶液，冷却后，得5.30g结晶性沉淀，其为标题化合物的碱式。浓缩母液，残渣用乙醚处理，又得3.00g产品，在薄层上可显示出其与前述的化合物是一致的。合并两批产品，用通常的方法使之转变为盐酸盐。用甲醇对所得盐进行重结晶，得4.35g(28.0%)标题化合物的盐酸盐，m.p.168-171℃。
实例602-(3-噻唑烷基)-4′-氟苯乙酮的制备按照实例59所述的方法进行操作，所不同的是以W-氯-4-氟苯乙酮为起始原料，得标题化合物的盐酸盐，以粗品计产率为85%，经乙醇重结晶后，m.p.162-163℃。
实例611-苯基-3-(3-噻唑烷基)丙烷-1-酮的制备将含有8.43g(0.05mol)β-氯苯丙酮，4.10g(0.05mol)无水乙酸钠及4.01g(0.045mol)噻唑烷的30ml乙醇溶液的混合溶液于25℃下搅拌8小时。滤除沉淀，浓缩溶剂，得9.3g黄色油状残渣。用常用的的法，使之在丙酮及乙醚的混合物中转化为盐酸盐，得9.9g产品。经甲醇重结晶后，得标题化合物的盐酸盐，其熔点为170-171℃。该产物与实例1及43中所述的盐酸盐是一致的。
实例623-(5，5-二甲基-4-乙氧羰基-3-噻唑烷基)-1-苯基丙烷-1-酮的制备按照实例61所述的方法，以(R.S)-5，5-二甲基-4-乙氧羰基-噻唑烷及β-氯苯丙酮作为起始原料，可制得标题化合物的盐酸盐，经乙醇重结晶后，m.p.138℃，产率为34.6%。
实例631-(4-氯苯基)-3-(5，5-二甲基-4-乙氧羰基-3-噻唑烷基)丙烷-1-酮的制备按照实例61所述的方法，以(R.S)-5，5-二甲基-4-乙氧羰基-噻唑烷基及4，β-二氯苯丙酮作为起始原料，可制得标题化合物的盐酸盐，产率为83.6%，经乙醇重结晶后，m.p.137℃。
实例641，2-二苯基-3-(3-噻唑烷基)丙烷-1-酮的制备搅拌下，将含有9.81g(0.05mol)去氧苯偶姻，5.02g(0.04mol)噻唑烷盐酸盐，2.00g(0.067mol)多聚甲醛及0.1ml 37%的盐酸的混合物一起加热回流。1小时后，再向该均匀的反应混合物中分批加入1.00g(0.033mol)多聚甲醛。待其反应4小时后，向其中加入60ml丙酮，然后置于冰箱中冷却。滤除生成的1.58g起始物沉淀，浓缩母液，油状残渣即变为固体。用丙酮处理该固体，过滤得5.9g结晶性产物，依次用乙腈及5∶1(vol./vol.)的2-丙醇乙醇混合物对其进行重结晶，得2.15g(16.1%)均匀的标题化合物的盐酸盐，m.p.＝144-146℃。
加入碳酸氢钠后，可使游离碱从上述纯盐酸盐中释放出来，并转化为甲磺酸盐，经1∶1(vol/vol)的2-丙醇∶二异丙醚混合物重结晶，m.p.145-146℃。
实例651-(4-氯苯基)-3-(4-乙氧羰基-3-噻唑烷基)丙烷-1-酮的制备。
于20-25℃并搅拌下，将10.66g(0.025mol)4，β-二氯苯丙酮分成小份，分批加入到含有8.06g(0.05mol)4-乙氧羰基噻唑烷及4.31g(0.0525mol)无水乙酸钠的30ml无水乙醇溶液的悬浮液中。搅拌5小时后，滤除生成的氯化钠，浓缩滤液。将所得的粘稠的浅黄色油状残渣溶于90ml 2∶1(vol./vol.)的丙酮∶乙醚的混合物中，加入无水碳酸钾振摇。过滤后，溶液用盐酸乙醚溶液进行酸化，然后再加入丙酮使油状沉淀结晶。所得产品经丙酮澄清重结晶后，得6.40g(35.1%)标题化合物的盐酸盐，m.p.95-96℃。
实例663-(4-乙氧羰基-3-噻唑烷基)-1-苯基-丙烷-1-酮的制备按照实例65所述的方法，可制得标题化合物的盐酸盐，产率32.7%。经丙酮及乙醚混合物重结晶后，m.p.88.5℃。
实例671-(4-氟苯基)-3-(4-乙氧羰基-3-噻唑烷基)丙烷-1-酮的制备可制得标题化合物的盐酸盐，产率为39.1%。经丙酮重结晶后，m.p.104-105℃。
实例683-(4-乙氧羰基-3-噻唑烷基)-1-(2-噻吩基)丙烷-1-酮的制备将8.99g(0.0515mol)2-(3-氯丙基)噻吩滴加到含有7.90g(0.049mol)4-乙氧羰基噻唑烷及4.22g(0.0515mol)无水乙酸钠的25ml无水乙醇溶液组成的悬浮液中。搅抖小时后，滤除形成的细的白色Nacl沉淀，浓缩滤液，向浅黄色油状残渣中加入盐酸乙醚溶液，得7.65g(46.5%)标题化合物的盐酸盐，m.p.97-100℃(经丙酮重结晶后)。
实例691-(4-氯苯基)-3-(5，5-二甲基-4-甲氧羰基-3-噻唑烷基)丙烷-1-酮的制备室温并搅拌下，将10.34g(0.0509mol)4，β-二氯苯丙酮分成小份，于30分钟内分批加入到8.50g(0.0485mol)5，5-二甲基-4-甲氧羰基噻唑烷及4.18g(0.0509mol)无水乙酸钠的30ml无水乙醇溶液组成的悬浮液中，继续搅拌8小时后，滤除生成的Nacl，浓缩滤液，加入盐酸乙醚溶液，使生成的黄色油状残渣转化为盐酸盐，经乙醇重结晶，m.p.140℃，产率为64.9%。
按照实例69所述的方法，可制得具通式(Ⅰ)化合物，其中R1代表羰基，R2和R6代表氢，R3代表甲氧羰基，R4和R5为甲基，m和n为1，这些化合物列于表Ⅵ。
表Ⅵ实例 Ar 盐 m.p.℃) 产率%号70 4-氟苯基 Hcl 134-136(乙醇) 22.871 4-溴苯基 Hcl 148(乙醇) 62.172 2-噻吩基 Hcl 138(乙醇-乙醚) 36.1
实例731-苯基-5-(四氢-1，3-噻嗪-3-基)戊-1-烯-3-酮的制备于搅拌下，将含有5.45g(0.037mol)4-苯基-3-丁烯-2-酮，6.81g(0.037mol)四氢-1，3-噻嗪溴氢酸盐，1.50g(0.05mol)多聚甲醛，20ml乙醇及0.1ml48%氢溴酸的混合物加热回流。1小时后，再向其中加入1.27g(0.042mol)的多聚甲醛，继续回流2小时。然后加入15ml丙酮，将含有结晶产品的反应混合物冷却，过滤得8.1g标题化合物的溴氢酸盐的结晶，用甲醇对其重结晶两次，得3.95g纯溴氢酸盐。经重结晶得到的沉淀含有溶剂化甲醇，其可于减压，78℃下除去。
以纯品(经重结晶后)计产率为31.2%，m.p.179℃。
实例741-(4-氯苯基)-5-(四氢-1，3-噻嗪-3-基)戊-1-烯-3-酮的制备按照实例73所述的方法，可制得标题化合物的溴氢酸盐，产率为45.1%，经甲醇篝结晶后，m.p.181-182℃。
实例752-苄基-1-苯基-3-(3-噻唑烷基)-丙烷-1-酮的制备将含有10.51g(0.05mol)1，3-二苯基丙烷-1-酮，6.28g(0.05mol)噻唑烷盐酸盐，3.75g(0.125mol)多聚甲醛及25ml37%盐酸的混合物回流搅拌6小时。冷却后，有2.5g白色产品从反应混合物中沉淀出来(其为未反应的噻唑烷盐酸盐)。浓缩滤液，用乙醚对所得的16.52g浅黄色残渣彻底洗涤三次，每次20ml。得7.80g白色粉未样物质，将其悬浮于水，不溶性部分用2-丙醇重结晶两次，得3.50g(20.1%)标题化合物的盐酸盐，m.p.134℃。
实例761-(4-氟苯基)-3-(2-甲基-3-噻唑烷基)丙烷-1-酮的制备室温搅拌下，将3.73g(0.02mol)β-氯-4-氟苯丙酮分成小份，于30分钟内分批加入到含有2.06g(0.02mol)2-甲基-噻唑烷及1.64g(0.02mol)无水乙酸钠的20ml乙醇溶液组成的悬浮液中。再搅拌3小时后，浓缩反应混合物，向油状黄色残渣中加入饱和NaHCO溶液，并用乙醚对其提取2次，每次30ml。干燥后，浓缩提取物，将生成的黄色油状残渣溶于丙酮中，并加入48%的溴氢酸使之酸化，得4.26g白色结晶状产品，用乙醇对其重结晶两次，得2.00g(29.9%)标题化合物的溴氢酸盐，m.p.151-152℃。
按照实例76中所述的方法，可制得具通式(Ⅰ)的化合物，其中R1代表羰基，R2，R3，R4和R5为氢，n和m为1，这些化合物列于表Ⅶ表Ⅶ实例 Ar R6盐 M.P.(℃) 主率%号77 4-氯苯甲 甲基 HBr 154(乙醇) 56.678 4-氯苯基 乙基 HBr 160(乙醇) 38.479 4-氯苯基 乙基 HBr 152(乙醇) 62.480 4-氟苯基 4- Hcl 139.5(乙醇)11.4氟苯基
权利要求
1.具有通式(Ⅰ)的新的含氮及硫的杂环化合物以及这些化合物的酸加成盐，
其中，Ar表示任选的单成或多取代的芳基或杂芳基；R1表示羰基或(C2-6链烯基)羰基；R2表示氢，C1-6烷基，芳基或苯基(C1-4烷基)；R3表示氢或(C1-6烷氧基)羰基；R4和R5各自独立地表示氢或C1-6烷基；R6表示氢，C1-6烷基或卤代苯基；m为0或1；且n为1或2，附加条件是当m为0时R表示氢。
2.具有通式(Ⅰ)的化合物以及这些化合物的酸加成盐，其中，Ar代表被卤素，C1-6烷基，C1-6烷氧基，硝基，苯基(C1-4烷氧基)，C1-6烷硫基，C1-6烷亚硫酰基，卤代苯基，苯基或哌啶子基苯基单或多取代的苯基或噻吩基。R1代表羰基或乙烯羰基;R2代表氢，C1-4烷基，苯基或苄基;R3代表氢或(C1-4烷氧基)羰基;R4和R5各自独立的代表氢或C1-4烷基R6代表氢，C1-4烷基或卤代苯基m为0或1，且n为1或2，附加条件是当m为0时R2代表氢。
3.选自下列化合物组的化合物以及这些化合物的酸加成盐，1-(4-甲硫苯基)-3-(3-噻唑烷基)丙-1-酮，1-(4-氯苯基)-3-(3-噻唑烷基)丙-1-酮，1-(4-氟苯基)-3-(3-噻唑烷基)丙-1-酮，1-(4-氟苯基)-3-(5，5-二甲基-4-甲氧羰基-3-噻唑烷基)丙-1-酮，1-(4-溴苯基)-3-(3-噻唑烷基)丙-1-酮，1-(2-甲基-4-甲氧苯基)-3-(3-噻唑烷基)丙-1-酮，1-(4-溴苯基)-2-甲基-3-(3-噻唑烷基)丙-1-酮，1-(5-氯-2-噻咐基)-3-(3-噻唑烷基)丙-1-酮，1-苯基-3-(3-噻唑烷基)丙-1-酮，1-苯基-2-甲基-3-(3-噻唑烷基)丙-1-酮，1-(4-苯基苯基)-3-(四氢-1，3-噻嗪-3-基)丙-1-酮及1-(5-乙基-2-噻吩基)-3-(3-噻唑烷基)丙-1-酮。
4.药物组合物，其包含作为活性成分的新的含氮及硫的通式(Ⅰ)杂环化合物，以及它们药学上可接受的酸加成盐，其中Ar，R1，R2，R3，R4，R5，R6，m和n的定义见权利要求1，附加条件是当m为0时R2代表氢，且这些化合物是与制药工业上常用的载体(赋形剂)和/或添加剂相混合的。
5.权利要求4中所要求的组合物，其包含作为活性成分的通式(Ⅰ)化合物，以及它们药学上可接受的酸加成盐，其中Ar，R1，R2，R3，R4，R5，R6，m和n的定义见权利要求2，附加条件是当m为0时R2代表氢，且这些化合物是与制药工业上常用的载体(赋形剂)和/或添加剂相混合的。
6.制备具通式(Ⅰ)的新的含氮及硫的杂环化合物，以及它们的酸加成盐的方法，
其中Ar表示任选的单或多取代的芳基或杂芳基;R1表示羰基或(C2-6链烯基)羰基;R2表示氢，C1-6烷基，苯基或苯基(C1-4烷基);R3表示氢或(C1-6烷氧基)羰基;R4和R5各自独立地表示氢或C1-6烷基;R6表示氢，C1-6烷基或卤代苯基;m为0或1;且n为1或2，附加条件是当m为0时R2表示氢，其制备方法包括a)使具通式(Ⅳ)的酮(其中Ar，R1，R2和m的定义同上，X代表卤素)
与具通式(Ⅲ)的含硫及氮的杂环化合物反应(其R3，R4，R5，R6和n的定义同上)，
如果需要的话，可将所得通式(Ⅰ)化合物转变为它的酸加成盐，或者b)使具通式(Ⅱ)的酮(Ar，R1和R2的定义同上)
与含硫或氮的通式Ⅲ杂环化合物(其中R3，R4，R5，R6和n的定义同上)，及甲醛或甲醛源反应，得到通式(Ⅰ)的化合物，其中R1，R2，R3，R4，R5，R6和n如上定义，m为1。
7.权利要求6中的a)和b)项下所要求的方法，其包含使反应在极性溶剂中进行，较好的是C1-6醇或酮。
8.权利要求6中a)项下所要求的方法，其包含使用低级叔胺，较好的是三甲胺或作为酸结合剂的乙酸钠。
9.权利要求6中b)项下所要求的方法，其包含使用多聚甲醛或二甲氧甲烷作为甲醛供给物。
10.制备药物组合物的方法，其包含使用权利要求6中的方法，将作为活性成份的具通式(Ⅰ)的新的含氮和硫的杂环化合物，或者它们药学上可接受的酸加成盐(其中Ar，R1，R2，R3，R4，R5，R6，m和n的定义见权利要求1，附加条件是当m为0时，R2代表氢)与制药工业上常用的载体(赋形剂)和/或添加剂进行混合，并将它们转化成药物组合物。
11.治疗各种起因的缺氧性脑损伤病人的方法，如治疗老年性痴呆，阿茨海默病，动脉粥样硬化引起的缺氧，多梗死性痴呆以及识别功能失调等症。其特点是使用有效治疗剂量的，具通式(Ⅰ)的新的含氮和硫的杂环化合物，或者它们药学上可接受的酸加成盐;其中Ar，R1，R2，R3，R4，R5，R6，m和n的定义见权利要求1，附加条件是当m为0时R2代表氢。
全文摘要
本发明涉及具通式(I)的新的含氮和硫的杂环化合物，它们的酸加成盐以及含有这些化合物的药物组合物，本发明还涉及制备它们的方法。式中各基团定义详见说明书。通式(I)化合物显示出明显的大脑抗缺氧作用，因此它们可用来治疗由缺氧性脑损伤所引起的疾病，如老年性痴呆，阿茨海默病或识别功能失调。
文档编号A61K31/425GK1049159SQ90104518
公开日1991年2月13日 申请日期1990年7月10日 优先权日1989年7月11日
发明者卡罗里·那多, 帕尔·施泊, 俄滋伯·齐立森易, 比拉·莫尔那, 拉滋罗·齐珀尼, 比拉·其丝, 爱根·卡帕帝, 爱娃·帕罗丝, 多拉·格鲁, 伊丝特凡·拉资罗夫茨基, 左尔特·左巴帝尔易, 阿达姆·萨卡地, 阿尼考·吉利, 米哈里·布达, 喀塔林·索墨, 朱狄·拉齐, 左尔特·真特玫 申请人:格德昂·理查德化学工厂股份公司