专利名称：胶囊填充小型、微型片剂制备工艺的制作方法
技术领域：
本发明是关于医疗保健用的胶囊填充工艺，特别是胶囊填充小型、微型片剂制备工艺。
药物治疗用胶囊剂通常是在明胶胶壳内填充含药粉剂、小丸、颗粒或其它小粒制剂。然而，填充有配伍禁忌的复方制剂就会发生相互作用，含量分析常发生药物相互干扰。当前，制备药物缓释、控释胶囊剂制备工艺通常是将药物制成控释小丸或颗粒后填充入胶壳内，生产时药物有损耗，回收率不高，调节释药速率的方法和手段较少。
本发明的目的是克服上述胶囊剂制备工艺存在的不足，提供一种可分隔有配伍禁忌的生物活性成分、排除复方制剂生物活性成分含量测定时相互干扰以及有效地控制生物活性成分在一段时间内持续释放的胶囊填充工艺。
本发明通过下述方法实施的。取一种或多种生物活性成分分别或分组加稀释剂与吸收剂(如淀粉、糖粉、乳糖、葡萄糖、甘露醇、硫酸钙、磷酸氢钙和磷酸三钙等)、崩解剂(如微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素等纤维素衍生物、改性淀粉、表面活性剂、硅化物和聚乙烯吡咯烷酮等)、干粘合剂(如糊精和可压性淀粉等)、润滑剂(如硬脂酸及其盐或酯，脂肪酸酯和氢化植物油等疏水性辅料，聚乙二醇和苯甲酸钠等水溶性辅料)、助流剂(如滑石粉和微粉硅胶等无机物)和按需不加或加其它添加剂(如不同颜色的色素、缓冲剂和泡腾剂等)分别用特制冲头冲模直接压成，或加润湿剂(如水、乙醇或稀有机溶剂)或湿粘合剂(如淀粉浆、0.1～30%的聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮或羟丙基甲基纤维素溶液，浓度以2～10%为佳)经湿法制粒后加助流剂分别压成直径为0.5～7.5mm(以3～6.5mm为佳)、片重1～500mg(以15～150mg为佳)的小型、微型片。按重量比，片剂中含生物活性成分占0.01～99%，辅料与添加剂为99.99～1%。制成的小型、微型片单种剂型含同一种生物活性成分，或分别制成含多种不同生物活性成分的单种剂型。用一种或多种同一浓度或不同浓度的胃溶性薄膜包衣材料(如甲基纤维素、羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素等纤维素衍生物和胃溶性丙烯酸树脂)、不溶性微孔或肠溶性薄膜包衣材料(如醋酸纤维素、乙基纤维素、苯二甲酸醋酸纤维素、苯二甲酸羟丙基甲基纤维素等纤维素衍生物、肠溶性丙烯酸树脂或各自的胶乳水分散体)对小型、微型片包一层或多层薄膜。包衣液中可含一种或多种与片心内所含相同或不同的生物活性成分。
为延缓生物活性成分释放，可采用上述包衣材料和包衣法控制包衣厚度和(或)添加膜致孔剂(如甲基纤维素和低分子量聚乙二醇等可溶性高分子聚合物)量。亦可在片心处方中加蜡质〔如硬脂酸、蜂蜡、蓖麻蜡、十八烷醇和巴西棕榈蜡等含C8～C30的醇、酸、酯(盐)或酰胺。〕不溶性(如乙基纤维素、聚乙烯、聚丙烯和聚硅氧烷等高分子聚合物)或亲水凝胶骨架材料(如果胶和藻酸及其盐等天然凝胶，甲基纤维素、羧甲基纤维素或其盐和羟丙基甲基纤维素等纤维素衍生物、聚乙烯醇、聚羧乙烯、改性淀粉和丙烯酸树脂等)一种或多种混合骨架材料。对骨架型小型、微型片薄膜包衣可进一步控制生物活性成分释放速率。
将上述含同一种或多种不同生物活性成分的一种或多种小型、微型素片、包衣片、包衣控释片、骨架型控释片或薄膜包衣骨架片按重量比1～10∶10～1或1～10∶10～1∶1～10或1～10∶10～1∶1～10∶10～1或1～10∶10～1∶1～10∶10～1∶1～10相隔或混合后填充入胶囊内。亦可将各种小型、微型片剂与粉状药物、辅料、散剂或小丸等小粒制剂按重量比1～100∶100～1相隔或混合后填充入胶囊内。为分隔有配伍禁忌排除含量测定时药物相互干扰，既有速释部分又有缓释部分的可持续释放生物活性成分和给药方便等目的，按一定顺序依次将本色或着有不同颜色的填充物填充入5号至000号或特制尺寸大小(以0号为佳)的胶囊内。胶壳用明胶、海藻酸或其盐或丙烯酸树脂等高分子材料或其混合物制成。
胶囊填充小型、微型片除上述可分隔有配伍禁忌的复方制剂、排除含量测定时生物活性成分相互干扰外，还可使医院按处方将多种药物放入一粒胶囊内，按病情个体给药病人服用方便，制剂外表美观。一粒胶囊同时填充小型、微型素片、包衣片和各种类型的控释制剂，使生物活性成分在胃肠道内长时间持续释药，生物利用度高、个体差异小，速释与缓释间的比率易调节。胶囊填充微型片生物活性成分含量高，制备收率高，比填充颗粒和小丸等小粒制剂生产简便，还增加了调节片量和直径等控制生物活性成分释放速率等多种方法手段。
实例一 胶囊填充多维金小型片将16种生物活性成分分组分别压成直径为5.5mm和6.5mm的6种小型片(分别称Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ和Ⅵ号片)，按Ⅰ～Ⅵ的顺序依次填充入0号胶囊即成。
1.Ⅰ号小型片处方和工艺(1)处方碘化钾200mg，维生素B125mg，泛酸钙20g，氯化钠37g。
(2)制片工艺将碘化钾加少量水溶解;维生素B12用少量乙醇溶解，混匀后加泛酸钙和氯化钠，混匀后制粒。在60℃烘箱中烘干，过40目筛，压成1000片直径为5.5mm的粉红色片剂。
2.Ⅱ号小型片处方和工艺(1)处方维生素B15.15g，维生素B25.0g，维生素B62.05g，烟酰胺50g，糊精0.25g，淀粉0.75g。
(2)制片工艺将物料混匀，以50%乙醇溶液制粒，在60℃烘箱中烘干，压成1000片直径为6.5mm黄色片剂。
3.Ⅲ号小型片处方和工艺(1)处方维生素C200g，糊精20g和滑石粉适量。
(2)制片工艺将上述物料混匀后，过筛，直接压成1000片直径为6.5mm白色片剂。
4.Ⅳ号小型片处方和工艺(1)处方富马酸亚铁36.5g，氧化镁108g，硫酸铜7.8g，硫酸锌6.6g，硫酸锰3.1g和淀粉20.0g。
(2)片剂工艺将物料混匀，以1%聚乙烯醇溶液制粒，于60℃烘箱中烘干后，压成1000片直径为6.5mm淡灰色片剂。
5.Ⅴ号小型片处方和工艺(1)颗粒处方维生素E82份，明胶100份，蔗糖200份，水300份和玉米淀粉适量。
(2)制粒工艺将明胶在水中膨胀过夜，次日水浴加热使全部溶解，加入蔗糖使其溶解后，加维生素E，制成颗粒。
(3)片剂处方维生素E15g，维晶纤维素12g，糊精8g和滑石粉适量。
(4)制片工艺将上述原料混匀，过筛后压成1000片直径为6.5mm类白色片剂。
6.Ⅵ号小型片处方和工艺(1)颗粒处方维生素A40份，维生素D0.13份，明胶100份，蔗糖300份和玉米淀粉适量。
(2)制粒工艺将明胶在水中膨胀过夜，次日水浴加热使溶解，加蔗糖，搅拌使溶解后加维生素A和D，然后制成颗粒。
(3)片剂处方维生素A颗粒3g，维生素D颗粒10mg，糊精8g，微晶纤维素12g和滑石粉适量。
(4)制片工艺将上述物料混匀，过20目筛，压成1000片直径为5.5mm的米黄色片剂。
实例二 胶囊填充头孢氨苄控释微型片取头孢氨苄粉末8g、淀粉1g、羟丙基纤维素1g和滑石粉适量混匀，用淀粉浆湿法制粒干燥、整粒后，压成直径为3mm、片重约18mg的微型素片。用2～5%苯二甲酸醋酸纤维素溶液包衣，得微型肠溶片。按重量比，取30%微型素片与70%微型肠溶片混匀填充入硬胶囊内，每粒胶囊含主药250mg。
实例三 胶囊填充氯化钾微型包衣控释片取氯化钾1g和滑石粉适量混匀直接压片，直径为3mm，片重约20mg。用5～10%醋酸纤维素加10%聚乙二醇4000的丙酮溶液包衣后填充入硬胶囊内，每粒胶囊含氯化钾250mg。
实例四 胶囊填充布洛芬微型骨架控释片取布洛芬7g、硬脂酸0.5g和硬脂酸镁适量混匀，用2%聚乙烯醇液制粒，干燥，加硬脂酸镁压成直径3mm的微型片剂，片重10～20mg，填充入硬胶囊内。每粒胶囊含布洛芬100mg。调节片重及硬脂酸用量可控制释药时间。
实例五 胶囊填充吡嗪酰胺微型控释片取吡嗪酰胺14g和硬脂酸1g混匀，用2%聚乙烯醇溶液制粒，干燥，加硬脂酸镁压成直径3mm的微型片剂，片重10～30mg，填充入胶囊内，每粒胶囊含药物200mg。
权利要求
1.一种胶囊填充小型、微型片剂制备工艺，其特征是将生物活性成分分别或分组加稀释剂、吸收剂、崩解剂、干粘合剂、润滑剂、助流剂和(或不加)其它添加剂，分别用特制的冲头冲模直接压成或加润湿剂或湿粘合剂经湿法制粒后加助流剂压成小型、微型片，用薄膜材料包衣，为了延缓生物活性成分释放，可采用薄膜材料包衣或在片心处方中添加骨架材料，制成薄膜包衣骨架片可进一步控制释放速率，将上述制成的小型、微型素片、包衣片、包衣控释片、骨架型控释片或薄膜包衣骨架控释片单种剂按一定顺序依次，或按重量比各剂型按一定顺序依次或相互混合，或各种类型的小型、微型片与粉状药物、辅料、散剂或小丸等小粒制剂相隔或混匀填充入胶囊内。
2.按权利要求1所述的那种胶囊填充小型、微型片剂制备工艺，其特征是压成的小型、微型片直径为0.5～7.5mm(以3～6.5mm为佳)，片重1～500mg(以15～150mg为佳)。小型、微型片单种剂型含同一种生物活性成分或分别制成含多种不同生物活物成分的单种剂型。按重量比，小型、微型片剂中生物活性成分占0.01～99%，辅料与添加剂为99.99～1%。
3.按权利要求1所述的那种胶囊填充小型、微型片剂制备工艺，其特征是将一种或多种小型、微型素片、包衣片、包衣控释片、骨架型控释片或薄膜包衣骨架片相隔或混合后填充入胶囊内，各剂型按重量比为1～10∶10～1或1～10∶10～1∶1～10或1～10∶10～1∶1～10∶10～1或1～10∶10～1∶1～10∶10～1∶1～10。各种小型、微型片剂与粉状药物、辅料、散剂或小丸等小粒制剂按重量比为1～100∶100～1。
4.按权利要求3所述的那种胶囊填充小型、微型片剂制备工艺，其特征是为分隔有配伍禁忌、排除含量测定时的药物相互干扰，既有速释部分又有缓释部分的可持续释放生物活性成分和给药方便等目的，按一定顺序依次将本色或着有不同颜色的填充物填入胶囊内
5.按权利要求1所述的那种胶囊填充小型、微型片剂制备工艺，其特征是被填充入的胶囊大小为5号至000号或特制尺寸，以0号为佳。胶壳用明胶、海藻酸或其盐或丙烯酸树脂等高分子材料或其混合物制成。
6.按权利要求1所述的那种胶囊填充小型、微型片剂制备工艺，其特征是所加湿粘合剂为淀粉浆、聚乙烯醇溶液、聚乙烯吡咯烷酮溶液或羟丙基甲基纤维素等纤维素衍生物溶液，聚乙烯醇等高分子聚合物溶液浓度为0.1～30%，以2～10%为佳。
7.按权利要求1所述的那种胶囊填充小型、微型片剂制备工艺，其特征是为延缓生物活性成分释放，在片心处方中可添加蜡质、不溶性或亲水凝胶一种或多种混合骨架材料。蜡质骨架材料为硬脂酸、蜂蜡、蓖麻蜡、十八烷醇和巴西棕榈蜡等含C8～C30的醇、酸、酯(盐)或酰胺。不溶性骨架材料为乙基纤维素、聚乙烯、聚丙烯和聚硅氧烷等高分子聚合物。亲水凝胶骨架材料为果胶和藻酸及其盐等天然凝胶，甲基纤维素、羧甲基纤维素或其盐和羟丙基甲基纤维素等纤维素衍生物、聚乙烯醇、聚羧乙烯、改性淀粉和丙烯酸树脂等。
8.按权利要求1所述的那种胶囊填充小型、微型片剂制备工艺，其特征是用一种或多种同一浓度或不同浓度的胃溶性、不溶性微孔或肠溶性薄膜包衣材料对小型、微型片包一层或多层薄膜。胃溶性薄膜包衣材料为甲基纤维素、羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素等纤维素衍生物和胃溶性丙烯酸树脂等。不溶性微孔或肠溶性薄膜包衣材料为醋酸纤维素、乙基纤维素、苯二甲酸醋酸纤维素、苯二甲酸羟丙基甲基纤维素等纤维素衍生物、肠溶性丙烯酸树脂或各自的胶乳水分散体。
9.按权利要求1和8所述的那种胶囊填充小型、微型片剂制备工艺，其特征是包衣液中可含一种或多种与片心内所含相同或不同的生物活性成分。
10.按权利要求1所述的那种胶囊填充小型、微型片剂制备工艺，其特征是为延缓生物活性成分释放，控制包衣厚度和(或)添加膜致孔剂的量。膜致孔剂采用甲基纤维素和低分子量聚乙二醇等可溶性高分子聚合物。
全文摘要
本发明涉及一种胶囊填充小型、微型片的制备工艺。将生物活性成分加辅料用特制的冲头冲模直接压成或经湿法制粒后压成直径为0.5～7.5mm，片重1～500mg的小型、微型片，薄膜包衣片。将制成的小型、微型素片、包衣片、包衣控释片、骨架型控释片或薄膜包衣骨架控释片或与粉状药物、辅料及小粒制剂按一定顺序相隔或混匀填充入胶囊内。此工艺可分隔有配伍禁忌的复方制剂，排除分析干扰，制剂外表美观，病人服药方便，速释与缓释间的比率易调节。
文档编号A61K9/54GK1066780SQ9110739
公开日1992年12月9日 申请日期1991年5月13日 优先权日1991年5月13日
发明者侯惠民, 严幼达, 张美森, 贺芬, 王雅珍 申请人:国家医药管理局上海医药工业研究院