专利名称：增强抗肿瘤药物活性的嘧啶类衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及2，4-二氨基嘧啶类化合物以及它们作为抗肿瘤剂的肿瘤细胞致敏物的应用。
在癌症的化疗中，抗癌药物的效果经常受肿瘤细胞抗药性的限制。有些肿瘤如结肠肿瘤、胰腺肿瘤、肾肿瘤和肝肿瘤一般具有固有的抗药性，并且其他相应的肿瘤在化疗过程中常常会产生耐药性。多重耐种(MDR)现象的特征在于肿瘤细胞对结构上无关的药物产生交叉抗药性。易产生抗药性的药物有阿霉素、正定霉素、长春碱、长春新碱、放线菌素D和鬼臼乙叉甙。抗药性细胞通常与mdrl基因的过分表达有关。该基因产物属于起依赖ATP流出泵作用的140-220kd跨膜磷糖蛋白(P-糖蛋白)族。因此有人提出以下假说该流出泵机制使抗癌药物的细胞内含量是低水平的，这就使肿瘤细胞能够存活下来。
近年来，已将多种物质如异搏仃、硝苯吡啶、硫氮 酮用于体外试验系统，以逆转MDR现象。最近，已将某些上述药物作为MDR逆转剂进行临床试验。异搏仃或三氟拉嗪几乎没有效果，因此，需要有效的MDR逆转剂。
Fukgzawa等叙述了用作为抗癌药物增强剂的一系列杂环化合物(欧洲专利申请号89310235.0)。一系列蝶啶类衍生物也被认为具有同样的用途(欧洲专利申请号89117610.9)。
Tomino等(欧洲专利申请号89313595.4)揭示了用于治疗神经病的一系列嘧啶类化合物，其中包括2，4-二氨基嘧啶类化合物。
美国专利4，945，093叙述了可用于促进头发生长的一系列2，4，6-三氨基嘧啶-N-氧化物。
本发明化合物及其药学上适用的盐具有下式，
其中M为氢、C1-3烷氧基、C1-3烷基、由1或2个烷氧基取代基(每个烷氧基有1-3个碳原子)任意取代的苄基、氯、氟、氨基、C1-3烷氧基、C2-6二烷氨基或三氟甲基，M1为氢、氨基、C1-3烷氨基、C2-6二烷氨基、C1-3烷基、氟或氯，R1为下式的芳烷基，
式中 n为整数零或1，W为氧、硫或一化学键，A为C1-4亚烷基，Y和Y′各自为氢、C1-3烷基、C1-3烷氧基、氟、氯、三氟甲基、氨基、C1-3烷氨基或C2-6二烷氨基，并且Y和Y17一起代表亚乙二氧基或亚甲二氧基，R2为氢或C1-8烷基，R1和R2与其所连接的氮原子一起代表下式基团，
式中 R5为氢、C1-3烷基或二烷氧基苯基烷基，所述烷氧基有1-3个碳原子，所述烷基有1-3个碳原子，Q和Q1各自为氢、C1-3烷基、C1-3烷氧基、氟、氯、三氟甲基、氨基、C1-3烷氨基或C2-6二甲烷基氨基，并且Q和Q7一起代表亚甲二氧基或亚乙二氧基，R3为下式的芳烷基，
式中 m为整数零或1，z为氧、硫或一化学键，B为C1-4亚烷基，X和X1各自为氢、C1-3烷基、C1-3烷氧基、氟、氯、三氟甲基、氨基、C1-3烷氨基或C2-6二烷氨基，并且X和X1一起代表亚甲二氧基或亚乙二氧基，
R4为氢或C1-4烷基，并且R3和R4与其所连接的氮原子一起形成下式基团，
式中 R6为氢或二烷氧基苄基，所述烷氧基有1-3个碳原子，P和P1各自为氢、C1-3烷基、C1-3烷氧基、氟、氯、三氟甲基、氨基、C1-3烷氨基或C2-6二烷氨基，一组优选的本发明化合物是下述化合物，其中M1为氢或C1-3烷基，R1和R2与其所连接的氮一起代表下式基团，
式中 Q为6-甲氧基，Q1为7-甲氧基，R3和R4与其所述连接的氮一起代表下式基团，
式中 P为6-甲氧基，P1为7-甲氧基。
在上述一组中特别优选的化合物是其中M为氢，M1为氢，R5为3，4-二甲氧基苄基，R6为3，4-二甲氧基苄基，以及其中M为氢，M1为氢，R5为3，4-二甲氧基苄基，R6为氢。
第二组优选的化合物是其中M为二烷氧基苄基M1为氢R1和R2与其所连接的氮一起为下式基团，
式中 Q为6-甲氧基，Q1为7-甲氧基，R3为下式芳烷基，
式中 M为零，Z为一化学键，B为亚乙基，R4为氢。
在上述一组化合物中特别优选的化合物是其中M为3，4-二甲氧基苄基，R5为氢，X为2-氯，X1为氢;
其中M为3，4-二甲氧基苄基，R5为3，4-二甲氧基苄基，X为2-氯，X1为氢。
第3组优选的化合物是其中M为氢，M1为氢或C1-3烷基，R3为下式的芳烷基，
式中 m为零，Z为一化学键，B为亚乙基，R4为氢，R1和R2与其所连接的氮一起代表下式基团，
式中 Q为6-甲氧基，Q1为7-甲氧基。
在上述这组化合物中特别优选的化合物是其中M1为甲基，X为3-甲氧基，X1为4-甲氧基，R5为氢;
其中M1为氢，X为2-甲氧基，X1为3-甲氧基，R5为3，4-二甲氧基苄基;
其中M1为氢，X为2-氯，X1为氢，R5为3，4-二甲氧基苄基;
其中M1为氢，X和X1一起代表3，4-亚甲二氧基，R5为3，4-二甲氧基苄基;和其中M1为甲基，X为2-氯，X1为氢R5为3，4-二甲氧基苄基。
本发明还包括抑制需治疗的哺乳动物中P-糖蛋白的方法，该方法包括给该哺乳动物服用抑制P-糖蛋白剂量的式Ⅰ化合物。优选的方法是其中哺乳动物是患有癌症的人，并且在给病人服用抗癌有效剂量的化疗剂之前、同时或之后服用本发明化合物。
本发明也包括给哺乳动物服用的药用组合物，该组合物包括抑制P-糖蛋白剂量的式Ⅰ化合物、药学上适用的载体以及任意的抗癌有效剂量的化疗剂。
如以上所述，式Ⅰ化合物可以形成药学上适用的酸加成盐。所述药学上适用的酸加成盐包括(但不限于)与下述酸形成的盐HCl、HBr、HNO3、H2SO4、H3PO4、CH3SO3H、P-CH3C6H4SO3H、CH3CO2H、羟基乙酸、酒石酸、马来酸和琥珀酸。当然，在上述式(Ⅰ)化合物还含有另一碱性氮的情况下可以形成二酸加成盐(如二盐酸盐)以及常见的单酸加成盐。
熟悉本技术领域的专业人员明白，式Ⅰ化合物可以含有不对称碳原子。全部可能的异构体是在本发明的范围内。
本发明化合物可以按下法制备使2，4-二氯嘧啶与当量合适的胺R1R2NH反应，接着将反应产物2-氯-4-氨基嘧啶衍生物与第2个当量合适的胺R3R4NH反应。
上述方法更详细地叙述如下将1摩尔当量任意取代的2，4-二氯嘧啶和1摩尔当量叔胺(酸接受体)如三乙胺、N-甲基吗啉或二乙基异丙胺，以及1摩尔当量的胺R1R2NH于无水溶剂(如二甲基乙酰胺、二噁烷、二氯甲烷或N-甲基-2-吡咯烷酮)中，在0℃-约25℃反应1-48小时。
反应混合物经过滤，滤液于真空下浓缩至干，或者将反应混合物倒入水中，中间产物或者过滤，或者用与水不混溶的溶剂(如二氯甲烷或乙酸乙酯)萃取。除去萃取溶剂，得到所需产物。常常将残余物与有机溶剂一起研磨，以促使残余物能够结晶，并通过重结晶或柱层析进一步纯化。
制备本发明产物的第二步程序是使1摩尔当量合适的2-氯-4-氨基嘧啶与2摩尔当量的胺R3R4NH，或1摩尔上述胺和1摩尔当量的叔胺(酸接受体)按以上所述，于对反应呈惰性的溶剂(如乙氧基乙氧基乙醇、丁醇、戊醇或环己醇)中反应5分钟-数小时，反应温度为100-200℃。
将反应混合物冷却至室温，并且1N合适的酸(如盐酸)处理，得到所需产物(如盐酸盐)的沉淀。其他的酸可以得到相应的酸加成盐。如果不析出酸加成盐，那么可以将粗的游离碱经硅胶层析，用例如氯仿、乙酸乙酯、乙醚、甲醇、二氯甲烷、乙醇或它们的混合液进行洗脱，分离出游离碱产物，然后将其转变为酸加成盐。在真空下除去溶剂可分离出酸加成盐。酸加成盐可经重结晶进行纯化。
将酸加成盐的水溶液或混悬液用至少1当量的有机碱或无机碱处理，接着用与水不混溶的溶剂(如乙酸乙酯或二氯甲烷)萃取游离碱产物，可以容易地从酸加成盐得到游离碱。除去溶剂，得到所需的游离碱。
式Ⅰ化合物是P-糖蛋白功能抑制剂，这些P-糖白尤其指人类mdr I 蛋白或与P-糖蛋白有关的膜蛋白。这些蛋白参与异生物或跨膜蛋白-例如真核生物和前真核生物(eukariotic and proeukariotic origin，如pmfdr)但不局限于这些例子-细胞膜的传递。
通式Ⅰ的化合物可应用于癌、疟疾和病毒感染(如艾滋病)的联合化疗，用于脓毒性休克综合症和炎症的治疗，还可用于提高药物的组织穿透作用，在这些组织中由于存在P-糖蛋白或与P-糖蛋白有关的功能蛋白质而使上述异生物的穿透力受到限制。式Ⅰ化合物能增强下列药物的活性或药效阿霉素、正定霉素、表鬼臼毒素同类物，放线菌素D，依米丁，长春新碱，长春碱，氯喹，蒽霉素等抗菌素;结构上和功能上与上面提到的例子有关的药物，特别当业已证明这些药物的活性由于P-糖蛋白(如人mdr I蛋白或与P-糖蛋白有关的蛋白)的存在和起作用而受到限制时。
采用细胞内药物滞留试验，对本发明化合物作为化疗药物的增强剂进行评价。进行试验设计，研究本发明化合物对放射性标记药物在细胞内滞留的影响。在这种情况下，测定由多重耐药的人类癌细胞DBVI滞留的14C阿霉素。
在含μg/ml长春碱和热灭活的10%小牛血清并补充谷氨酰胺、Pen-Strep和硫酸庆大霉素的DMEM高葡萄糖培养液中，使KBVI细胞以单细胞层在组织增养皿中常规生长。
该试验方案(下面阐述)稍加修改，可适用于组织培养皿中多种细胞系的生长。
试验方案(1)在双排6孔组织培养板上，每孔接种每2ml含1.2×10Eb细胞的不含长春碱的细胞液;
(2)在能调节湿度的培养箱(5%CO2)中于37℃温育24小时;
(3)抽出用过的培养液，并在单细胞层上面覆盖新鲜介质，2ml/每孔，该新鲜介质内含2μM阿霉素(2μM未标记阿霉素+20000CPm14C-阿霉素)和浓度为0-100μM的试验化合物;
(4)在可调湿度的培养箱中于37℃温育3小时后，除去介质，用2ml冰冷缓冲生理盐水冲洗单细胞层2次;
(5)用0.5ml胰蛋白酶/EDTA液分离单细胞层，收集被分离的细胞并移入闪烁瓶内，再用0.5ml缓冲生理盐水淋洗孔1次，并将其加到含细胞的相同闪烁瓶中;
(6)闪烁瓶中加入5ml Beckman Ready-Safe闪烁液，将瓶内容物涡动混合，用闪烁计数仪测定每个样品的放射性(每个样品10分钟);
(7)对空白对照的处理将单细胞层于4℃预孵育15分钟，然后移去培养液，加入含阿霉素的制冷新鲜介质(见步骤3)。在4℃孵育3小时后移去介质并用2ml冰冷缓冲生理盐水冲洗单细胞层2次，然后按步骤5进行;
(8)结果以T/C值和ED3×值表示，定义如下T/C＝用试验化合物处理的每10E6细胞所含阿霉素Pmole数/未处理的每10E6细胞所含阿霉素Pmole数。
ED3×＝细胞内放射性标记的阿霉素积蓄量增加3倍，即T/C＝3，所需要的试验化合物浓度。
计算特异CPm＝[样品CPm-空白CPm]特异活性＝[CPm/阿霉素的总浓度]阿霉素Pmole数＝[特异CPm/特异活性]每10E6细胞中阿霉素Pmole数＝[(每孔阿霉素Pmole数/每孔细胞数)×10E6细胞]如前所述，本发明化合物及其盐有助于增强化疗药物的抗癌作用。所述化疗药物包括阿霉素，正定霉素，阿克拉霉素A，放线菌素C，放线菌素D，光辉霉素、茅屋霉素，长春碱，美登素，鸦胆丁，高三尖杉酯碱，蛇形菌素，新制癌菌素，丝裂霉素C以及蒽霉素。
可以在服用化疗剂之前24小时或直到服用化疗剂之后72小时服用本发明化合物。在服用上述本发明药物和化疗剂时，它们可以分别服用，或者在同一制剂中同时服用。
本发明化合物可以单独地服用，或者与抗癌剂合并服用，本发明化合物一般以药用组合物的形式服用，该药用组合物包括至少1种式Ⅰ化合物和任意的化疗剂以及药学上适用的载体或稀释剂。通常按一般的方法，根据所需要的服用方式用固体或液体载体或稀释剂配制上述组合物，口服剂型有片剂、硬明胶胶囊剂或软明胶胶囊剂、混悬剂、颗粒剂、粉剂等，对于非经胃肠道给药的剂型有注射溶液或混悬剂等。
为了增强抗癌剂在哺乳动物(包括人)中的效果，按每天每千克体重约0.5-100mg的剂量服用式Ⅰ化合物，可以是单次剂量或均分剂量。虽然在个别情况下可以按主治医师意见给药，剂量超出较宽的范围是需要的，但较好的剂量范围是每天千克体重2-50mg。较好的给药途径一般是口服，但在特定的病例中(例如如果疾病使口服吸收受损，或者患者不能吞胭)，非经胃肠道给药(如肌内注射、静脉注射、真皮内给药)也是较好的。
用下述实例详细叙述本发明，但本发明并不限于其细节和范围。
实例12-(2-氯苯乙氨基)-4-(1，2，3，4-四氢-6，7-二甲氧基异喹啉-2-基)-5-(3，4-二甲氧基苄基)嘧啶(M＝3，4-(CH3O)2C6H3CH2-;M1＝H;R1R2N＝1，2，3，4-四氢-6，7-(CH3O)2-异喹啉-2-基;R3＝2-ClC6H4(CH2)2-;和R4＝4)A.5-(3，4-二甲氧基苄基)尿嘧啶将5.0g 5-羟甲基尿嘧啶、150ml藜芦醚和0.5ml浓盐酸的溶液于140℃加热1小时，过滤沉淀，用乙醚洗涤，并用热甲醇重结晶，得6.85g，M+263.20。
B.2，4-二氯-5-(3，4-二甲氧基苄基)嘧啶将4.7g实例1A的产物和125ml三氯氧磷的混合物加热回流过夜。在真空下除去过量的三氯氧磷，残余物倒入冰水中。水溶液用二氯甲烷萃取，合并萃取液并经硫酸钠干燥。除去二氯甲烷后残余物经硅胶层析(以二氯甲烷洗脱)，得4.92g所需的中间体，M299.0
C.2-氯-4-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-5-(3，4-二甲氧基苄基)嘧啶将2.0g实例1B的化合物、1.54g6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐和1.73g二异丙基乙胺在125ml二噁烷中的溶液加热回流过夜。在真空下除去溶剂，残余物经硅胶层析(以4%乙酸乙酯的二氯甲烷溶液洗脱)，得到2.27g产物，M+456.10D.2-(2-氯苯乙氨基)-4-(1，2，3，4-四氢-6，7-二甲氧基异喹啉-2-基)-5-(3，4-二甲氧基苄基)嘧啶将300mg实例1C的产物、102mg2-氯苯乙胺和85mg二异丙基乙胺在1ml2-(2-乙氧基乙氧基)-乙醇中的混合物于160℃加热2小时，在真空下除去溶剂，残余物经硅胶层析(以2%甲醇的二氯甲烷溶液洗脱)，得到230mg产物，m.p.140-141℃，M+575.30实例2-16应用实例1的方法，用合适的试剂为起始原料，制备下列化合物。
实施例2 M＝H;M1＝6-CH3;R5＝H;Q1＝6-CH3O;Q2＝7-CH3O;R3＝2，3-(CH3O)2C6H3(CH2)-;R4＝H;m.p.224-226.5℃，M+465.00.
实例3M，M1＝H;R5＝H;Q1＝6-CH3O;Q2＝7-CH3O;
R3NR4＝
m.p.151-153℃，M+613.20.
实例4M，M1＝H;R5＝3，4-(CH3O)2C6H3CH2-;Q1＝6-CH3O;Q2＝7-CH3O;
R3NR4＝
m.p.138-142℃，M+763.40.
实例5M，M1＝H;R5＝3，4-(CH3O)2C6H3CH2-;Q1＝6-CH3O;Q2＝7-CH3O;R3＝3，4-(CH3O)2C6H3(CH2)2-;和R4＝H;m.p.174-175℃，M+601.50.
实例6M＝H;M1＝6-CH3;R5＝H;Q1＝6-CH3O;Q2＝7-CH3O;R3＝3，4-(CH3O)2C6H3(CH2)2-;和R4＝H;m.p.72-76℃，M+465.0.
实例7M，M1＝H;R5＝3，4-(CH3O)2C6H3CH2-;Q1＝6-CH3O;Q2＝7-CH3O;R3＝2，3-(CH3O)2C6H3(CH2)2-;和R4＝H;m.p.69-72℃，M+601.40.
实例8M，M1＝H;R5＝3，4-(CH3O)2C6H3CH2-;Q1＝6-CH3O;Q2＝7-CH3O;R3＝2-ClC6H4(CH2)2-;和R4＝H;m.p.73-75℃，M+575.30.
实例9M，M1＝H;R5＝3，4-(CH3O)2C6H3CH2-;Q1＝6-CH3O;Q2＝7-CH3O;R3＝3，4-(CH2O2)C6H3(CH2)2-;和R4＝H;m.p.118-122℃，M+585.3.
实例10M，M1＝H;R5＝3，4-(CH3O)2C6H3CH2-;Q1＝6-CH3O;Q2＝7-CH3O;R3＝4-CH3OC6H4O(CH2)2-;和R4＝H;m.p.160-162℃，M+587.3.
实例11M＝H;M1＝6-CH3;R5＝3，4-(CH3O)2C6H3-CH2-;Q1＝6-CH3O;Q2＝7-CH3O;和R3NR4＝
m.p.190-192℃，M+777.3.
实例12M＝H;M1＝6-CH3;R5＝H;Q1＝6-CH3O;Q2＝7-CH3O;R3＝2-ClC6H4(CH2)2-;和R4＝H;m.p.174-177℃，M+439.0.
实例13M＝H;M1＝6-CH3;R5＝H;Q1＝6-CH3O;Q2＝7-CH3O;R3＝3，4-(CH3O)2C6H3(CH2)2-;和R4＝H;m.p.170-171℃，M+615.3.
实例14M＝H;M1＝6-CH3;R5＝3，4-(CH3O)2C6H3-CH2;Q1＝6-CH3O;Q2＝7-CH3O;R3＝2，3-(CH3O)2C6H3-(CH2)2-;和R4＝H;m.p.110-112℃，M+615.3.
实例15M＝H;M1＝6-CH3;R5＝3，4-(CH3O)2C6H3-CH2;Q1＝6-CH3O;Q2＝7-CH3O;R3＝2-ClC6H4(CH2)2-;和R4＝H;m.p.100-102℃，M+589.3.
实例6M＝5-CH3;M1＝6-CH3;R5＝H;Q＝6-CH3O;Q2＝7-CH3O;R3＝3，4-(CH3O)2C6H3(CH2)2-;和R4＝H;m.p.117-118℃，M+478.3.
实例17-20应用实例1的方法，用合适的试剂为起始原料，制备下列化合物。
实例17M＝3，4-(CH3O)2C6H3CH2-;M1＝H;R5＝H;Q1＝6-CH3O;Q2＝7-CH3O;R3＝3，4-(CH3O)2C6H3(CH2)2-;和R4＝H;m.p.89-91℃，M+601.40.
实例18M＝3，4-(CH3O)2C6H3CH2-;M1＝H;R5＝H;Q1＝6-CH3O;Q2＝7-CH3O;R3＝2，3-(CH3O)2C6H3(CH2)2-;和R4＝H;m.p.89-91℃，M+601.4.
实例19M＝3，4-(CH3O)2C6H3CH2-;M1＝H;R5＝3，4-(CH3O)2C6H3CH2-;Q1＝6-CH3O;Q2＝7-CH3O;R3＝2-ClC6H4(CH2)2-;and R4＝H;m.p.90-95℃，(游离碱)M+725.50.
实例20M＝H;M1＝6-Cl;R5＝H;Q1＝6-CH3O;Q2＝7-CH3O;R3＝2-ClC6H4(CH2)2-;和-R4＝H;m.p.(HCl盐)129-131℃，M+459.10.
实例212-(1-[3，4-二甲氧基苄基]-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-4-(3，4-二甲氧基苯乙氨基)-嘧啶盐酸盐(M和M1＝H;R1R2N＝3，4-(CH3O)2C6H3(CH2)2NH和R3R4N＝1，2，3，4-四氢-1-(3，4-二甲氧基苄基)-6，7-二甲氧基异喹啉-2-基)将149g2，4-二氯嘧啶、181mg2-(3，4-二甲氧基苯基)乙胺和三乙胺(111mg)在2ml2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇中的混合物于室温搅拌4小时。此后加入四氢罂粟碱盐酸盐(300mg)和三乙胺(222mg)，混合物在氮气流下于170℃加热1.5小时。滤出沉淀，在减压下除去溶剂。残余物经硅胶层析，用2.5%甲醇的二氯甲烷溶液(VV)洗脱，得到45mg(7.5%)固体。该固体用1N氯化氢的甲醇溶液处理，得到标题化合物，为无定形的固体，m.p.48-51℃，M601。
实例22-24应用实例1的方法，用合适的试剂为起始原料，制备下列化合物。
实例22M和M1＝H;R1＝C6H5CH2;R2＝CH3;R3＝3，4-(CH3O)2C6H3(CH2)2-;and R4＝H;m.p.109-111℃，M+379.
实例23M和M1＝H;R1＝C6H5CH2;R2＝CH3;R3＝2，3-(CH3O)2C6H3(CH2)2-;and R4＝H;m.p.128-129℃，M+379.
实例24M和M1＝H;R1＝3，4-(CH3O)2C6H3(CH2)2-;R2＝H;R3＝3，4-(CH3O)2C6H3(CH2)2;和R4＝H;m.p.100-102℃，，M+439.2.
制备A应用实例1C的方法，用合适的试剂为起始原料，制备下列中间体，
权利要求
1.制备下式化合物及其药学上适用的酸加成盐的方法，
其中M为氢、C1-3烷氧基、C1-3烷基、由1或2个烷氧基取代基(每个烷氧基有1-3个碳原子)任意取代的苄基、氨基、C1-3烷氨基、C2-6二烷氨基、氟、氯或三氟甲基，M1为氢、氨基、C1-3烷氨基、C2-6二烷基、C1-3烷基、氟或氯，R1为下式的芳烷基，
式中n为整数零或1，W为氧或硫或一化学键，A为C1-4亚烷基，Y和Y1各自为氢、C1-3烷基、C1-3烷氧基、氟、氯、三氟甲基、氨基、C1-3烷氨基或C2-6二烷氨基，并且Y和Y1一起代表亚乙二氧基或亚甲二氧基，R2为氢或C1-8烷基，R和R2与其所连接的氮原子一起形成下式基团，
式中R5为氢、C1-3烷基或二烷氧基苯基烷基，所述烷氧基有1-3个碳原子，所述烷基有1-3个碳原子，Q和Q1各自为氢、C1-3烷基、C1-3烷氧基、氟、氯、氨基、C1-3烷氨基、三氟甲基或C2-6二烷氨基，并且Q和Q1一起代表亚甲二氧基或亚乙二氧基，R3为下式的芳烷基，
式中m为整数零或1，z为氧或硫或一化学键，B为C1-4亚烷基，X和X1各自为氢、C1-3、烷基、C1-3烷氧基、氟、氯、三氟甲基、氨基、C1-3烷氨基或C2-6二烷氨基，并且X和X1一起代表亚甲二氧基或亚乙二氧基，R4为氢、C1-4烷基，并且R3和R4与其所连接的氮原子一起形成下式基团，
式中P和P1各自为氢、C1-3烷基、C1-3烷氧基、氟、氯、三氟甲基、氨基、C1-3烷氨基或C2-6二烷氨基，P与P1一起代表亚甲二氧基或亚乙二氧基，R6是氢或二烷氧基苄基，所述烷氧基有1-3个碳原子，该方法包括使下式化合物
与2摩尔当量的胺NHR3R4或1摩尔当量的胺NHR3R4和1摩尔当量的叔胺(酸接受体)于惰性反应溶剂中，在100-200℃进行反应，直至反应充分地完成，并且有选择地制备其药学上适用的盐。
全文摘要
本发明公开了在癌症治疗中作为化疗剂增强剂的2，4-氨基嘧啶类衍生物。
文档编号A61K31/495GK1065863SQ9210268
公开日1992年11月4日 申请日期1992年4月16日 优先权日1991年4月17日
发明者J·W·科, A·F·J·弗里里, 金子卓至, E·R·拉森 申请人:美国辉瑞有限公司