专利名称：取代的2′，3′-二脱氧-5-三氟甲基尿嘧啶核苷类，它们的制备方法以及它们在医药方面 ...的制作方法
技术领域：
本发明涉及2′，3′-二脱氧-5-三氟甲基尿嘧啶核苷类、它们的制备方法以及它们作为药物，尤其是作为抗肝炎药物的应用。
全世界约有3亿人患有乙型肝炎，仅在美国和欧洲每年记录的新患者就有1百万。
已知在2′和3′位置未被取代的某些2′，3′-二脱氧核苷类具有抗乙型肝炎病毒的作用(参见美国专利申请351502(1989年8月15日);欧洲专利302760)。在WO90/14，079中明确地叙述2′，3′-二脱氧胞嘧啶核苷(DDC)作为抗乙型肝炎的药物。此外，由出版物(D.L.J.Tyrell等，Biochem.Biophys.Res.Commun.156，1144～1148(1988))已知，只是2′，3′-二脱氧嘌呤核苷类(不是2′，3′-二脱氧嘧啶核苷类)有抗DHBV(鸭肝炎乙型病毒)的作用。另外，要特别指出的是，欧洲专利217580中，用于其方法的唯一正确的起始化合物2′-脱氧-5-三氟甲基尿嘧啶核苷是以错误的名称2′，3′-二脱氧-5-三氟甲基尿嘧啶(实例34)公开的，并且在RN 108，441/81/2中以其错误结构载入化学文摘)(C.A.)，但以前并没有将该化合物包括在公开申请或专利的范围内，也没有作为实际的具有代表性的物质提出。
本发明涉及具有通式(Ⅰ)的2′，3′-二脱氧-5-三氟甲基尿嘧啶核苷类及其生理上适用的盐，
其中R1代表氢或羟基保护基，或者R1代表4-甲基苯甲酰基，或有直到18个碳原子的直链或支链的酰基，该酰基可以由羧基任意的取代，或者R1代表由肽化学中常用的氨基保护基任意取代的氨基酸，或者R1代表在体内能够分解的酯基，或者R1代表下式基团，
其中R2、R3和R4可以相同或不同，它们可以代表氢或碱金属或碱土金属原子，n代表整数1或2，R5代表可以有直到6个碳原子的直链或支链的烷基，该烷基可以由卤素任意的取代。
在本发明的范围内，优先选用生理上适用的盐。本发明化合物的生理上适用的盐是本发明物质与无机酸、羧酸或磺酸所形成的盐。特别优选的是例如与下述酸形成的盐盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、萘二磺酸、乙酸、丙酸、乳酸、酒石酸、柠檬酸、富马酸、马来酸或苯甲酸。
所述的盐还可以是与普通的碱所形成的盐，例如碱金属盐(如钠盐或钾盐)、碱土金属盐(如钙盐或镁盐)，或者是由氨或有机胺如二乙胺、三乙胺、乙基二异丙基胺、普鲁卡因、N-甲基吗啉、N-甲基哌啶或二氢枞胺得到的铵盐。
本发明化合物可以以立体异构形式存在，该立体异构形式可以表现为像与镜像(对映体)，或者不为像与镜像(非对映异构体)的关系。本发明涉及对映体和外消旋形式以及非对映异构体混合物。如同非对映异构体一样，可以将外消旋形式用已知的方法分离成立体异构纯的成分(参见E.L.Eliel，Stereochemistry of Carbon Compounds，McGraw Hill，1962)。
本发明范围内的氨基保护基是在肽化学中常用的氨基保护基。
所述保护基最好包括苄氧羰基、3，4-二甲氧基苄氧羰基、3，5-二甲氧基苄氧羰基、2，4-二甲氧基苄氧羰基、4-甲氧基苄氧羰基、4-硝基苄氧羰基、2-硝基苄氧羰基、2-硝基-4，5-二甲氧基苄氧羰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、异丙氧羰基、丁氧羰基、异丁氧羰基、叔丁氧羰基、烯丙氧羰基、乙烯氧羰基、2-硝基苄氧羰基、3，4，5-三甲氧基苄氧羰基、环己基羰基、1，1-二甲基乙氧羰基、金刚烷基羰基、邻苯二甲酰基、2，2，2-三氯乙氧羰基、2，2，2-三氯-叔丁氧羰基、
氧羰基、苯氧羰基、4-硝基苯氧羰基、芴基-9-甲氧羰基、甲酰基、乙酰基、丙酰基、新戊酰基、2-氯乙酰基、2-溴乙酰基、2，2，2-三氟乙酰基、2，2，2-三氯乙酰基、苯甲酰基、4-氯苯甲酰基、4-溴苯甲酰基、4-硝基苯甲酰基、苯二甲酰亚氨基、异戊酰基、苄氧基亚甲基、4-硝基苄基、2，4-二硝基苄基或4-硝基苯基。
在上面定义的R1范围内，氨基酸(-NH-CHR-CO)通常代表选自以下系列的天然氨基酸丙氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、组氨酸、亮氨酸、蛋氨酸、脯氨酸、苏氨酸、酪氨酸、精氨酸、半胱氨酸、甘氨酸、异亮氨酸、赖氨酸、苯丙氨酸、丝氨酸、色氨酸或缬氨酸，当末端氨基以游离的NH2基团存在时，或者末端氨基被上述一个保护基团任意取代时，通过羰基连接通式(Ⅰ)中的氧(R′-O-)。
在上面定义的范围内，羟基保护基通常代表选自以下系列的保护基三甲基硅烷基、三乙基硅烷基、三异丙基硅烷基、叔丁基二甲基硅烷基、叔丁基二苯基硅烷基、三苯基硅烷基、三甲基硅烷基、乙氧基羰基、苄基、三苯基甲基(三苯甲基)、一甲氧基三苯甲基(MMTr)、二甲氧基三苯甲基(DMTr)、苄氧羰基、2-硝基苄基、4-硝基苄基、2-硝基苄氧羰基、4-硝基苄氧羰基、叔丁氧羰基、烯丙氧羰基、4-甲氧基苄基、4-甲氧基苄氧羰基、甲酰基、乙酰基、三氯乙酰基、2，2，2-三氯乙氧羰基、2，4-二甲氧基苄基、2，4-二甲氧基苄氧羰基、甲氧基甲基、甲硫基甲基、甲氧基乙氧基甲基、〔2-(三甲基硅烷基)乙氧基〕甲基、2-(甲硫基甲氧基)乙氧羰基、四氢吡喃基、苯甲酰基、4-甲基苯甲酰基、4-硝基苯甲酰基、4-氟苯甲酰基、4-氯苯甲酰基或4-甲氧基苯甲酰基。
在上面定义的R1范围内，在体内容易消除的酯基代表在体内容易消除并释放出OH基团(R＝H)的药学上容许的酯基。该基团的实例在欧洲专利357，495中已经公开。
优选的在体内能够分解的酯基是具有下式的基团
根据基团R1的具体定义，本发明的通式(Ⅰ)化合物可以起前药的作用，即作为药学上容许的化合物，在服用时或服用之后，由于改进的药理学和药物动力学性质，使得该前药进一步提供了可以应用的本发明通式(Ⅰ)化合物，并且其中例如R1＝H，可以作为代谢产物或降解产物(参见J.Pharm.Sci.79，531(1990);欧洲专利357，495，362，967，366，386和WP 90/04，969)。
优选的通式(Ⅰ)化合物是下述化合物及其生理上适用的盐，其中R1代表氢、叔丁基二甲基硅烷基、三甲基硅烷基、三苯基甲基、苯甲酰基、4-甲基苯甲酰基或乙酰基，或者R1代表有直到16个碳原子的直链或支链的酰基，该酰基可以由羧基任意的取代，或者R1代表亮氨酸(Leu)、缬氨酸(Val)、异亮氨酸(Ile)、苯丙氨酸(Phe)、天冬氨酸(Asp)或谷氨酸，在它们的NH官能团上任意被叔丁氧羰基(Boc)或苄氧羰基(Z)取代，或者R1代表在体内容易分解的具有下式的酯基，
或者R1代表下式基团，
这里R2、R3和R4可以相同或不同，并且它们可以代表氢或金属钠原子，n代表整数1或2，R5代表有直到4个碳原子的直链或支链的烷基，该烷基可以由氯任意的取代。
特别优选的通式(Ⅰ)化合物是下述化合物及其生理上适用的盐，其中R1代表氢、叔丁基二甲基硅烷基、4-甲基苯甲酰基或苯甲酰基，或者R1代表有直到14个碳原子的直链或支链的酰基，该酰基可以由羧基任意的取代，或者R1代表亮氨酸(Leu)或天冬氨酸(Asp)，在其-NH官能团上可以由保护基Boc任意的取代，或者R1代表在体内容易分解的具有下式的酯基，
或者R1代表下式基团，
其中R2、R3和R4可以相同或不同，它们可以代表氢或金属钠原子，n代表整数1或2R5代表甲基、乙基或氯甲基。
此外，本发明还提供制备本发明通式(Ⅰ)化合物的方法，该方法的特征在于，〔A〕首先使5-三氟甲基尿嘧啶(式Ⅱ)或通式(Ⅲ)化合物在惰性溶剂中与通式(Ⅳ)化合物反应，如果必要，反应在碱和/或辅助剂存在下进行，得到通式(Ⅰa)化合物，它或者以α，β-异构体混合物形式存在，或者以α-异构体和β-异构体的形式存在，
式(Ⅲ)中R6代表上述一种硅烷基羟基保护基，最好为三甲基硅烷基，
式(Ⅳ)中R7代表上述一种羟基保护基，T代表普通的离去基团，如乙酰氧基、溴、氯、碘、叠氮基、4-硝基苯氧基、对溴苯磺酸酯、甲苯磺酸酯、甲磺酸酯、三氟甲磺酸酯或氟磺酸酯，最好为溴、氯或乙酰氧基，
式(Ⅰa)中R7的定义同上，或者〔B〕使通式(Ⅲ)化合物与通式(Ⅳa)化合物，或者使1-(β-D-呋喃核糖基)-5-三氟甲基-尿嘧啶(式Ⅴ)与通式(Ⅵ)化合物在惰性溶剂中反应，如果有必要，加入碱和/或辅助剂，并且，如果是同时保护连-羟基官能团和/或伯羟基官能团的式(Ⅴ)化合物，随后游离出连-羟基官能团，得到通式(Ⅶ)化合物，
式(Ⅳa)中，R7和T的定义同上，
式(Ⅵ)中，R7的定义同上，并且W具有上述T的定义，并且与T可以相同或不同，
式(Ⅶ)中，R7的定义同上，并且在下一步中，使通式(Ⅶ)化合物与1，1′-硫代羰基二咪唑或原甲酸二甲酯反应，通式(Ⅶ)化合物转变成相应的1，4-醛缩醇或1，3-硫代碳酸酯(通式Ⅷ)，
式(Ⅷ)中R8与上述R7的定义相同，或者R8代表氢，并且X代表式＝S或-OCH3基团，反应在惰性溶剂中和在还原剂存在下进行，如有必要，加入一种催化剂，并且如果R8代表氢，那么与乙酸酐经一步反应先将伯羟基官能团保护，同时消除醛缩醇基，并形成双键，然后将双键按通常的方法进行氢化，并且如果X代表式＝S基团，那么与三烷基亚磷酸酯，例如三甲基、三乙基或三丙基亚磷酸酯;最好是三乙基亚磷酸酯反应，在脱除1，3-硫代碳酸酯基时，首先在还原剂和催化剂存在下进行还原，再次与1，1′-硫代羰基二咪唑反应，并且最后再次进行还原，或者〔C〕按〔B〕所述方法，首先使通式(Ⅸ)化合物与1，1-硫代羰基二咪唑或硫代苯甲酰氯反应，得到相应的硫代羰基化合物(通式Ⅹ)，然后按〔B〕所述方法，将被保护的羟基消除，并使伯羟基官能团脱保护，
式(Ⅸ)中，R7的定义同上，并且R9和R10可以相同或不同，它们可以代表氢或羟基，
式(Ⅹ)中，R7的定义同上，L代表下式基团，
或者如果R1不代表氢或磷酸衍生物，那么〔D〕使α，β-2′，3′-二脱氧与三氟甲基尿嘧啶核苷(式Ⅰb)与通式(Ⅺ)化合物在惰性溶剂中反应，如有必要，加入碱和/或辅助剂，
式(Ⅺ)中R11同上述R1的定义，但不代表氢或磷酸衍生物，Y有上述T的定义，并且与T可以相同或不同，或者如果R1代表上述一种磷酸基团，那么首先按通常的方法，用三氯化磷、三咪唑基膦或三氯氧磷使通式(Ⅰb)化合物磷酰化，然后如有必要，与三丁铵二磷酸盐或通式(Ⅻ)化合物反应，反应在惰性溶剂中进行，如有必要，反应在碱和碱金属卤化物如碘化钠存在下进行，
式(Ⅻ)中R12代表下式基团，
其中R2、R3、R4、R5和n的定义同上，Z代表卤素，最好为氯，并且在游离的羟甲基官能团(R1＝H)的情况下，按照通常的方法消除有关的保护基和/或有选择地进行层析分离。
以下述反应路线为例详细叙述本发明的方法
本发明通式(Ⅰ)化合物的制备方法可以部分地按下列文献中已知的类似方法进行M.OKabe等，J.Org.Chem.53，4780(1980);V.Farina等，THL29，1239(1988);F.Seela等，Heterocycles 29，2193(1989);R.R.Webb等，Nucleosides Nucleotides 7，147(1988);EP 357，495;EP 199，451;EP 362，967;L.Vrang等，Antiviral Res.7.139(1987);EP366，385;EP 357，495;J.S.Driscoll，J.Med.Chem.30，862(1987);H.Shiragami，J.Org.Chem.53，5170(1988)。
本发明的方法〔A〕-〔D〕中合适的溶剂为在反应条件下不变化的惰性有机溶剂。优选的溶剂有醚类，如乙醚、二噁烷、四氢呋喃、乙二醇单甲醚或乙二醇二甲醚;卤代烃类，如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、三氯甲烷或四氯甲烷;酰胺类，如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺或六甲基磷酸三酰胺;烃类，如苯、甲苯或二甲苯;或乙腈、硝基甲烷、四氢噻吩砜、二甲基亚砜、乙酸乙酯;或醇类，如甲醇、乙醇、异丙醇、丙醇或丁醇，乙二醇或吡啶。也可以应用上述溶剂的混合液。对于方法〔A〕，优选二氯甲烷和乙腈，对于方法〔B〕和〔C〕，优选吡啶和二甲基甲酰胺，对于方法〔D〕，优选二甲基甲酰胺和磷酸二甲酯。
用于通式(Ⅳ)或(Ⅳa)反应的合适的辅助剂有例如三甲基硅烷基三氟甲磺酸酯或三甲基硅烷基三氟乙酸酯，或路易斯酸如氯化锡(Ⅳ)、氯化钛、氯化铝(Ⅲ)、氯化汞(Ⅱ)或氯化锌(Ⅱ)。三甲基硅烷基三氟甲磺酸酯、氯化锡(Ⅳ)、氯化钛(Ⅳ)、氯化铝(Ⅲ)或氯化汞(Ⅱ)是较好的。
相对于1mol通式(Ⅳ)或(Ⅳa)化合物，通常应用的辅助剂的量为0.1mol～2.0mol较好。
合适的碱是常用的无机碱或有机碱。优先选用的碱包括碱金属氢氧化物，如氢氧化钠或氢氧化钾，或碱金属碳酸盐，如碳酸钠或碳酸钾，或碱金属醇盐，如甲醇钠或甲醇钾、乙醇钠或乙醇钾，或有机胺如三乙胺、吡啶、甲基吡啶、N-甲基吗啉、N-甲基哌啶、三-〔2-(2-甲氧基乙氧基)乙基〕胺，1，8-二氮杂双环〔5.4.0〕-十一碳-7-烯(DBU)或1，5-二氮杂双环〔4.3.0〕壬碳-5-烯(DBN)或硫酸铵。
相对于1mol通式(Ⅳ)、(Ⅳa)、(Ⅵ)或(Ⅸ)化合物，在各个情况下通常碱的用量为1.0mol～3.0mol，最好为1.0mol～1.2mol。
关于具体操作步骤的反应温度可以在广泛的范围内变化。一般来讲，反应可以在-40℃～+170℃，最好为-40℃～+150℃范围内进行。
步骤〔A〕～〔D〕中所有的反应可以在常压、升高的压力或减压下进行。反应最好在0.5～5巴压力下进行。
在通式(Ⅲ)、(Ⅰa)和(Ⅶ)化合物中消除硅烷基羟基保护基(R6，如果有R7的话)可以按通常的方法，例如在氟盐如氟化四丁铵的作用下进行，如有必要，可加入乙酸和/或在上述一种溶剂(优选四氢呋喃)中进行，或在醇(优选甲醇)中，在对甲苯磺酸存在下进行。
在各种情况下相对于1mol通式(Ⅲ)和(Ⅰa)化合物，应用氟盐的量为1～3mol，应用的乙酸量为1～5mol。
如果R7与氧原子一起形成酯基，那么消除反应通常在上述一种醇，如甲醇或乙醇，最好在甲醇中、在氨存在下进行。
消除反应最好在温度-10℃～+30℃范围内于常压下进行。
锡的氢化物(例如氢化三丁基锡、氢化三苯基锡)，或锡的氧化物(例如氧化四丁基锡)适用于还原通式(Ⅷ)和(Ⅹ)化合物。优选氢化三丁基锡和氧化四丁基锡。
还原反应在上述一种溶剂中，最好在二噁烷或甲苯中进行。
还原反应适用的催化剂有例如偶氮二异丁腈(AIBN)和过氧化二苯甲酰。优选偶氮二异丁腈(AIBN)。
在各种情况下相对于1mol通式(Ⅷ)和(Ⅹ)化合物，应用的催化剂量为0.005～0.5mol，优选0.01～0.05mol。
氢化在上述一种醇例如甲醇、乙醇或丙醇中，于贵金属催化剂例如铂、钯、钯-动物炭或阮内镍存在下，在0℃～+50℃，优选在室温～+40℃，于常压或升高的压力下进行。
除上述溶剂外，制备本发明通式(Ⅰ)化合物相应的一、二或三磷酸酯和烷基膦酸酯〔D〕合适的溶剂还有磷酸酯，例如磷酸三甲酯或磷酸三乙酯。
用于调节至pH7.5的合适的碱最好是碱金属氢氧化物，例如氢氧化钠或氢氧化钾。
为了制备磷酸酯，最好用三乙铵碳酸氢盐作为缓冲剂。
就制备通式(Ⅰ)的三磷酸酯而言，与三氯氧磷反应生成的二氯磷酸酯中间体不会水解成一磷酸酯，但是与双(三丁铵)焦磷酸盐直接反应，得到相应的三磷酸酯。
通式(Ⅷ)化合物(X＝＝S)与三烷基亚磷酸酯的反应按类似文献(参见J.Org.Chem.1989，54，4780)已知的方法进行。
消除或取代羟基保护基和氨基保护基的反应一般按通常的方法，例如<Greene，Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley & Sons，1981，10 ff和218 ff>所述的方法进行。
其中R1代表氨基酸基的本发明通式(Ⅰ)化合物的制备方法〔D〕可以按下法进行消除相应的保护基，如有必要，用肽化学中常用的方法(参见Houben Weyl，Eugen Müller，“Methoden der organischen Chemie(有机化学的方法法)，Volume XV/1和XV/2，Georg Thieme Verlag，Stuttgart，1974)，与相应羧酸的活性衍生物反应并与游离的羟甲基官能团进行酯化。在该情况下，最好用1，8-二氮杂双环〔5.4.0〕十一碳-7-烯(DBU)作为碱。
5-三氟甲基尿嘧啶(式Ⅱ)是已知的。
通式(Ⅲ)化合物本身是已知的，或者可以按文献已知的方法制备(例如参见Khim Geterotsikl.Soedin，(8)，1128～31，(1)，101～10和THL，22(11)，1029～32)。
通式(Ⅳ)和(Ⅳa)化合物本身是已知的，或者可以按文献已知的方法制备(例如参见J.Org.Chem.53，4780(1988);THL 29，1239(1988)和Heterocycles 29，2193(1989);Khim.Geterotsikl.Soedin(1)，101～10和(8)，1128～31)。
通式(Ⅰa)和(Ⅰb)化合物是新的，可以按以上所述的方法制备。
通式(Ⅴ)、(Ⅶ)和(Ⅸ)化合物本身是已知的，或者可以按通常的方法制备(参见J.Med.Chem.30(2)，440～4;JP63，188，696)。
某些通式(Ⅹ)化合物以前已有报道，例如其中L代表-(C＝S)-C6H5的通式(Ⅹ)化合物(参见JP 028，408)，或者是新的，并可以按上述方法进行制备。
通式(Ⅵ)化合物是已知的(参见Anal.Biochem.60，608(1974);MSD Book 2，371A)。
通式(Ⅺ)和(Ⅻ)化合物是已知的(参见Houben-Weyl，Engen-Müller，Methoden der organischen Chemie(有机化学的方法)，Volume XV/1和XV/2，Georg Thieme Verlag，Stuttgart 1974和Amino Acids，G.C.Barrett，London，New York，Chapman and Hall，1985)。
令人惊奇地发现，本发明的式(Ⅰ)化合物具有非常强的特异性抗乙型肝炎病毒(HBV)作用。用乙型肝炎病毒DNA转染的肝细胞瘤细胞(HEP G2.2.15)检测本发明化合物的效果。
按参考文献(Sells，M.A.;Chen，M.L.，Acs，G.，Proc.Natl.Acad.Sci.USA PP.1005～1009，Vol.84(1987))所述的HBV试验体系测定以下所列实例化合物的效果。
转染的肝细胞瘤细胞(HEP G2.2.15)与不同浓度的各个化合物一起进行温育。用本发明化合物处理转染的肝细胞瘤细胞株HEPG2.2.15，可以证实在上清液中出现特异性HBV DNA病毒和乙型肝炎表面抗原(HBsAg)水平减少的情况。此外还发现，本发明化合物使肝炎病毒的复制中间体减少。在PEG沉淀之后测定细胞培养物上清液中HBV DNA的含量。用非放射性标记的HBV基因组DNA标本进行测定〔Pauly，P.，1982，P.H.D.Thesis，University of G ttingen，F.R.G.;K chel等，1990，EMBL，Accession No.X 51790〕。用市场上可以买到的Elisa试剂同时测定对HBsAg形成的影响。IC50值是在上述试验条件下引起上清液中50%HBV DNA抑制的底物浓度。
实例化合物号 IC50(nM)2 0.015 ＞0.25采用结晶紫染色法或在细胞DNA中加入放射性标记的胸苷，同时也可以证实本发明化合物可能存在的细胞毒作用。
此外，在比较试验中应用的已知物质DDA和DDC(参见Ueda等，Virology 169213～216(1989))表明，上述试验体系中DDA的IC50值＞100μM，DDC的IC50值等于5μM。
通过与HEL和MEF细胞一起温育，检验实例2化合物对其他细胞的作用。结果表明，实例2化合物的浓度高达250μM时对上述细胞的生存没有影响。
在治疗由Hepdna病毒，如乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒或丁型肝炎病毒所引起的病毒性肝炎，尤其是乙型肝炎病毒所引起的病毒性肝炎中，本发明化合物是人类用药中的有效物质。
作为人用药物的适应症其范围有例如治疗慢性乙、丙和丁型病毒性肝炎感染，治疗急性乙、丙和丁型病毒性肝炎感染，尤其适用于治疗慢性和急性乙型病毒性肝炎感染。
本发明还包括药用制剂，该制剂除了含有无毒的惰性药用合适的赋形剂之外还含有一个或一个以上的式(Ⅰ)化合物，或者该制剂由一个或一个以上有效的式(Ⅰ)化合物构成，本发明也包括制备上述制剂的方法。
在上述药用制剂中应该含有式(Ⅰ)化合物活性物质，其含量占混合物总重量的0.1～99.5%较好，最好占混合物总重量的0.5～95%。
除了含式(Ⅰ)化合物之外，上述药用制剂还可以含有其他药学活性物质。
可以按已知方法按通常的方式制备上述药用组合物，例如将一种或一种以上的活性物质与一种或一种以上的赋形剂混合。
为了获得所希望的结果，在人用药物和兽用药物方面，给予以下剂量的一种或一种以上本发明的活性物质一般证明是有利的每千克体重每24小时给予的总量为0.5～500mg，最好为1～100mg，如有必要，可以分成几个单次剂量给药。单次剂量含有一种或一种以上的活性物质，其剂量为每千克体重1～80mg较好，最好为1～30mg。但是，偏离上述剂量范围也是必然的，在根据下述因素确定给药剂量时尤其如此需治疗病体的情况和体重、疾病的性质和严重程度、制剂的类型、所用的药物和服药的时间以及给药的间隔。
起始化合物实例Ⅰ1-〔2，3，5-三-(苯甲酰氧基)-β-D-呋喃核糖基〕-5-(三氟甲基)-尿嘧啶
将5.0g(27.8mmol)5-(三氟甲基)尿嘧啶的139ml(0.66mol)六甲基二硅烷基胺的搅拌混悬液与211mg(1.39mmol)无水硫酸铵一起反应，并在氮气流下加热回流5小时。然后在低真空下蒸除六甲基二硅烷基胺，残余物溶于370ml无水乙腈中。加入13.31g(26.40mmol)1-乙酰氧基-2，3，5-三(苯甲酰氧基)-β-D-呋喃核糖，将混合物冷却至0℃，在30分钟内向其中滴加7.0ml(36.14mmol)三氟甲磺酸三甲基硅烷基酯。移去冷却浴，接着将反应溶液在室温下再搅拌1小时。然后将其置于170ml饱和NaHCO3溶液和200ml乙酸乙酯组成的冷却混合液中搅拌。分离两相，水相用乙酸乙酯萃取2次，每次200ml。合并的萃取液经MgSO4干燥，在真空下蒸除溶剂，残余物经200g硅胶层析(甲苯∶乙酸乙酯4∶1)。得到15.3g(88%)标题化合物，为无色泡沫状物质。
Rf＝0.35(甲苯∶乙酸乙酯 4∶1)MS(FAB)m/z＝625(M+H)+
实例Ⅱ1-(5-苯甲酰氧基-β-D-呋喃核糖基)-5-(三氟甲基)尿嘧啶
按S.N.Shino等，Tetrahedron 41，5503(1985)类似的方法，于0℃向2.36g(43.6mmol)甲醇钠的200ml无水THF的搅拌混悬液中分次加入10.90g(17.50mmol)干燥的实例Ⅰ化合物。移去冷却浴，然后将反应混合物于0℃搅拌1小时，并通过加入Dowex 50W-X4离子交换剂(H+型)进行中和(pH6.5)。滤除离子交换剂，用乙醇洗涤3次，每次20ml。滤液在真空下浓缩至干，并经285g硅胶层析(二氯甲烷∶甲醇95∶5)。得到4.48g(62%)标题化合物，为无色结晶。m.p.186℃。
Rf＝0.40(二氯甲烷∶甲醇9∶1)MS(FAB)m/z＝417(M+H)+实例Ⅲ1-(5′-O-苯甲酰基-β-D-呋喃核糖基)-5-三氟甲基-尿嘧啶-2′，3′-硫羰碳酸酯
将3.33g(8.0mmol)实例Ⅱ化合物的150ml无水乙腈溶液分次与3.60g(18.16mmol)1，1′-硫代羰基二咪唑反应，并于室温下搅拌2小时。然后在真空下蒸发溶剂，残余物经100g硅胶过滤纯化(甲苯∶乙酸乙酯3∶2)。得到3.26g(理论值的89%)标题化合物，为无色粉末状物。m.p.133℃(分解)。
Rf＝0.71(乙酸乙酯)IR(KBr)γ＝3188，3073，1697，1469，1379，1326，1270，1144，1097，1012，720cm-1.
MS(FAB)m/z＝459(M+H)+，475(M+Na)+实例Ⅳ5′-苯甲酰氧基-2′，3′-二脱氢-2′，3′-二脱氧-5-(三氟甲基)-尿嘧啶核苷
在氮气流下向新蒸馏的并预热至130℃的75ml(66当量)亚磷酸三乙酯中一次加入3.00g(6.55mmol)1-(5′-苯甲酰氧基-β-D-呋喃核糖基)-5-三氟甲基-尿嘧啶-2′，3′-硫羰碳酸酯(实例Ⅲ)，混合物于130℃(精确！)加热1.5小时。然后将反应混合物冷却，加入10ml甲苯，于旋转蒸发器上浓缩至干。该过程重复2次以上以除去最后残余的亚磷酸三乙酯。向仍含有少量甲苯的残留糊状结晶中加入20ml乙醚，将其充分搅拌，抽滤法过滤，用少量乙醚洗涤并在高真空下经Sicapent干燥。浓缩滤液又得到一定数量的标题化合物。总产量为1.59g(63%)，为无色结晶。母液经40g硅胶层析(甲苯∶乙酸乙酯7∶3)，又得到230mg(9%)标题化合物。m.p.157℃。
Rf＝0.24(甲苯∶乙酸乙酯7∶3)MS(FAB-)m/e＝381(M-H)-.
IR(KBr)ν＝3434，3181，3065，1703，1462，1327，1280，1147，1120，1098，1043，708cm-1
实例Ⅴ2′-脱氧-5′-O-(4-甲基苯甲酰基)-5-(三氟甲基)-尿嘧啶核苷
在氮气流下向冷却至0℃的593mg(2.00mmol)2′-脱氧-5-(三氟甲基)-尿嘧啶核苷(Trifluridin
)的12ml无水吡啶溶液中，在2小时内滴加290μl(220mmol)对甲苯酰氯在12ml吡啶中的溶液。
混合物于0℃搅拌15分钟，然后滴加10ml无水甲醇以破坏过量的对甲苯酰氯。移去冷却浴，将反应混合物在真空下浓缩，残余物经85g硅胶层析(二氯甲烷∶甲醇9∶1)，得到标题化合物(71%)，为无色结晶。m.p.214℃。
Rf＝0.31(二氯甲烷∶甲醇9∶1)MS(FAB)m/e＝415(M+H)+实例Ⅵ2′-脱氧-3′-O-(咪唑基-硫代羰基)-5′-O-(4-甲基苯甲酰基)-5-(三氟甲基)-尿嘧啶核苷
将410mg(0.99mmol)实例Ⅴ化合物在15ml无水乙腈中的混悬液与353mg(1.98mmol)1，1′-硫代羰基二咪唑一起反应，并在室温下搅拌25小时。在真空下不经加热蒸发溶剂，将残余物置于由10ml乙酸乙酯、10ml饱和NaCl溶液、5ml饱和NaHCO3溶液和5g冰组成的混合物中进行搅拌。分出有机相，水相用10ml乙酸乙酯萃取。合并的萃取液经MgSO4干燥，在真空下蒸发溶剂，将残余物与少量乙醚一起研磨。得到474mg(91%)硫代羰基咪唑，为无色粉末状物。m.p.87℃。
Rf＝0.30(二氯甲烷THF4∶1)MS(FAB)m/e＝525(M+H)+IR(KBr)ν＝3424，1700，1128cm-1。
制备实例实例1α，β-5′-(叔丁基二甲基硅烷基)-2′，3′-二脱氧-5-(三氟甲基)-尿嘧啶核苷
(端基异构体混合物)
在氮气流和20mg(0.15mmol)硫酸铵存在下，将0.54g(3.0mmol)5-(三氟甲基)-尿嘧啶(于80℃干燥24小时)和21.1ml(100mmol)六甲基二硅烷基胺的搅拌混合物于140℃加热1小时。使澄清的溶液冷却，在真空下蒸除挥发性成分。用5ml无水甲苯处理残余的油状物，在真空下再次蒸除挥发性成分。将残余的油状物溶于40ml无水乙腈中，加入0.82g(3.0mmol)1-O-乙酰基-5-(叔丁基二甲基硅烷基)-2′，3′-二脱氧核糖〔M.Okabe等，J.Org.Chem.53，4780(1988)〕，将混合物冷却至-10℃。向该混合物中滴加0.64ml(3.3mmol)新蒸馏的三氟甲磺酸酯三甲基硅烷基，接着于-10℃搅拌30分钟。反应液再于50ml饱和NaHCO3溶液和50ml乙酸乙酯的混合液中搅拌。分出有机相，水相用25ml乙酸乙酯萃取(2次)。合并的有机相经MgSO4干燥。在真空下蒸发溶剂，得到1.15g(97%)标题化合物，为油状物(端基异构体混合物)，无需进一步纯化就可进行下一步反应。
Rf＝0.83，0.76(乙酸乙酯)
MS(FAB)m/e＝395(M+H)+.
实例2和实例3β-2′，3′-二脱氧-5-(三氟甲基)-尿嘧啶核苷(实例2)
α-2′，3′-二脱氧-5-(三氟甲基)-尿嘧啶核苷(实例3)
将1.15g(3.0mmol)实例1得到的端基异构体混合物和628mg(3.3mmol)对甲苯磺酸一水合物在8ml甲醇和1.2ml水中的溶液于室温搅拌30分钟。然后加入0.84ml(6.0mmol)三乙胺。在真空下蒸发溶剂，残余物经130g硅胶层析(甲苯∶乙酸乙酯1∶1)，得到303mg(36%)非极性的β-异构体(实例2)，为无色结晶。m.p.165℃。
Rf＝0.46(乙酸乙酯);0.27(二氯甲烷∶甲醇9∶1)HPLC纯度＞99.5%MS(DCI，NH3)m/e＝281(M+H)+，298(M+NH4)+IR(KBr)3466，3192，3074，1706，1461，1410，1334，1286，1141，1092，1066，1040，614cm-1.
1H-NMR(250MHz，CD3OD)δ＝1.90-2.50(m，4H，H-2′，H-3′);3.70，3.98(AB，2H，J＝12.5Hz，2.5Hz，H-5′);4.20(m，1H，H-4′);6.01(dd，1H，J＝7.0Hz，1.5Hz，H-1′);8.98(s，1H，H-6).
元素分析 C10H11F3N2O4(280.21)计算值C 42.87 H 3.96 N 10.00实测值C 42.7 H 4.0 N 9.9另外还得到270mg(32%)极性的α-异构体(实例3)，为无色泡沫状物。
Rf＝0.36(乙酸乙酯)HPLC纯度＝99%MS(DCI，NH3)m/e＝281(M+H)+，298(M+NH4)+IR(KBr)3448，1702，1473，1412，1334，1276，1129，612cm-11H-NMR(250MHz，CD3OD)δ＝1.85-2.00(m，3H，H-2′，H-3′);2.51(m，1H，H-2′);3.54(dd，1H，J＝12.5Hz，6Hz，H-5′);3.66(dd，1H，J＝12.5Hz，3.5Hz，H-5′);4.50(m，1H，H-4′);6.00(dd，1H，J＝6.5Hz，5.5Hz，H-1′);8.00(s，1H，H-6).
另外按如下方法可以制得实例2化合物。
向25mg(0.45mmol)甲醇钠的11ml无水甲醇溶液中加入150mg(0.4mmol)5′-O-苯甲酰基-2′，3′-二脱氧-5-三氟甲基尿嘧啶核苷，混合物于室温搅拌1.6小时。然后加入Dowex 50×4离子交换剂(H+型)使反应混合物中和，滤除离子交换剂，滤液在真空下蒸发至干。将其与乙醚/戊烷一起研磨，得到104mg(93%)标题化合物，为无色结晶。m.p.165℃。
实例4β-5′-(2，2-二甲基丙酰氧基甲基)-2′，3′-二脱氧-5-(三氟甲基)尿嘧啶核苷
向冷却至0℃的由18mg(0.59mmol)氢化钠(浓度为80%的油分散体)和1ml无水DMF组成的搅拌混悬液中慢慢地滴加150mg(0.54mmol)β-2′，3′-二脱氧-5-三氟甲基尿嘧啶核苷的10ml无水DMF溶液。停止放出氢气后(约2小时)，加入89mg(0.59mmol)新戊酰氧基甲基氯的1ml无水DMF溶液，移去冷却浴，接着将混合物于室温下搅拌70小时。在真空下蒸除绝大部分的溶剂，小心操作使温度不超过35℃。将残余物溶于10ml水和10ml乙酸乙酯组成的混合液中。分出有机相，用10ml乙酸乙酯萃取水相(2次)，合并的有机萃取液经MgSO4干燥。在真空下蒸发溶剂，残余物经24g硅胶层析(甲苯∶乙酸乙酯7∶3)，得到134mg(66%)标题化合物，为无色泡沫状物。
Rf＝0.58(乙酸乙酯)MS(DCI，NH3)m/z＝395(M+H)+，412(M+NH4)+IR(KBr)γ＝3530，2983，1737，1685，1473，1288，1133，785cm-1.
实例5β-5′-(1-乙氧羰基氧基-乙-1-基)-2′，3′-二脱氧-5-(三氟甲基)-尿嘧啶核苷
按实例4所述方法，由100mg(0.36mmol)β-2′，3′-二脱氧-5-(三氟甲基)-尿嘧啶核苷和62mg(0.40mmol)1-氯-1-乙氧基羰氧基乙烷进行反应，粗产物经8g硅胶层析(甲苯∶乙酸乙酯1∶1)后，得到62mg(47%)标题化合物，为无色结晶。m.p.114℃。
Rf＝0.33(甲苯∶乙酸乙酯1∶1)MS(DCI，NH3)m/z＝353(C13H15F3N2O6+H)+，370(M+NH4)+IR(KBr)γ3019，1704，1277，1220，1212cm-1.
实例6β-5-半琥珀酰基-2′，3′-二脱氧-5-(三氟甲基)-尿嘧啶核苷
将100mg(0.36mmol)β-2′，3′-二脱氧-5-三氟甲基尿嘧啶核苷的4ml无水吡啶溶液与54mg(0.54mmol)琥珀酐一起反应，混合物于室温下搅拌65小时。在真空下蒸发溶剂，粗产物经30g硅胶层析(二氯甲烷∶甲醇9∶1)，得到96mg(70%)标题化合物，为苍白色固体。
Rf＝0.19(二氯甲烷∶甲醇)MS(FAB)m/z＝381(M+H)+.
实例75′-O-〔(叔丁氧羰基)-L-亮氨酰)〕2′，3′-二脱氧-5-(三氟甲基)-尿嘧啶核苷
将150mg(0.54mmol)β-2′，3′-二脱氧-5-三氟甲基尿嘧啶核苷和634mg(1.08mmol)(叔丁氧羰基)-L-亮氨酸-4-硝基苯基酯〔Houben-Weyl 15/2 P.33〕的3ml无水DMF的搅拌溶液与162μl(1.08mmol)DBU反应，并于室温下搅拌48小时。然后在真空下蒸除大部分溶剂，将残余物溶于40ml乙酸乙酯。有机相依次用10%Na2CO3溶液、水和饱和NaCl溶液各20ml洗涤，并经MgSO4干燥。在真空下蒸发溶剂，残余物经40g硅胶层析(甲苯∶乙酸乙酯1∶1)，得到195mg(73%)标题化合物，为无色泡沫状物。
Rf＝0.69(乙酸乙酯)MS(FAB)m/z＝494(M+H)+IR(KBr)γ＝2965，1703，1470，1369，1275，1162，1091，1036cm-1.
实例85′-O-(L-亮氨酰)-2′，3′-二脱氧-5-(三氟甲基)-尿嘧啶核苷盐酸盐
将冷却至+5℃的由99mg(0.2mmol)实例7化合物和1ml无水二噁烷组成的搅拌混悬液与1ml 4N氯化氢的无水二噁烷溶液慢慢地反应，并于+5℃搅拌30分钟，于室温搅拌4小时。然后加入5ml甲苯，并将混合物在真空下浓缩。重复该过程，然后将残余物与5ml乙醚一起研磨，抽滤，并在高真空下用KOH干燥。得到76mg(96%)标题化合物，为无色粉末。
Rf＝0.44(乙腈∶水9∶1)MS(FAB)m/z＝394(M+H)+IR(KBr)∶γ＝3433，2965，1701，1472，1413，1276，1132，1090，1038，616cm-1.
实例92′，3′-二脱氧-5-(三氟甲基)-尿嘧啶核苷-5′-磷酸酯钠盐
将冷却至-10℃的由100mg(0.36mmol)β-2′，3′-二脱氧-5-(三氟甲基)尿嘧啶核苷(实例2)和1ml磷酸三甲酯组成的混悬液与67μl(0.71mmol，2当量)三氯氧磷反应，并于0℃搅拌24小时。接着将其倒入10ml冰水中，用2N NaOH调节pH为7.5。水溶液用二氯甲烷和乙醚萃取，直到水溶液不含有机物为止，在真空下浓缩至约1ml体积，经40ml Diaion HP-20(水)层析。收集含产物的级份，冷冻干燥，溶于1ml水中，经备用的低压柱〔B型，(310～25)Lichroprep，RP-8(40-63μm)〕层析，用水洗脱。收集含产物的级份，并冷冻干燥。得到129mg(93%)标题化合物，为无色的冷冻干燥物。
Rf＝0.33(乙腈∶水8∶2)IR(KBr)γ＝3430，1702，1066，860，545cm-1.
实例102′，3′-二脱氧-5-(三氟甲基)尿嘧啶核苷-5′-三磷酸酯，三钠盐
将冷却至0℃的150mg(0.54mmol)2′，3′-二脱氧-5-(三氟甲基)-尿嘧啶核苷(实例1)的1ml磷酸三甲酯溶液与0.11ml(1.2mmol)三氯氧磷反应，并于0℃搅拌18小时。然后于0℃滴加0.57ml(2.40mmol)三丁基胺和6.7ml(2.70mmol)0.4M双-(三丁基铵)焦磷酸盐的DMF溶液〔D.E.Hoard等，J.Am.Chem.Soc.，87 1785(1965)〕。于0℃经25分钟后通过加入9ml 1M三丁基铵碳酸氢盐(TEAB)水缓冲液使反应间断，并将pH调至7.4。水相用二氯甲烷萃取5次，每次50ml，然后加入4ml Dowex 50 W-X4(H+型)将混合物调至pH1.5。滤去离子交换剂，经用0.1M TEAB平衡的澄清滤液在40ml Sephadex A 25柱(Pharmacia)上层析。该柱用0.1M～0.5M TEAB缓冲液进行递增梯度洗脱(每20ml洗脱液，递增0.1M)。将含产物的级份在旋转蒸发器上浓缩至干，用少量甲醇处理，再次浓缩至干。该过程再重复5次，然后将粗产物的3ml甲醇溶液用3ml(3mmol)1M碘化钠的丙醇溶液处理，结果析出三磷酸酯钠盐。得到的沉淀用5ml丙酮洗涤3次(离心)，然后在高真空下经P4O10(五氧化二磷)干燥。得到169mg(理论值的54%)标题化合物，为无色固体。
Rf＝0.18(乙腈∶水4∶1)IR(KBr)ν＝3433，1706，1478，1277，1103，997，896，769cm-1。
实例112′，3′-二脱氧-5-(三氟甲基)-尿嘧啶核苷-5′-甲基磷酸酯
将冷却到0℃的100mg(0.36mmol)2′，3′-二脱氧-5-三氟甲基尿嘧啶核苷(实例1)的1ml磷酸三甲酯溶液与71mg(0.54mmol)甲膦酰二氯反应，于-22℃使其静置28小时。反应混合物再用8ml无水二氯甲烷处理，将其加到25ml冷水中，并加入1N NaOH溶液将pH调至8.0。水相用二氯甲烷萃取数次，然后冷冻干燥。粗产物经Diaion HP 20(水)层析，将含产物的级份冷冻干燥，得到63mg(48%)标题化合物，为无色冷冻干燥物。
Rf＝0.32(乙腈∶水4∶1)
IR(KBr)γ＝3448，1629，1467，1201，1029，949，808cm-1MS(SIMS)m/z＝369(M+Na)+.
实例12β-2′，3′-二脱氧-5-(三氟甲基)-尿嘧啶核苷钠盐
向冷却至0℃的105mg(3.50mmol)氢化钠(80%油溶液)的5ml无水THF的搅拌混悬液中滴加β-2′，3′-二脱氧-5-三氟甲基-尿嘧啶核苷的10ml THF溶液。移去冷却浴，将混合物搅拌直至气体完全逸出(约10min)。在真空下蒸发溶剂，残余物溶于20ml蒸馏水中。水相用10ml乙酸乙酯萃取(3次)，在真空下蒸发，直至无残余的溶剂，通过微孔膜过滤器(0.22μ)过滤，并冷冻干燥。得到971mg(90%)标题化合物，为非常易溶于水的无色冷冻干燥物。
Rf＝0.46(乙酸乙酯)HPLC纯度＞99%实例135′-O-苯甲酰基-2′，3′-二脱氧-5-(三氟甲基)-尿嘧啶核苷
其他可能的制备方法方法A向120mg预先氢化过的钯炭(10%)在40ml THF(分析纯)中的混悬液中一次加入410mg(1.07mmol)实例Ⅳ化合物，混合物在1个氢气压下于20℃氢化1小时(如果需要，再加入60mg催化剂，混合物于室温再催化1小时)。反应结束后(以TLC检测)，经约10g硅藻土滤除催化剂，并用THF洗涤，滤液在真空下浓缩，残余物经25g硅胶层析(甲苯∶乙酸乙酯3∶2)得到304mg(74%)标题化合物，为无色泡沫状物，后者从乙醚/戊烷中缓慢地结晶。m.p.93℃。
Rf＝0.35(甲苯∶乙酸乙酯3∶2)Rf＝0.56(乙酸乙酯)MS(DCI，NH3)m/e＝385(M+H)+，402(M+NH4)+IR(KBr)ν＝3222，3084，1722，1466，1412，1278，1124，1084，1037，713cm-1
方法B将0.92g(2.00mmol)实例Ⅲ化合物在50ml无水甲苯中的混悬液与44mg(0.27mmol)α，α′-偶氮二异丁腈和3.90ml(14.50mmol)三-正丁基氢化锡反应并加热回流15分钟。冷却后反应混合物在真空下浓缩至干，残余物经60g硅胶层析(甲苯∶乙酸乙酯1∶1)。得到494mg(理论值的62%)1-(5-O-苯甲酰基-2和3-脱氧-β-D-呋喃核糖基)-5-三氟甲基尿嘧啶的混合物，为无色粉末状物。
Rf＝0.46(乙酸乙酯)IR(KBr)ν＝3393，3062，1720，1677，1482，1282，1122，1056，710cm-1将上述产物溶于17ml无水乙腈中，与429mg(2.40mmol)1，1′-硫代羰基二咪唑反应，并于室温下搅拌20小时。在真空下蒸发溶剂，残余物经44g硅胶层析(甲苯∶乙酸乙酯1∶1)。得到417mg(理论值的68%)相应的硫代羰基咪唑，为无色泡沫状物。
Rf＝0.35(乙酸乙酯)MS(FAB)m/e＝511(M+H)+IR(KBr)ν＝1700，1468，1394，1338，1279，1189，1115，1040，970，752，710cm-1将上述产物悬浮于3ml无水甲苯中，与4mg(0.02mmol)α，α′-偶氮二异丁腈和293μl(1.09mmol)三正丁基氢化锡反应，并加热回流30分钟。冷却后在真空下蒸发溶剂，残余物经250g硅胶层析(甲苯∶乙酸乙酯1∶1)。得到262mg(理论值的85%)标题化合物，为无色泡沫状物。物理常数与按照方法A所得化合物的物理常数相同。
实例142′，3′-二脱氧-5′-O-(4-甲基苯甲酰基)-5-(三氟甲基)-尿嘧啶核苷
将347mg(0.66mmol)实例Ⅵ化合物在15ml无水甲苯中的混悬液与14mg(0.09mmol)α，α′-偶氮二异丁腈和1.30ml(4.80mmol)三正丁基氢化锡反应，并加热回流30分钟。冷却后在真空下将反应混合物浓缩至干，残余物经20g硅胶层析(甲苯∶乙酸乙酯3∶2)。得到243mg(理论值的70%)标题化合物，为无色泡沫状物。
Rf＝0.30(甲苯∶乙酸乙酯3∶2)IR(KBr)ν＝3422，1720，1466，1281，1123，753，616cm-1。
MS(FAB)m/e＝399(M+H)+
权利要求
1.通式Ⅰ所示的2′，3′-二脱氧-5-三氟甲基尿嘧啶核苷类及其生理上适用的盐，
其中R1代表氢或羟基保护基、4-甲基苯甲酰基，或者R1代表有直到18个碳原子的直链或支链的酰基，该酰基可以由羧基任意的取代，或者R1代表由肽化学中常用的氨基保护基任意取代的氨基酸，或者R1代表在体内能够分解的酯基，或者R1代表下式基团，
其中R2、R3和R4可以相同或不同，并代表氢或碱金属或碱土金属原子，n代表整数1或2，R5代表有直到6个碳原子的直链或支链的烷基，该烷基可以由卤素任意的取代。
2.权利要求1所述的通式(Ⅰ)化合物及其生理上适用的盐，其中R1代表氢、叔丁基二甲基硅烷基、三甲基硅烷基、三苯基甲基、苯甲酰基、4-甲基苯甲酰基或乙酰基，或者R1代表有直到16个碳原子的直链或支链的酰基，该酰基可以由羧基任意的取代，或者R1代表亮氨酸(Leu)、缬氨酸(Val)、异亮氨酸(Ile)、苯丙氨酸(Phe)、天冬氨酸(Asp)或谷氨酸(Glu)，在其NH官能团上可以由叔丁氧羰基(Boc)或苄氧羰基(Z)任意的取代，或者R1代表在体内能够分解的下述酯基，
或者R1代表下式基团，
其中R2、R3和R4可以相同或不同，并代表氢或金属钠原子，n代表整数1或2，R5代表有直到4个碳原子的直链或支链烷基，该烷基可以由氯任意的取代。
3.权利要求1所述的通式(Ⅰ)化合物及其生理上适用的盐，其中R1代表氢、叔丁基二甲基硅烷基、4-甲基苯甲酰基或苯甲酰基，或者R1代表有直到14个碳原子的直链或支链的酰基，该酰基可以由羧基任意的取代，或者R1代表亮氨酸(Leu)或天冬氨酸(Asp)，在其-NH官能团上可以由保护基Boc任意的取代，或者R1代表在体内能够分解的下述酯基，
或者R1代表下式基团，
其中R2、R3和R4可以相同或不同，并代表氢或含金属钠原子，n代表整数1或2，R5代表甲基、乙基或氯甲基。
4.含有1种或多种权利要求1～3化合物的药物。
5.含有1种或多种权利要求1～3化合物的、治疗乙型肝炎病毒的药物。
全文摘要
本发明公开了2＇，3＇-二脱氧-5-三氟甲基尿嘧啶核苷，它们的制备方法，以及它们作为药物，尤其是抗肝炎药物的应用。
文档编号A61K31/505GK1065462SQ92102448
公开日1992年10月21日 申请日期1992年4月4日 优先权日1991年4月5日
发明者D·哈比希, R·诺伊曼 申请人:拜尔公司