专利名称：用于制备包含其溶解性依赖于pH值的活性物质的缓释口服药物剂型的方法
技术领域：
本发明涉及包含具有弱碱性活性成分的口服药物制剂。
特别是，构成本发明主题的制剂允许活性成分以不依赖于胃肠道PH变化的方式释放。
通过口服途径，延长碱性药物(其溶解性随胃肠道特定PH的改变可显示出显著变化)的给药，以前被认为是成问题的。
当需要设计或生产缓释药物剂型时，这种溶出速度对于介质PH值的依赖性证明是最难以解决的问题之一。
实际上，在这种特定条件下，碱性或弱碱性药物产品具有在胃(酸性)环境中快速溶出而在肠(碱性)环境中明显减少的特点。
为了克服这些缺陷，目前已经提出大量的建议a-如US4126672(21/11/1978)所描述的，悬浮体系的形成在酸性环境中能确保制剂在胃环境中的持久性，在胃环境中活性成分是可溶的;
b-在药物剂型中与辅助物质(赋形剂和工艺上的共辅剂)的结合能够减慢胃的排空因而能使该药物剂型在较长一段时间内保持在活性成分于高溶解性区域。这种类型的体系描述于DrugDev，Ind.Pharm，10，527，1984和Int.J.Pharm，12，315，1982中;
c-在酸性环境中形成与目的物粘合的体系(胃的生物粘合体系)，在这种条件下也增加了药物剂型在酸性PH环境中的持久性，正如在例如J.Pharm，Sci.74，399，1985和Int.J.Pharm，19，107，1984中所描述的;
d-在药物剂型中载有能保持在药物剂型周围的缓冲物质，一旦与胃肠道的流体相接触，便会促进酸性微循环而且无论如何也不减慢活性成分的溶解，这种类型的体系描述于欧洲专利公开0，032，562A1和Int.J.Pharm，50，223，(1989)中。
然而，所有这些体系均表现出许多局限并遇到显著的困难，或者因为制备标准化的复杂性，或者鉴于考虑到在体内该体系不能按体外试验所预见的方式运转。事实上，生理因素(housekeeperwove)可以大大地改变药物剂型或所考虑体系的性能水平，特别是就病人的不同状况而言(是否在禁食状态下)。
本发明提出了缓释药物剂型，它能够以不依赖于胃肠道范围内的PH值的方式释放碱性活性成分。
现在已经发现，在由不溶水的膨胀相和胃不溶但肠溶相形成的一种复合性聚合物基质组成的缓释丸中，掺合碱性活性成分可以减慢活性成分在胃环境内的高溶解速度而明显增加在肠环境中的溶解速度。
缓释丸可与聚合物材料进行混合，从获得的基质中碱性活性成分(在不同PH值下其溶解速度已经被“标准化”)以延长的方式释放，且其释放速度基本上不受PH变化的影响。
因此，本发明的一个目的是提供药物制剂，它使得弱碱性活性成分以延长的方式释放，而不依赖于整个胃肠道的PH。本发明更进一步的目的是制备所述药物制剂的方法。
便于按本发明配制的活性成分的例子包括潘生丁、喹色林和脑益嗪。
不溶于水而在其中可膨胀的相是选自称作分散剂和“超分散剂”中的一种聚合物，优选的是选自交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉、异丁烯酸钾-二乙烯基苯的共聚物、聚乙烯醇、葡聚糖的衍生物、葡聚糖、淀粉、改性淀粉、纤维素衍生物;交联羧甲基纤维素钠是特别优选的。上述材料在片剂中也可以制成混合物形式，其特性是，它们显示出特别亲水的性质并与水和/或水溶液产生快速的相互作用，从而引起可使压力增加的膨胀，可以采用欧洲专利89104430.7所描述的设备来测量增加的压力。
胃不溶相是选自乙酸-邻苯二甲酸纤维素、乙酸-丙酸纤维素、乙酸-偏苯三酸纤维素、玉米醇溶蛋白、丙烯酸与甲基丙烯酸的聚合物和共聚物及其衍生物乙酸-偏苯三酸纤维素和乙酸-邻苯二甲酸纤维素是特别优选的。
随后将该丸包在可胶凝的亲水性基质或亲油性基质中，该基质能够控制活性成分在延长的时间内释放。
可胶凝的亲水性基质可以由羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、黄原胶、天然的或合成的橡胶、羧乙烯基聚合物、硬葡聚糖、甘露聚糖、半乳甘露聚糖、壳多糖和脱乙酰壳多糖组成，优选的是羟丙基甲基纤维素。
亲脂性基质可以由单、二和三取代的天然和合成的甘油酯或者高分子量的脂肪酸组成。
正如将在下文给出的实施例中所描述的，本发明的组合物可通过各种制法获得。
第一步是将活性成分和肠溶性聚合材料溶于一种有机溶剂或有机溶剂的混合物中，优选的溶剂是低极性的。
将快速膨胀并且不溶于水的(而且一般也表明不溶或难溶于有机溶剂的)聚合材料加到所获得的溶液中，形成悬浮液，将其搅拌10-30分钟。
然后，通过旋转蒸发器(装载)或某种其它合适的装置在低于100℃的温度下减压蒸发溶剂，该温度与溶剂的类型、活性成分的理化性质和进行蒸发-浓缩方法的操作条件有关。
将获得的糊状残余物经合适的方法(用空气循环或真空下在加热器内加热，真空下在旋转干燥器内蒸发等)消除残余的溶剂，得到粒状的或者是玻璃状或糊状团块的固体产物，该固体产物可按已知的常规技术方法进行研磨和/或粉碎。
所得的颗粒状的产品由下列三种成分组成a-活性成分b-不溶于水而与合水基质接触可迅速膨胀的聚合材料(超分散剂)c-肠溶而胃不溶的聚合材料。
在混合物中，各组分所占比例不是关键性的，三种组分均可在5-90%之间很宽的范围内变化。成分a)、b)、及c)和构成基质的聚合材料之间优选的比例分别等于或接近于1∶2∶1∶1。
该药物剂型也可以包含其它已知的赋形剂。
活性成分和胃不溶而肠溶的聚合材料的装载也可以通过各种方法来实现，如流化或喷雾干燥的方法。
在流化条件下，将不溶于水而在水中迅速膨胀的聚合材料置于流化床装置的容器中(有代表性的Glatt、Aeromatic等)，并在应用空气流后，将其在从室温到约60-70℃可变的温度下达到流化的条件，活性成分和肠溶性聚合物的有机溶液喷雾到移动的材料上。该活性成分和肠溶性聚合物可溶于各种溶剂中，也可单独地装载于亲水性材料上。所用溶剂或溶剂混合物的选择将取决于活性成分和所用聚合物材料的溶解性、相关设备使用的安全要求及成品的理化和器官感觉的性质，所说性质必须遵守有精确定义和范围的标准，该标准是由卫生当局(HealthAuthorities)在计划将活性成分制成药物制剂用于人或兽医使用条件下制订的。
肠溶性聚合材料和活性成分混合物溶液的喷雾过程是根据溶剂和活性成分二者的特性在控制的温度下完成的。至于装载，可以使用其它技术，如润湿和制粒法、部分制粒法、球形制粒法及挤压法。
上面所表示的过程，其结果是活性成分和肠溶性聚合物装载于用作载体的超分散聚合材料各颗粒的表面。
装载的材料以流动颗粒状材料的形式存在，该材料可进一步经已知的方法，制成合适的给药剂型。
在缓释药物剂型制剂中，也可以使用其它工艺共同辅剂，这些共同辅剂能够使药物剂型制剂的混合物具有合适的工艺特点。
通过以上的方法，可以获得药物剂型，它能够在“体外”以不再取决于PH值的速度释放活性成分，正如下文给出的实施例中将作出的更详细的描述那样。
通过利用所获得的颗粒状的材料，经制备可以获得脉冲释放(或持续释放)的药物剂型，例如双层片剂，其中第一层使用常规的颗粒得到，该层将在胃内快速而完全地释放出活性成分，而按本发明制备的含有缓释颗粒的第二层(其本身或与可胶凝聚合物的组合)将在延长的时期内释放活性成分，并且发现不用考虑药物剂型的PH值。
使用所描述的颗粒(常规颗粒和缓释颗粒)，可以生产不同的片剂，该片可根据治疗的要求引入相同或不同型号的硬明胶胶囊中。
为了控制“体外”溶解速度，可以采用这些类型的控制通常使用的方法和装置，例如在USP.editionⅩⅩⅡ中所描述的装置。
为了对本发明的特征进行更清楚的说明现将描述一些具体方案。
虽然以下的实施例仅仅提到药物应用和药物剂型(如片剂)的制备，但本发明也可以用于制备其它类型的药物剂型(例如按所述方法获得的含有粉末和颗粒状产物的胶囊)或者可用于其它技术部分，在这些剂型和技术部分中需要获得在不同PH环境条件下以恒定的速度释放活性物质。
实施例1进行初步研究以确定碱性药物产品潘生丁在酸性介质(无酶成分的人工胃液USPⅩⅩⅡ)(PH1.2)中和在碱性介质(无酶成分的人工肠液USPⅩⅩⅡ)(PH7.5)中的溶解速度。
用于试验的装置是在美国药典ⅩⅩⅡ中所描述的(2-叶片装置)，使用1000毫升的液体，在37℃以100转/分的转速搅拌。
药物产品通过分光光度测定法进行测定(SpectracomP，AdvancedProduct，MI，I)，用于胃液的测定波长为283nm，用于肠液的测定波长为294nm。
溶解试验的结果列于下表中时间(分钟)潘生丁%(PH1.2)000.5046.51.0089.91.5096.52.00100.0时间(分钟)潘生丁%(PH7.5)00152.0304.0605.51205.91806.12406.3实施例2潘生丁的缓释丸成分潘生丁(Recordati,MI,I)50克乙酸-偏苯三酸纤维素(Eastman
C-A-T,Eastman Chem.Prod.Inc,kingsport,TN,USA)100克交联羧甲基纤维素钠(Ac-Di-Soi
,FMC Corp.
Philadelphia,PA,USA)50克制备
将100克的乙酸偏苯三酸纤维素溶于1000毫升3∶1丙酮-乙醇95°的混合物中，并加入50克潘生丁在200毫升95°乙醇中的溶液，得到黄色的真溶液。然后加入50克交联羧甲基纤维素钠，得到悬浮液，将此悬浮液采用Rotavapor(BuchiR110，Flawil;CH)在约40-45℃真空蒸发，得到液状但很粘稠的黄色残余物，将它倾倒在宽阔的表面上，此便获得相当薄的薄片。
将该材料置于具有空气循环的加热器中(60℃)24小时，然后再放到干燥器中，得到固体残余物，采用钢板轧机将其研碎，得到粉末产品，将其过筛(ASTM系列筛，Endecotts，London，UK)，分为以下两种粒度部分63-250μm和250-500μm。
采用美国药典ⅩⅩⅡ第2号装置(叶片;见实施例1)对两种粒度部分的缓释丸均进行溶解试验。
对相当于100毫克活性成分的粉末样品，在1000毫升人工胃液(PH1.2)和1000毫升人工肠液(PH7.5)中，采用已在实施例1中描述的条件和装置进行试验。
所得结果列于下表中，并与单一活性成分作比较。
63-250μm粒度部分(PH1.2)时间由缓释丸中溶解的潘生丁(分钟)潘生丁(%)(%)0002100.0332.0661.71275.1
2484.84590.86092.79094.812096.3250-500μm粒度部分(PH1.2)时间由缓释丸中溶解的潘生丁(分钟)潘生丁(%)(%)0002100.0314.2628.71244.82461.04573.56078.69084.012087.063-250μm粒度部分(PH7.5)时间由缓释丸中溶解的潘生丁(分钟)潘生丁(%)(%)000337.5662.2
1279.41886.02490.03092.84.04597.74.860100.05.6250-500μm粒度部分(PH7.5)时间由缓释丸中溶解的潘生丁(分钟)潘生丁(%)(%)00038.6619.71244.01856.42463.83068.84.04576.04.86080.55.6实施例3从按实施例2的方法制备的63-250μm粒度部分的缓释丸开始，获得含100毫克潘生丁的缓释片，每片具有下列成分潘生丁(Recordati,MI,I,批号88512/348)100毫克乙酸偏苯三酸纤维素
(Eastman
C-A-T,Eastman Chem.
Prod.Inc,Kingsport,TN,USA)200毫克交联羧甲基纤维素钠(Ac-Di-Sol
,FMC Corp,Philadelphia,PA,USA)100毫克羟丙基甲基纤维素(Methocel
K4m,Colorcon,Orpington,UK)100毫克硬脂酸镁(CarloErba,MI,I)5毫克胶态二氧化硅(Syloid
244,Grace,GmbhWorms,D)2毫克在Turbula混合器(T2A型，W.A.Bachofen，Basel，CH)中，将实施例2的颗粒材料与羟丙基甲基纤维素充分混合15分钟，然后加到硬脂酸镁和胶态二氧化硅中并混合(5分钟)，得到易于流动的均匀混合物。
在KorschEKO往复制片机上，制备直径为12mm凸状片，然后在人工胃液(PH1.2)和人工肠液(PH7.5)中，采用实施例1中描述的条件和装置，进行溶解试验。
所得结果列于下表中。
时间PH1.2时释放的PH7.5时释放的(分钟)潘生丁%潘生丁%000309.26.16013.09.012018.812.936035.622.260049.130.2
90065.648.3120082.358.4144096.167.0实施例4由实施例2制备的缓释丸(63-250μm粒度部分)开始，得到有下列成分的100毫克潘生丁的缓释片潘生丁(RecordatiMI,I,批号88512/348)100毫克乙酸偏苯三酸纤维素(East man C-A-T,Eastman Chem.
Prod.Inc,Kingsport,TN,USA)200毫克交联羧甲基纤维素钠(Ac-Di-Sol ,FMC corp,Philadelphia,PA,USA)100毫克羟丙基甲基纤维素(Methocel K4M,Colorcon,Orpington,UK)107毫克甘露糖醇(CarloErba,MI,I)27毫克硬脂酸镁(CarloErba,MI,I)5毫克胶态二氧化硅(Syloid 244,Grace,Gmbh,Worms,D)2毫克在Turbula混合器(T2A型，W.A.Bachofen，Basel，CH)中，将实施例2的颗粒材料与羟丙基甲基纤维素充分混合15分钟，然后加到硬脂酸镁和胶态二氧化硅中并混合(5分钟)，得到易于流动的均匀的混合物。
在KorschEKO往复制片机(Berlin，D)上制备直径为12mm的凸状片，然后在人工胃液(PH1.2)和人工肠液(PH7.5)中，采用实施例1描述的装置和条件，进行溶解试验。
所得结果列于下表中。
时间PH1.2时释放的PH7.5释放的(分钟)潘生丁%潘生丁%0003012.016.16019.123.112027.729.636049.342.860065.551.590083.366.1120095.382.9144099.995.7实施例5从实施例2中制备的缓释丸(63-250μm粒度部分)开始，获得含100毫克潘生丁的缓释片，每片具有下列成分潘生丁(RecordatiMI,I批号88512/348)100毫克乙酸偏苯三酸纤维素(Eastman
C-A-T,Eastman Chem.
Prod.Inc,Kingsport,TN,USA)200毫克交联羧甲基纤维素钠(Ac-Di-Sol
,FMC Corp,Philadelphia,PA,USA)100毫克羟丙基甲基纤维素(Methocel K4M,Colorcon,Orpington,UK)80毫克甘露糖醇(CarloErba,MI,I)53毫克硬脂酸镁(CarloErba,MI,I)5毫克胶态二氧化硅(Syloid 244,Grace,Gmbh,Worms,D)2毫克在Turbula混合器(T2A型，W.A.Bachofen，Basel，CH)中，将实施例2中所列的颗粒材料与羟丙基甲基纤维素充分混合15分钟，然后加到硬脂酸镁和胶态二氧化硅中并混合(5分钟)，获得易于流动的均匀混合物。
在KorschEKO往复制片机(Berlin，D)上，制备直径为12mm的凸状片，然后在人工胃液(PH1.2)和人工肠液(PH7.5)中，采用实施例1中所描述的装置和条件，进行溶解试验。
所得结果列于下表中。
时间PH1.2时释放的PH7.5时释放的(分钟)潘生丁%潘生丁%0003038.228.16051.540.512067.053.924084.669.836093.379.048096.484.560097.588.172090.3
实施例6缓释丸成分潘生丁(Recordati,MI,I)50克乙酸邻苯二甲酸纤维素(Eastman
C-A-P TM EastmanChem.Prod,Inc,Kingsport,TN,USA)100克交联羧甲基纤维素钠(Ac-Di-Sol
,FMC Corp.,Philadelphia,PA,USA)50克制备将100克乙酸邻苯二甲酸纤维素溶于1000毫升2∶1丙酮-乙醇95°的混合物中，并加入50克潘生丁在200毫升95°乙醇中的溶液，得到黄色真溶液。
然后加入50克交联羧甲基纤维素钠，得到悬浮液，将此悬浮液采用Rotavapor(BuchiR110，Flawil，CH)在约40-45℃真空蒸发，得到液状但十分粘稠、黄色的残余物，将其倾于宽阔的表面上，得到相当薄的薄片。
该材料置于具有空气循环的加热器(60℃)中24小时，然后放在干燥器中，以便获得固体残余物，用钢板轧机将其磨碎，得到粉末产品，将其过筛(ASTM系列筛，Endecotts，London，UK)，分为下列两种粒度部分63-250μm和250-500μm。
采用美国药典ⅩⅩⅡ2号(叶片)装置，对两种粒度部分的缓释丸进行溶解试验。
对相当于100毫克活性成分的粉末样品，在1000毫升人工胃液(PH1.2)和1000毫升人工肠液(PH7.5)中，采用实施例1所描述的条件和所采用的装置进行试验。
所得结果列于下表中，并与单一活性成分比较。
63-250μm粒度部分(PH1.2)时间缓释丸中溶解潘生丁(分钟)的潘生丁(%)(%)0002100.0327.5656.11269.62478.24583.96086.39088.712090.6250-500μm粒度部分(PH1.2)时间由缓释丸中溶解潘生丁(分钟)的潘生丁(%)(%)0002100.0315.5631.01243.02455.04566.0
6070.09076.012080.063-250μm粒度部分(PH7.5)时间由缓释丸中溶解潘生丁(分钟)的潘生丁(%)(%)000335.5663.71281.41888.32492.13094.84.04598.04.860100.05.6250-500μm粒度部分(PH7.5)时间由缓释丸中溶解潘生丁(分钟)的潘生丁(%)(%)000315.0631.71253.21866.22474.2
3079.64.04588.14.86093.35.6实施例7从实施例6中制备的缓释丸(63-250μm粒度部分)开始，得到含100毫克潘生丁的缓释片，每片具有以下成分潘生丁(RecordatiMI,I,批号88512/348)100毫克乙酸邻苯二甲酸纤维素(Eastman C-A-PTM,Eastman Chem.Prod.Inc.,Kingsport,TN,USA)200毫克交联羧甲基纤维素钠(Ac-Di-Sol ,FMC Corp.,Philadelphia,PA,USA)100毫克羟丙基甲基纤维素(Methocel K4M,Colorcon,Orpington,UK)100毫克硬脂酸镁(CarloErba,MI,I)5毫克胶态二氧化硅(Syloid 244,Grace,GmbH,Worms,D)2毫克在Turbula混合器(T2A型，W.A.Bachofen，Basel，CH)中，将实施例6的颗粒材料与羟丙基甲基纤维素充分混合15分钟，然后加入硬脂酸镁和胶态二氧化硅并混合(5分钟)，得到易于流动的均匀混合物。
在KorschEKO往复制片机上(Berlin，D)制备直径为12mm的凸状片，然后在人工胃液(PH1.2)和人工肠液(PH7.5)中，采用实施例1所描述的装置及条件进行溶解试验。
所得结果列于下表中。
时间PH1.2时释放PH7.5时释放(分钟)的潘生丁(%)的潘生丁(%)000306.86.86010.210.412016.214.536031.624.260042.330.790052.541.6120064.051.8144076.356.2实施例8从实施例6制备的缓释丸(63-250μm粒度部分)开始，得到含100毫克潘生丁的缓释片，每片具有以下成分潘生丁(RecordatiMI,I,批号88512/348)100毫克乙酸邻苯二甲酸纤维素(Eastman
C-A-PTM,Eastman Chem.Prod.Inc.,Kingsport,TN,USA)200毫克交联羧甲基纤维素钠(Ac-Di-Sol
,FMC Corp.,Philadelphia,PA,USA)100毫克羟丙基甲基纤维素(Methocel
K4M,Colorcon,Orpington,UK)107毫克甘露糖醇(CarloErba,MI,I)27毫克硬脂酸镁(CarloErba,MI,I)5毫克胶态二氧化硅(Syloid
244,Grace,GmbH,Worms,D)2毫克在Turbula混合器(T2A型，W.A.Bachofen，Basel，CH)中，将实施例6的颗粒材料与羟丙基甲基纤维素混合15分钟，并加入硬脂酸镁和胶态二氧化硅并混合(5分钟)，得到易于流动的均匀混合物。
在KorschEKO往复制片机上(Berlin，D)制备直径为12mm的凸状片，然后在人工胃液(PH1.2)和人工肠液(PH7.5)中，采用实施例1中描述的装置及条件进行溶解试验。
所得结果列于下表中。
时间PH1.2时释放PH7.5时释放(分钟)的潘生丁(%)的潘生丁(%)0003012.721.56019.928.212029.534.736049.948.660061.458.590071.171.3120078.393.9144084.099.8
实施例9从实施例6制备的缓释丸(63-250μm粒度部分)开始，得到含100毫克潘生丁的缓释片，每片具有下列成分潘生丁(RecordatiMI,I,批号88512/348)100毫克乙酸邻苯二甲酸纤维素(Eastman
C-A-PTM,Eastman Chem.,Prod.Inc.,Kingsport,TN,USA)200毫克交联羧甲基纤维素钠(Ac-Di-Sol
,FMC Corp.,Philadelphia,PA,USA)100毫克羟丙基甲基纤维素(Methocel
K4M,Colorcon,Orpington,UK)80毫克甘露糖醇(CarloErba,MI,I)53毫克硬脂酸镁(CarloErba,MI,I)5毫克胶态二氧化硅(Syloid
244,Grace,GmbH,Worms,D)2毫克在Turbula混合器(T2A型，W.A.Bachofen，Basel，CH)中，将实施例6的颗粒材料与羟丙基甲基纤维素充分混合15分钟，然后加入硬脂酸镁和胶态二氧化硅并混合(5分钟)，获得易于流动的均匀混合物。
在KorschEKO往复制片机上(Berlin，D)制备直径为12mm的凸形片，然后在人工胃液(PH1.2)和人工肠液(PH7.5)中，采用实施例1中所描述的装置和条件进行溶解试验。
所得结果列于下表中。
时间PH1.2时释放PH7.5时释放(分钟)的潘生丁(%)的潘生丁(%)0003041.024.56054.031.612069.139.636078.756.960089.068.290091.578.3120093.081.6144094.190.8
权利要求
1.含有具有弱碱性活性成分的口服药物制剂，包括由活性成分、可膨胀的聚合材料和胃不溶的聚合材料组成的丸，该丸被携带在可胶凝的亲水性基质或者亲脂性基质中。
2.根据权利要求1的药物制剂，其中活性成分选自潘生丁、脑益嗪和喹色林。
3.根据权利要求1的药物制剂，其中可膨胀的聚合材料选自交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉、异丁烯酸钾-二乙烯基苯共聚物、聚乙烯醇、葡聚糖的衍生物、葡聚糖、淀粉、改性淀粉和纤维素衍生物。
4.根据前面任何一个权利要求的药物制剂，其中胃不溶性聚合材料选自乙酸邻苯二甲酸纤维素、乙酸丙酸纤维素、乙酸偏苯三酸纤维素、玉米醇溶蛋白、丙烯酸与甲基丙烯酸的聚合物和共聚物及其衍生物。
5.根据前面任何一个权利要求的药物制剂，其中丸被携带在一种可胶凝的亲水性基质中。
6.根据权利要求5的药物制剂，其中可胶凝的亲水性基质由羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、黄原胶、天然或合成的橡胶、羧乙烯基聚合物、硬葡聚糖、甘露聚糖、半乳甘露聚糖、壳多糖和脱乙酰壳多糖组成。
7.根据权利要求1-5中任何一项的药物制剂，其中丸被携带在亲脂性基质中。
8.根据权利要求7的药物制剂，其中亲脂性基质由单、二和三取代的天然和合成的甘油酯、或者高分子量的脂肪酸组成。
9.根据前面权利要求的药物制剂，其中活性成分是潘生丁，胃不溶性聚合物是乙酸偏苯三酸纤维素或乙酸邻苯二甲酸纤维素，膨胀聚合物是交联羧甲基纤维素钠，可胶凝的亲水性基质由羟丙基甲基纤维素组成。
10.根据权利要求9的药物制剂，其中活性成分/胃不溶性聚合物/膨胀聚合物/可胶凝亲水性聚合物的重量比分别为约1∶2∶1∶1。
11.制备权利要求1-10的药物制剂的方法，包括将亲水性聚合物材料加到活性成分和胃不溶性材料在有机溶剂中的溶液中，然后将悬浮液干燥、研磨和/或制粒，并将所得丸在亲水性或亲脂性基质中配制。
12.根据权利要求11的方法，其特征在于将溶液加到在空气喷嘴中保持悬浮的亲水性聚合材料中，并将所得湿的产品在同样的流化床中干燥。
13.根据权利要求11或12的方法，其特征在于活性成分和胃不溶性材料被分别溶于不同的溶剂中，然后分别或同时装载到亲水性材料上。
14.根据权利要求13的方法，其特征在于采用湿润和制粒法、部分制粒法、球形制粒法、旋转制粒法和挤压技术来完成装载操作。
全文摘要
本发明描述了一种方法，该方法使得在酸性pH中非常易溶而碱性pH中实际上不溶的弱碱性药物产品以恒定的速度释放而不依赖于其药物产品的pH条件，并制得其药物剂型。该方法在于制备由活性成分、可膨胀聚合材料和胃不溶性聚合材料组成的丸。通过将这些丸携带在一种天然或合成的可胶凝的且亲水性聚合材料或者亲脂性聚合材料或非聚合材料中，可以获得缓释药物剂型，该剂型在酸性环境和碱性环境中均能以同样的速度释放活性成分。
文档编号A61K9/22GK1082888SQ92111078
公开日1994年3月2日 申请日期1992年8月24日 优先权日1991年7月8日
发明者U·康特, P·吉恩彻迪 申请人:L·C·药物有限公司