取代了磺酰苄基的咪唑并吡啶的制作方法

专利名称：取代了磺酰苄基的咪唑并吡啶的制作方法
技术领域：
本发明涉及取代了磺酰苄基的咪唑并吡啶及其制备方法和药物用途，尤其是用作抗高血压剂和抗动脉粥样硬化剂。
众所周知，血管紧张肽原酶-一种蛋白水解酶，在体内从血管紧张肽原中分裂出十肽菌素血管紧张肽Ⅰ，而血管紧张肽Ⅰ再在肺、肾或其它组织中降解为高血压八肽菌素血管紧张肽Ⅱ。在提高血压的意义上，血管紧张肽Ⅱ的各种作用，例如血管收缩、肾中Na+滞留、肾上腺醛甾酮释放和交感神经系统紧张性增加具有协同作用。
此外，血管紧张肽Ⅱ具有促进细胞(如心肌细胞和平滑肌细胞)生长和繁殖的作用，不同病症(如高血压，动脉粥样硬化和心肌能不全)中这种生长和繁殖达到很高水平。
除了抑制血管紧张肽原酶活性之外，在血管紧张肽原酶-血管紧张肽系统(RAS)中介入的可能的用途是抑制血管紧张肽转移酶(ACE)的活性和阻断血管紧张肽Ⅱ受体。
本发明涉及通式(Ⅰ)的取代了磺酰苄基的咪唑并吡啶及其盐
(Ⅰ)
其中R1代表直链或支链烷基或链烯基，该烷基或链烯具有至多8个碳原子且可任意被C3-C6环烷基取代，或代表C3-C8环烷基，B和D一起形成下式杂环基
R2和R3可相同或不同，代表氢、卤素或至多8个碳原子的直链或支链烷基，R4具有R2和R3的上述定义，且可与这些定义相同或不同，或代表-CO-R6基，式中R6代表羟基或至多8个碳原子的直链或支链烷氧基、苯氧基、苄氧基或式-NR7R8基，其中R7和R8可相同或不同，代表氢原子或至多6个碳原子的直链或支链烷基或苯基，R5代表氢原子、卤素或至多8个碳原子的直链或支链烷基，或代表至多6个碳原子的直链或支链全氟烷基，或代表式-OX基，其中X代表氢、苄基、羟基保护基或代表至多8个碳原子的直链或支链烷基，A代表通过氮原子键合的3-至8-节饱和杂环基，该杂环基含有至多两个别的选自S、N和O的杂原子且可以相同或不同的方式被至多5个碳原子的全氟烷基或下式基团任意取代最多两次，-SO3H，
，-CO-R10，
，其中R9代表氢原子、至多6个碳原子的直链或支链烷基或三苯基甲基，R10有R6的上述定义且可与该基团相同或不同，以及R11和R12可相同或不同，代表氢、至多8个碳原子的直链或支链烷基或苯基。
本发明的取代了磺酰基苄基的咪唑并吡啶也可以其盐的形式存在。一般来说，这里可以提到的是有机或无机碱或酸的盐。
在本发明的上下文中，优选生理上可接受的盐。取代了磺酰苄基的咪唑并吡啶的生理上可接受的盐可以是本发明的物质与无机酸、羧酸或磺酸形成的盐。举例来说，特别优选的盐是与盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、萘二磺酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、乳酸、酒石酸、柠檬酸、富马酸、马来酸或苯甲酸形成的盐。
生理上可接受的盐也可以是具有自由羧基的本发明化合物的金属盐或铵盐。举例来说，特别优选的盐是由氨或有机胺例如乙胺、二-或三-乙胺、二-或三-乙醇胺、二环己胺、二甲基氨基乙醇、精氨酸、赖氨酸或乙二胺得到的铵盐，以及钠、钾、镁或钙盐。
本发明的化合物可作为对映体或非对映异构体以立体异构形式存在。本发明涉及这些对映体或非对映异构体及其特定的混合物。跟非对映异构体一样，外消旋形式可按公知方式分离成立体异构均一的成分[参见E.L.Eliel著的Stereochemistry of Carbon Compounds，Mc Graw Hi11，1962]。
通过N键合且另外含有至多两个氧、硫和/或氮原子作为杂原子的3-至8-节饱和杂环基一般代表氮杂环丁烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基或吡咯烷基。优选具有一个氧原子和/或至多两个的氮原子的5-或6-节环，例如氮杂环丁烷基、哌啶基、吗啉基或哌嗪基或吡咯烷基。特别优选哌嗪基和吡咯烷基。
上文定义的羟基保护基一般代表以下保护基三甲基甲硅烷基，三乙基甲硅烷基，三异丙基甲硅烷基，叔丁基二甲基甲硅烷基，叔丁基二苯基甲硅烷基，三苯基甲硅烷基，三甲基甲硅烷基乙氧羰基，苄基，三苯基甲基，一甲氧基三苯基甲基(MMTr)，二甲氧基三苯基甲基(DMTr)，苄氧羰基，2-硝基苄基，4-硝基苄基，2-硝基苄氧羰基，4-硝基苄氧羰基，叔丁氧羰基，烯丙氧羰基，4-甲氧基苄基，4-甲氧基苄氧羰基，甲酰基，乙酰基，三氯乙酰基，2，2，2-三氯乙氧基羰基，2，4-二甲氧基苄基，2，4-二甲氧基苄氧羰基，甲氧基甲基，甲硫基甲基，甲氧基乙氧基甲基，[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基，2-(甲硫基甲氧基)乙氧羰基，四氢吡喃基，苯甲酰基，4-甲基苯甲酰基，4-硝基苯甲酰基，4-氟苯甲酰基，4-氯苯甲酰基和4-甲氧基苯甲酰基。优选乙酰基、苄基和叔丁基二甲基甲硅烷基。
优选的通式(Ⅰ)的化合物是这样的化合物及其盐，其中R1代表直链或支链烷基或链烯基，该烷基或链烯基具有至多6个碳原子且可以被环丙基、环丁基、环戊基或环己基任意取代，或代表环丙基、环戊基或环己基，B和D一起形成下式杂环基
其中R2和R3可相同或不同，代表氢、氟、氯、溴或至多6个碳原子的直链或支链烷基;R4具有R2和R3的上述定义且与这些基团相同或不同，或代表式-CO-R6基，式中R6代表羟基，至多6个碳原子的直链或支链烷氧基、苯氧基、苄氧基或式-NR7R8基，式中R7和R8可相同或不同，代表氢或至多4个碳原子的直链或支链烷基，R5代表氢、氟、氯、溴或至多6个碳原子的直链或支链烷基，或代表至多4个碳原子的直链或支链全氟烷基，或代表式-OX基，式中X代表氢、苄基、乙酰基或代表至多6个碳原子的直链或支链烷基，A代表氮杂环丁烷基、哌啶基、吡咯烷基或吗啉基，这些基团通过氮原子键合且任意被三氟甲基或下式基团取代-SO3H，
，-CO-R10，
，其中R9代表氢、至多4个碳原子的直链或支链烷基或三苯基甲基;R10具有上述R6的定义且可与该基团相同或不同;R11和R12可相同或不同，代表氢原子、至多6个碳原子的直链或支链烷基或苯基。
特别优选的通式(Ⅰ)化合物是这样的化合物及其盐，其中R1代表各具有至多4个碳原子的直链或支链烷基或链烯基，或环丙基。
B和D一起形成下式杂环基
其中R2和R3可相同或不同，代表氢、氟、氯、溴或至多4个碳原子的直链或支链烷基;R4具有R2和R3的上述定义且可与这些基团相同或不同，或代表式-CO-R6基，式中R6代表羟基、至多4个碳原子的直链或支链烷氧基、苯氧基、苄氧基或式-NR7R8基，式中R7和R8可相同或不同，代表氢或至多3个碳原子的直链或支链烷基，R5代表氢、氟、氯或至多4个碳原子的直链或支链烷基，或代表至多3个碳原子的直链或支链全氟烷基，或代表式-OX基，其中X代表氢、苄基、乙酰基或代表至多6个碳原子的直链或支链烷基，A代表氮杂环丁烷基、哌啶基或吡咯烷基，这些基团通过氮原子键合且可被三氟甲基或下式基团任意取代-SO3H，
,-CO-R10，
，其中R9代表氢、甲基、乙基或三苯基甲基、R10具有R6的上述定义且可与该基团相同或不同，以及R11和R12可相同或不同，代表氢、至多4个碳原子的直链或支链烷基或苯基。
此外，已发现一种制备本发明通式(Ⅰ)化合物的方法，其特征在于在碱存在下的惰性溶剂中，使通式(Ⅱ)的磺酰基苄基化合物
(其中A和R5定义如上且L代表卤素，优选溴)与通式(Ⅲ)的咪唑并吡啶反应(其中R1、B、D具前述定义)，以及合适的话通过常用的方法，例如烷基化或水解法变换取代基R1和R5以及杂环的取代基(A，B和D)。
通过以下反应式以举例的方式说明本发明的方法
该方法所用的合适的溶剂是在反应条件下不变化的常用有机溶剂。这些溶剂最好包括醚类，例如乙醚、二噁烷、四氢呋喃或乙二醇二甲醚，或烃类，例如苯、甲苯、二甲苯、己烷、环己烷或石油馏分，或囟代烃类，例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烯、三氯乙烯或氯苯，或乙酸乙酯、三乙胺、吡啶、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、六甲基磷酸三酰胺、乙腈、丙酮或硝基甲烷。同样，也可以使用所述溶剂的混合物。对各步骤，优选四氢呋喃、二氯甲烷、甲苯或二甲基甲酰胺。
一般来说，无机或有机碱可用作本发明方法的碱。这些碱最好包括碱金属氢氧化物，例如氢氧化钠或氢氧化钾，碱土金属氢氧化物，例如氢氧化钡，碱金属碳酸盐，例如碳酸钠或碳酸钾，碱土金属碳酸盐，例如碳酸钙，或碱金属或碱土金属醇盐或氨化物，例如甲醇钠或甲醇钾、乙醇钠或乙醇钾、叔丁醇钾或二异丙基氨化锂(LDA)，或有机胺(三烷基(C1-C6)胺)，例如三乙胺，或杂环化合物，例如，1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)、1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、吡啶、二氨基吡啶、甲基哌啶或吗啉。
也可以把碱金属例如钠或其氢化物例如氢化钠用作所述的碱。优选氢化钠、二异丙基氨化锂(LDA)和DBU。
一般来说，碱的用量为每摩尔式(Ⅲ)化合物使用0.05-10摩尔、优选1-2摩尔。
一般来说，本发明的方法是在-100℃至+100℃、优选0℃至+30℃进行的。
一般来说，本发明的方法是在常压下进行的。但是，也可以在增压或减压下(例如0.5-5巴)实施该方法。
适用于水解的碱是常用的无机碱。这些碱最好包括碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化钠，例如氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化钡，或碱金属碳酸盐，例如碳酸钠或碳酸钾或碳酸氢钠，或碱金属醇盐，例如甲醇钠、乙醇钠、甲醇钾、乙醇钾或叔丁醇钾。特别优选使用氢氧化钠或氢氧化钾。
适用于水解的溶剂是水或常用于水解的有机溶剂。这些溶剂最好包括醇，例如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇或丁醇，或醚，例如四氢呋喃或二噁烷，或二甲基甲酰胺或二甲亚砜。特别优选使用醇，例如甲醇、乙醇、丙醇或异丙醇，也可以使用所述溶剂的混合物。
水解也可用酸进行，酸的例子有三氟乙酸、乙酸、盐酸、氢溴酸、甲磺酸、硫酸或高氯酸，优选三氟乙酸。
水解一般在0℃至+100℃、优选+20℃至+80℃进行。
水解一般在常压下进行。但是，也可以在减压或增压(如0.5-5巴)下进行水解。
在进行水解中，碱的用量一般为每摩尔酯使用1-3摩尔、优选1-1.5摩尔。采用反应物的等摩尔量特别优选。
在进行反应中，本发明化合物的羧酸盐是作为中间产物形成的，这些中间产物可在第一步中分离出。本发明的酸是通过用常的无机酸处理羧酸盐而得到的。这些酸最好包括无机酸，例如盐酸、氢溴酸、硫酸或磷酸。在该羧酸的制备中，已证明在第二步中不分离羧酸盐而酸化水解的碱性反应混合物比较有利。然后，将该等酸以传统方式分离出。就碱性杂环化合物而言，杂环化合物与无机酸的盐也可通过用上述酸处理该羧酸盐溶液而制备。
烷基化一般用烷基化剂进行，该烷基化剂的例子有(C1-C6)烷基卤化物、磺酸酯或取代或未取代的(C1-C6)二烷基-或(C1-C6)二芳基磺酸盐，优选甲基碘或硫酸二甲酯。
烷基化一般在上述溶剂之一中进行，优选二甲基甲酰胺，所用的温度为0℃至+70℃、优选0℃至+30℃，所用的压力为常压。
通式(Ⅱ)的化合物是新的，可通过例如以下一种方法制备
使通式(Ⅳ)化合物
(其中L定义如上，且R5定义如上)与通式(Ⅴ)化合物
(其中定义A定义如上)在碱及上述溶剂之一中、优选有三乙胺的二氯甲烷中、在常压及40℃至+120℃、优选0℃进行反应，以及在R5代表式-OX基的情况下，使被羧基-和羟基-二取代的苯磺酰氯(如4-羧基-3-羟基苯磺酰氯)先与通式(Ⅴ)化合物反应以得到通式(Ⅵ)的化合物(x＝H)
(其中A定义如上)，然后，通过将羧基转化成相应的苄基酯和用传统方法掩蔽羟基，使这些化合物(Ⅵ)转化成通式(Ⅶ)化合物
(其中A定义如上且X′具有X的上述定义但不代表氢)，之后，在另一步骤中，仍采用已知方法和优选借助于在二甘醇二甲醚中的氢硼化钠/LiCl，使这些通式(Ⅶ)化合物的苄基酯还原成羟甲基，最后在上述溶剂之一中、优选二甲基甲酰胺及惰性气氛下、在0℃至室温的温度，将该产物用二溴化三苯膦进行溴化。
通式(Ⅵ)和(Ⅶ)的化合物都是新的，而且可用上述方法制备。
通式(Ⅳ)和(Ⅴ)化合物是已知的，或可用传统方法制备。
同样，通式(Ⅲ)的化合物本身也是已知的。
上述制备方法仅用来说明。制备本发明通式(Ⅰ)化合物并不限于这些方法，这些方法的任何改进都可以同样方式用于制备过程。
本发明通式(Ⅰ)的化合物显示了出乎意料的有用的药理活性谱。
由于本发明的化合物能抑制血管紧张肽Ⅱ结合到AⅡ受体上，因此具有特异性的AⅡ拮抗活性。它们抑制血管紧张肽Ⅱ的血管收缩和醛甾酮分泌的刺激作用。此外，它们还抑制平滑肌细胞的增殖。
因此，本发明的化合物可用作治疗动脉高血压和动脉粥样硬化的药物。此外，它们还可用于治疗冠心病、心肌能不全、大脑功能障碍、大脑局部缺血、末梢循环障碍、肾和肾上腺功能性障碍、支气管和脉管源的呼吸道疾病，钠滞留和浮肿。
此外，这类物质具有促尿钠排泄和利尿作用。就心源和非心源的病理流体增加而言，在水肿液体的流动性中它本身就表明了这种作用。
拮抗引起的收缩抑制试验往雄兔和雌兔的颈部猛击并放血，或在某些情况下用Nembutal(约60-80mg/kg i.v.)麻醉并打开胸部致死。取出胸主动脉，除掉所连的相关组织，并分成1.5mm宽的环形切片。在约3.5g的初始载荷之下，把诸切片单独放入10ml含卡波金充气的Krebs-Henseleit营养液的器官浴中，所述营养液恒温控制在37℃，并具有以下组成119mmol/l NaCl;2.5mmol/l CaCl2·2H2O;1.2mmol/l KH2PO4;10mmol/l葡糖;4.8mmol/lKCl，1.4mmol/l MgSO4·7H2O和25mmol/l NaHCO3。
借助于桥接放大器(ifd Mulheim或DSM Aalen)，用Statham UC2池以等距方式记录收缩情况，并利用A/D变换器(System 570，Keithley Munich)数字化和进行评估。按小时绘制拮抗剂剂量/效果曲线(DEC)。对于每条DEC来说，是以4分钟间隔将3或4个单个浓度加到浴中。DEC和随后清洗循环(用上述营养液清洗16次，每次约5秒/分钟)结束后，经过28分钟静置或保温期，一般在此期间内收缩再次达到起始值。
在正常情况下，第三DEC值用作评估以后待测试验物的参比参数，该试验物在保温时间开始时以每次增加的剂量加到进行后面DEC的浴中。在整个一天中总是用相同的拮抗剂刺激每一主动脉环。
拮抗剂及其标准浓度(每单个剂量所加体积＝100μl)KCl 22.7;32.7;42.7;52.7 mmol/l1-去甲肾上腺素 3×10-9;3×10-8;3×10-7;3×10-6g/ml5-羟色胺 10-8;10-7;10-6;10-5g/mlB-HT920 10-7;10-6;10-5g/ml美速胺 10-7;10-6;10-5g/ml血管紧张肽II 3×10-9;10-8;3×10-8;10-7g/ml对于IC50(被测物产生50%抑制率的浓度)的计算，把第三(次最大)拮抗剂浓度的具体效果当作基准。
本发明的化合物对于分离的兔主动脉由于血管紧张肽Ⅱ引致收缩的抑制与其剂量呈函数关系。在高度浓度下，因钾去极化剂或其它拮抗剂引起的收缩未被抑制或仅被轻度抑制。
表A对分离的主动脉环的血管收缩的体外抑制抑制由以下物质引起的收缩的IC50[nM]实施例号 AⅡ5 402 32619 620 631 439 341 3对血管紧张肽Ⅱ输液的大鼠的血压测定体重300-350g的雄性Wistar大鼠(Moellegaard，Copenhagen，Denmark)用硫喷妥钠麻醉(100mg/kg i.p.)。气管切开术之后，把测定血压用的导管插入股动脉，把用于血管紧张肽Ⅱ输液的导管和给以受试化合物的导管插入股静脉。在给以封阻神经节用的戊双吡铵(5mg/kg，i.v.)之后，开始血管紧张肽(0.3μg/kg/分钟)输液。一旦血压值达到一稳定的平值，则静脉注射试验化合物，或以0.5%纤基醋酸钠的悬浮液或溶液口服。受该物化合物响的血压的变化情况在表中以平均值±SEM给出。
实施例编号 剂量 △P[mm Hg][mg/kg]p.o.
20 0.1 -4831 0.1 -6239 0.1 -32对清醒的高血压大鼠的抗高血压活性的测定对外科术诱发的单测肾动脉狭窄的清醒的大鼠测定本发明化合物的口服抗高血压活性。为此，用内径0.18mm的银钳止住右肾动脉。对于这种形式的高血压，处理后头一个六星期中血浆中血管紧张肽原酶活性被提高。在该化合物给药之后，以一定时间间隔“尾套”无血测定这些动物的动脉血压。待测定的药物以纤基乙酸钠中悬浮液的形式和不同剂量，通过胃管胃内给药(“口服”)。本发明的化合物以适合临床剂量降低了高血压大鼠的动脉血压。
此外，本发明的化合物抑制了放射性的血管紧张肽Ⅱ的特异结合，并与浓度呈函数关系。
在(牛)肾上腺皮质的膜级分上本发明化合物与血管紧张肽Ⅱ受体的相互作用新取出的并仔细排除了囊髓的牛肾上腺外皮(AC)借助于Ultra-Turrax(Janke & Kunkel，Staufen i.B)细分成在蔗糖溶液(0.32M)中的粗粒膜组织均浆，并将均浆两步离心，部分纯化成膜级分。
对有放射活性的血管紧张肽Ⅱ与牛AC的部分纯化的膜级分进行受体结合试验，所用的试验液体积为0.25ml，规定含有部分纯化的膜(50-800μg)、3H-血管紧张肽Ⅱ(3-5nM]、试验缓冲液(50mM Tris，pH7.2)、5mM MgCl2和被测物。在室温60分钟保温时间之后，利用湿润过的玻璃纤维滤器(Whatman GF/C)分开样品的非结合放射性物，且在蛋白质用冰冷缓冲液[50mM Tris/HCl，pH7.4，5% PEG 6000]清洗之后，在闪烁鸡尾酒状液中用分光光度测定法测定结合的放射性。利用计算机程序解析原始数据的Ki和IC50值(Ki所用放射性的校正IC50值;IC50值被测物质产生放射性配位体特异结合的50%抑制率的浓度)。
实施例5 Ki＝550nM实施例2 Ki＝1000nM本发明的化合物抑制平滑肌细胞增殖的试验通过培养基外殖技术[R.Ross，J.Cell.Biol.50，172，1971]由大鼠或猪主动脉得到的平滑肌细胞用于测定化合物的抗增殖活性。
将细胞分布在一般24孔板的合适的培养皿中，在具有7.5%FCS和7.5%NCS、2mM L-谷氨酰胺和15mM HEPES(pH7.4)的培养基199中，于37℃ 5% CO2中培养2-3天。然后，通过取出清液的方法将细胞同步培养2-3天，而后用A Ⅱ、血清或其它因素刺激生长。同时，加入试验化合物。16-20小时之后，加1μCi3H-胸苷，再4小时后测定该物质结构到细胞的TCA-可沉淀的DNA中的结合率。
实施例编号于10-6M的抑制百分数5 702 40促尿钠排泄活性试验用口服试验物(悬浮在纤基乙酸钠溶液中)的方法处理禁食Wister大鼠。然后，在利尿笼中将排泄出的尿收集，历时6小时。利用火焰光度计法测定尿中的钠和钾的浓度。
可按已知方法，使用惰性无毒的适宜药用的赋形剂或溶剂将该等新的活性化合物加工成常用制剂，例如片剂、包衣片剂、丸剂、粒剂、气溶胶、糖浆、乳剂、混悬液和溶液。在每种情况下，治疗活性化合物以占混合物总重约0.5-90%的浓度存在，这就是说，其含量足以达到规定剂量范围。
举例来说，制剂的制备方法是把活性化合物与溶剂和/或赋形剂掺混，合适的话，使用乳化剂和/或分散剂，例如在使用水作为溶剂的情况下，若合适，可使用有机溶剂作为助溶剂。
活性化合物以传统方式给药，优选口服或肠胃外给药，特别是经舌给药或静脉注射。
就肠胃外给药而言，可以使用合适的液体赋形剂物质中的活性化合物溶液。
一般来说，已证明以下给药量比较有利就静脉注射而言，给药量为约0.001-1mg/kg、优选约0.01-0.5mg/kg体重，以取得有效的结果;就口服给药而言，给药剂量为约0.01-20mg/kg、优选0.1-10mg/kg体重。
不仅如此，有时必须背离上述用量，特别是随体重或给药途径的性质、个体对药物的反应，其制剂的性质和进行给药的时间或间隔而变化时，更是如此。因此，在某些情况下，不到上述最低用量便可足以解决问题;而在另一些情况下，必须超过上述上限。在较大给药量的情况下，将药物在一天内分成几次单个剂量给药比较有利。
流动相混合物a＝二氯甲烷/甲醇 10∶1b＝石油醚/乙酸乙酯 1∶1c＝乙酸乙酯/石油醚 2∶1d＝二氯甲烷/甲醇 4∶1e＝甲苯/甲醇 10∶1起始化合物实施例Ⅰ4-(溴甲基)苯磺酰氯
将38.1g(0.2mol)4-甲基苯磺酰氯溶于300ml四氯化碳，加入35.6g(0.2mol)N-溴琥珀酰亚胺，加入0.2g(1.2mmol)偶氮二异丁腈(ABU)之后，将混合物加热回流4小时。冷却后，滤出固体，并将滤液除溶剂。快速层析法(石油醚/甲苯4∶1，50μm粒径)和随后用100ml环己烷重结晶，得到24.0g(45%理论值)标题化合物。Rf＝0.75(甲苯)。
实施例Ⅱ4-(溴甲基)-3-氯苯磺酰氯
将45.9g(0.2mol)3-氯-4-甲基苯磺酸钠与83.3g(0.4mol)五氯化磷混合，混合物在140℃油浴温度加热30分钟。在混合物呈热态时加500ml甲苯，并将所得溶液加热到沸点，冷却之后，倒在冰上。分离出有机相，并用水洗(2×200ml)。用MgSO4干燥后，过滤有机相，并真空汽提掉所有挥发物。用快速层析法(石油醚/甲苯4∶1，50μm粒径)纯化所得残余物。得到24.9g可立即进一步反应的产物。
将产物溶于200ml四氯化碳，加入19.6g(0.11mol)N-溴琥珀酰亚胺和0.1g(0.6mmol)ABN之后，混合物加热回流6小时。冷却之后，滤出固体，滤液除溶剂。快速层析法(石油醚/甲苯4∶1，50μm粒径)得到21.2g(35%)标题化合物。
Rf＝0.32(石油醚/二氯甲烷4∶1)实施例Ⅲ4-(溴甲基)-苯磺酰-N-吡咯烷
将5.3g(0.02mol)实施例Ⅰ的化合物溶于200ml二氯甲烷和4.0g(0.04mol)三乙胺，于0℃加1.4g(0.02mol)吡咯烷的50ml二氯甲烷溶液之后，再于0℃搅拌混合物1小时。用2N HCl(2×100ml)和H2O(2×100ml)进行萃取，萃取液用MgSO4干燥并过滤，真空蒸发掉所有所含挥发物。
产率5.4g(89%理论值)Rf＝0.09(甲苯)实施例Ⅳ4-(溴甲基)苯磺酰基-N-哌啶
按实施例Ⅲ的类似方法，由1.1g(4mmol)实施例Ⅰ的化合物和0.34g(4mmol)哌啶得到1.0g(81%理论值)标题化合物。
Rf＝0.14(甲苯)实施例Ⅴ
(S)-4-(溴甲基)苯磺酰基-N-2-(叔丁氧羰基)吡咯烷
按实施例Ⅲ的类似方法，由7.25g(27mmol)实施例Ⅰ的化合物和4.6g(27mmol)S-脯氨酸叔丁酯制备9.1g(84%理论值)标题化合物。
Rf＝0.66(石油醚/乙酸乙酯7∶3)实施例Ⅵ外消旋-4-(溴甲基)-苯磺酰基-N-2-(叔丁氧羰基)哌啶
按照实施例Ⅲ类似的方法，由8.0g(30mmol)实施例Ⅰ化合物和5.5g(30mmol)外消旋-2-哌啶酸叔丁酯得到7.4g(59%理论值)标题化合物。
Rf＝0.53(石油醚/乙酸乙酯5∶1)。
实施例Ⅶ(S)-4-(溴甲基)-3-氯苯磺酰基-N-2-(叔丁氧羰基)吡咯烷
按照实施例Ⅲ类似的方法，由10.0g(33mmol)实施例Ⅱ化合物和5.7g(33mmol)S-脯氨酸叔丁酯得到13.9g(96%理论值)标题化合物。
Rf＝0.55(石油醚/乙酸乙酯7∶3)实施例Ⅷ外消旋-4-(溴甲基)-3-氯苯磺酰基-N-2-(叔丁氧羰基)哌啶
按照实施例Ⅲ类似的方法，由10.0g(33mmol)实施例Ⅱ化合物和6.1g(33mmol)外消旋-2-哌啶酸叔丁酯得到14.6g(98%理论值)标题化合物。
Rf＝0.6(石油醚/乙酸乙酯7∶3)实施例ⅨN-三氟乙酰基-L-脯氨酰胺
在惰性气体下，先将30g(0.142mol)三氟乙酰基脯氨酸加到150ml二甲基甲酰胺中。于-20℃，加入142.6ml(0.1704mol)38%丙烷膦酸酐的乙酸乙酯液。通入氨水直至混合物饱和，30分钟后分离出白色沉淀。在弱的氨气流下融化混合物。然后，将整个反应混合物倒入600ml H2O中，并用浓乙酸酸化到pH4。用4份每份200ml的二氯甲烷和3份每份200ml的乙醚摇混混合物进行萃取。合并的有机相用硫酸镁干燥，并汽提掉溶剂。用硅胶60F254、二氯甲烷/甲醇(10∶1)层析残余物。含产物的组分在旋转蒸发器上脱除溶剂。得到17.12g标题化合物(57%理论值)。
Rf0.345(甲苯/乙酸乙酯/CH COOH)20∶20∶1实施例Ⅹ2-氰基-N-三氟乙酰基吡咯烷
在惰性气体下，先将40g(0.19mol)实施例Ⅸ的产物和45g＝46ml(0.57mol)吡啶加到300ml四氢呋喃中。于0℃滴加48g＝32.35ml(0.228mol)三氟乙酸酐。之后，将反应混合物于0℃搅拌30分钟，于室温搅拌90分钟。然后，将混合物倒入1升1N盐酸中并与3份每份200ml二氯甲烷摇混进行萃取。合并的有机相通过与200ml饱和NaCl溶液摇混而进行萃取，并用硫酸镁干燥。汽提掉溶剂，残余物在硅胶60F 254上层析。(石油醚/乙酸乙酯/乙酸＝1600∶200∶5)。浓缩含产物的组分。得到32.4g标题化合物(88.8%理论值)。
Rf0.57(石油醚/乙酸乙酯7∶3)实施例Ⅺ
2-四唑基-N-三氟乙酰基吡咯烷在惰性气体中，先将31.35g＝32.6ml(0.26mol)二乙基氯化铝加到65ml甲苯中。于室温加入29.95g，34.04ml(0.26mol)叠氮化三甲基甲硅烷，之后于室温搅拌混合物10分钟。于0℃，加入25g(0.13mol)溶于65ml甲苯中的实施例Ⅹ的产物。将反应混合物于0℃搅拌30分钟，于室温搅拌120分钟和于40℃搅拌60分钟。往冷却的混合物中加入饱和氟化钾溶液，直至检测不到气体进一步冒出为止。
将反应混合物加到600ml水中，酸化到pH4，并用3份每份100ml乙酸乙酯萃取。合并的有机相中加入50ml正己烷。为了除去该叠氮化物，用蒸馏器在不冷却的条件下蒸出约1/3溶剂。残余物用硫酸镁干燥并在旋转蒸发器中除掉溶剂。得到18.54g标题化合物(60.6%理论值)。
Rf＝0.4(甲苯/乙酸乙酯1∶1)实施例ⅫN-三氟乙酰基-2-[N-三苯甲基四唑基]吡咯烷
先将16.23g(0.069mol)实施例Ⅺ的产物和10.47g＝14.35ml(0.1035mol)三乙胺加到70ml二氯甲烷中。然后，加入19.83g(0.069mol)三苯基甲基氯。之后，将反应混合物于室温搅拌1.5小时，用二氯甲烷稀释和用pH5的缓冲液(3×50ml)萃取。用硫酸镁干燥有机相。在旋转蒸发器上汽提掉溶剂。残余物与乙醚一起搅拌。吸滤出所得晶体并进行干燥。得到24.65g标题化合物(7.5%理论值)。
Rf0.53(石油醚/乙酸乙酯7∶3)实施例ⅩⅠⅠⅠ2-(N-三苯甲基四唑基)吡咯烷
在惰性气体中，先将24g(0.05mol)实施例Ⅻ的产物加到100ml乙醇中。于0℃分几份加入2.84g(0.075mol)氢硼化钠。融化混合物并于室温搅拌1小时。加入6ml乙酸，并将整个反应混合物加到500ml pH9缓冲液中。混合物用3×75ml二氯甲烷萃取。合并的有机相用硫酸镁干燥，并在旋转蒸发器上除掉溶剂。残余物在硅胶60F 254上层析[石油醚/乙酸乙酯(7∶3)]。浓缩和干燥相应的组分。得到7.16g标题化合物(37.5%理论值)。
Rf0.22(乙酸乙酯)实施例ⅩⅠⅤ4-溴甲基-3-氯苯磺酸2-[三苯甲基四唑基]吡咯烷
按照实施例Ⅲ类似方法，由3.19g(10.5mmol)实施例Ⅱ的化合物和4g(10.5mmol)实施例ⅩⅠⅠⅠ化合物得到6.4g标题化合物(95%理论值)。
Rf0.53(石油醚/乙酸乙酯7∶3)。
实施例ⅩⅤ4-(溴甲基)-3-氟苯磺酰氯
将20.9g(0.1mol)3-氟-4-甲基苯磺酰氯溶于200ml四氯化碳中，加入19.6g(0.11mol)N-溴琥珀酰亚胺和0.3g过氧化二苯甲酰之后，将混合加热回流5小时。冷却之后，滤除固体，滤液除溶剂。使用石油醚/甲苯(4∶1)(50μm粒径)进行快速层析法，得到12.4g(44%理论值)标题化合物。
Rf0.42(石油醚/甲苯3∶1)实施例ⅩⅤⅠ4-(溴甲基)-3-三氟甲基苯磺酰氯
将64.6g(0.25mol)3-三氟甲基-4-甲基苯磺酰氯溶于500ml四氯化碳中，加入44.5g(0.25mol)N-溴化琥珀酰亚胺和0.4g ABN之后，将混合物加热回流24小时。冷却后，滤除固体，滤液除溶剂。使用石油醚/甲苯(4∶1)(50μm粒径)进行快速层析，得到33.9g(40%理论值)标题化合物。
Rf0.41(石油醚/甲苯3∶1)实施例ⅩⅤⅠⅠ(S)-4-(溴甲基)-3-氟苯磺酰基-N-2-(叔丁氧羰基)吡咯烷
按实施例Ⅲ的类似方法，由8.6g(30mmol)实施例ⅩⅤ化合物和5.1g(30mmol)S-脯氨酸叔丁酯得到12.7g(100%理论值)标题化合物。
Rf0.57(石油醚/乙酸乙酯7∶3)实施例ⅩⅤⅠⅠⅠ(S)-4-(溴甲基)-3-三氟甲基苯磺酰基-N-2-(叔丁氧羰基)吡咯烷
按照实施例Ⅲ的类似方法，由16.9g(50mmol)实施例ⅩⅤⅠ化合物和8.6g(50mmol)S-脯氨酸叔丁酯得到23.6g(100%理论值)标题化合物。
Rf0.63(石油醚/乙酸乙酯7∶3)实施例ⅪⅩ(S)-4-羧基-3-羟基苯磺酰基-N-2-(叔丁氧羰基)吡咯烷
按照实施例Ⅲ的类似方法，由23.7g 4-羧基-3-羟基苯磺氯(100mmol)和17.1g(100mmol)S-脯氨酸叔丁酯得到30.0g(81%理论值)标题化合物。
Rf0.18(丙酮)实施例ⅩⅩ(S)-4-苄氧羰基-3-苄氧苯磺酰基-N-2-(叔丁氧羰基)吡咯烷
将28.3g K2CO3(204mmol)和25.7g(150mmol)溴化苄加到25.3g(68mmol)溶于200ml DMF中的实施例ⅩⅠⅩ化合物。反应混合物于75℃再搅拌2小时。冷却，然后加入1升水，混合物用乙酸乙酯(3×400ml)萃取，萃取液用水(5×400ml)洗涤，MgSO4干燥，过滤并真空汽提掉所有挥发组分。产物用快速层析法(石油醚/CH2Cl25∶1和石油醚/乙酸乙酯6∶1)，粒径50μm)纯化，然后用600ml溶剂混合物(石油醚/乙酸乙酯6∶1)重结晶进一步纯化。得到35.5g(95%理论值)标题化合物。
Rf＝0.53(石油醚/乙酸乙酯7∶3)实施例ⅩⅩⅠ(S)-4-(羟甲基)-3-苄氧基苯磺酰基-N-2-(叔丁氧羰基)吡咯烷
将11.03g(20mmol)实施例ⅩⅩ化合物溶于100ml二甘醇二甲醚，加入1.51g(40mmol)氢硼化钠和1.68g(40mmol)LiCl之后，于70℃将混合物搅拌4小时。冷却后，往反应混合物中加500ml水，然后用1N HCl酸化到pH为3。用乙醚(3×300ml)萃取反应混合物，萃取液用水(6×300ml)洗涤，MgSO4干燥，并将滤液除溶剂。残余物在硅胶60F254(石油醚/乙酸乙酯(7∶3))上层析。蒸发浓缩相应的组分并干燥。得到5.0g(56%理论值)标题化合物。
Rf＝0.36(石油醚/乙酸乙酯7∶3)
实施例ⅩⅩⅠⅠ(S)-4-(溴甲基)-3-苄氧苯磺酰基-N-2-(叔丁氧羰基)吡咯烷
在惰性气体下，先将2.24g(5mmol)实施例ⅩⅩⅠ化合物加到20ml无水DMF中。于0℃加入2.53g(6mmol)三苯膦二溴化物。将反应混合物于室温搅拌1小时。加入200ml水，用乙酸乙酯(3×80ml)萃取混合物，用水(5×60ml)洗涤萃取液，用MgSO4干燥，过滤，减压汽提掉全部挥发性组分。用快速层析(CH2Cl2，粒度50μm)纯化，得2.55g(100%理论值)标题化合物。
Rf＝0.56(石油醚/乙酸乙酯7∶3)制备例1外消旋-4-[2-丁基咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基]甲基-3-氯苯磺酰基-N-(2-叔丁氧羰基)哌啶
将2.3g(5mmol)溶于8ml二甲基甲酰胺中的实施例Ⅷ的化合物加到613mg(3.5mmol)2-丁基咪唑并[4，5-b]吡啶和105mg(3.5mmol)氢化钠中，随后将混合物于20℃搅拌3小时。把反应混合物倒在冰上，用乙酸乙酯(3×50ml)萃取，用饱和NaCl溶液(5×50ml)洗涤，MgSO4干燥，过滤，并将所有挥发物质在真空中汽提掉。残余物用快速层析法(CH2Cl2/乙酸乙酯20∶1，50μm粒径)纯化，然后将所得产物在硅胶上用色谱法分离(乙酸乙酯/石油醚1∶1，50μm粒径)，得到563mg(30%理论值)标题化合物。
Rf＝0.72(乙酸乙酯/石油醚2∶1)制备例2外消旋-4-[2-丁基 咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基]甲基-3-氯苯磺酰基-N-(2-羧基)哌啶
将273mg(0.5mmol)实例1化合物溶于10ml二氯甲烷，加入2ml三氟乙酸。随后，将混合物于20℃搅拌3小时，并真空汽提掉所有挥发性物质。将残余物溶于20ml二氯甲烷/乙醚(1∶1)，然后将混合物浓缩至干。该过程重复三遍，得到300mg(99%理论值)呈三氟乙酸盐形式的标题化合物。
Rf＝0.30(CH2Cl2/甲醇10∶1)按上述类似方法制备表1，2和3中所列的化合物
制备例20S-4-[2-乙基咪唑并[4，5-b]-5，7-二甲基吡啶-3-基]甲基-3-氯苯磺酰基-N-(2-甲氧基羰基)吡咯烷
将345mg(2.5mmol)碳酸钾和99mg(0.7mmol)碘代甲烷依次加入296mg(0.5mmol)溶于5ml二甲基甲酰胺中的实施例29的化合物(见表4)。将反应混合物于20℃再搅拌10分钟，加30ml水和3ml 1N HCl。混合物用乙酸乙酯(3×50ml)萃取，合并的有机相用水(5×50ml)洗涤，MgSO4干燥，过滤，并真空汽提掉所有挥发性物质。得到211mg(86%理论值)标题化合物。
Rf0.67(二氯甲烷/甲醇10∶1)构型S制备例21和22S-4-[2-丁基咪唑并[4，5-b]-5，7-二甲基-吡啶-3-基]甲基-3-氯苯磺酰基-N-(2-羧基)吡咯烷(例21)
于20℃，将1.0g(1.62mmol)实例47化合物(见表4)与300ml pH7缓冲液和150ml氯仿一起强搅拌0.5小时。分出有机相，水相用氯仿(4×50ml)萃取。合并的有机相用水(2×100ml)洗涤，MgSO4干燥，过滤，并真空汽提掉所有挥发性物质。真空干燥之后，得到0.70g(86%理论值)标题化合物(例21)。构型S。
S-4[[2-丁基咪唑并[4，5-b]-5，7-二甲基吡啶-3-基]甲基-3-氯-苯磺酰基-N-吡咯烷-2-羧酸钾盐(例22)
将43mg 85%纯的氢氧化钾粉末加到334mg(0.66mmol)溶于5ml甲醇中的实施例21化合物中。真空汽提掉挥发性组分。干燥后，得到359mg(100%理论值)钾盐形式的标题化合物(例22)。构型S。
按照制备例20，21和22的类似方法，制备表4中的化合物。
制备例50
按照实例1的类似方法，由3g(4.62mmol)实施例ⅪⅤ化合物得到2.08g(60%理论值)标题化合物。
Rf＝0.46(石油醚/乙酸乙酯1∶1)按照制备例1和2的类似方法，制备表5中的化合物
权利要求
1.通式(Ⅰ)的取代了磺酰苄基的咪唑并吡啶及其盐
(Ⅰ)其中R1代表直链或支链烷基或链烯基，这些基团至多具有8个碳原子且可以被C3-C6环烷基任意取代，或代表C3-C8环烷基，B和D一起形成下式杂环基
其中R2和R3可相同或不同，代表氢、卤素或至多8个碳原子的直链或支链的烷基，R4具有R2和R3的上述定义且可与这些基团相同或不同，或代表-CO-R6，其中R6代表羟基、至多8个碳原子的直链或支链的烷氧基、苯氧基、苄氧基或式-NR7R8基团，其中R7和R8可相同或不同，代表氢或至多6个碳原子的直链或支链烷基或苯基，R5代表氢、卤素或至多8个碳原子的直链或支链烷基，或代表至多6个碳原子的直链或支链全氟烷基，或代表式-OX基，其中X代表氢、苄基、羟基保护基或至多8个碳原子的直链或支链烷基，A代表通过氮原子键合的、含至多两个选自S、N和O的别的杂原子且可以相同或不同方式被至多5个碳原子的全氟烷基或下式基团任意取代至多两次的3-8节饱和杂环基-SO3H，
，-CO-R10,
，其中R9代表氢、至多6个碳原子的直链或支链烷基或三苯基甲基，R10具有R6的上述定义且可与该基团相同或不同，R11和R12可相同或不同，代表氢、至多8个碳原子的直链或支链烷基或苯基。
2.按照权利要求1所述的取代了磺酰苄基的咪唑并吡啶及其盐，其中R1代表直链或支链烷基或链烯基，这些基团至多具有6个碳原子且可被环丙基、环丁基、环戊基或环己基任意取代，或代表环丙基、环戊基或环己基，B和D一起代表下式杂环基团
其中R2和R3可相同或不同，代表氢、氟、氯、溴或至多6个碳原子的直链或支链烷基，R4具有R2和R3的上述定义且可与这些基团相同或不同，或代表式-CO-R6基，其中R6代表羟基、至多6个碳原子的直链或支链烷氧基、苯氧基、苄氧基或式-NR7R8基团，其中R7和R8可相同或不同，代表氢或至多4个碳原子的直链或支链烷基，R5代表氢、氟、氯、溴或至多6个碳原子的直链或支链烷基，或代表至多4个碳原子的直链或支链全氟烷基，或代表式-OX基，其中X代表氢、苄基、乙酰基或代表至多6个碳原子的直链或支链烷基，A代表氮杂环丁烷基、哌啶基、吡咯烷基或吗啉基，它们通过该氮原子键合和可被三氟甲基或下式基团任意取代，-SO3H，
，-CO-R10，
其中R9代表氢、至多4个碳原子的直链或支链烷基或三苯基甲基，R10具有R6的上述定义且可与该基团相同或不同，以及R11和R12可相同或不同，代表氢、至多具有6个碳原子的直链或支链烷基。
3.按照权利要求1所述的取代了磺酰苄基的咪唑并吡啶及其盐，其中R1代表每种情况下至多4个碳原子的直链或支链烷基或链烯基，或环丙基，B和D一起形成下式基团
其中R2和R3可相同或不同，代表氢、氟、氯、溴或至多具有4个碳原子的直链或支链烷基，R4具有R2和R3的上述定义且可与这些基团相同或不同，或代表式-CO-R6基团，其中R6代表羟基、至多具有4个碳原子的直链或支链烷氧基、苯氧基、苄氧基或式-NR7R8基团，其中R7和R8可相同或不同，代表氢或至多具有3个碳原子的直链或支链烷基，R5代表氢、氟、氯或至多具有4个碳原子的直链或支链烷基，或代表至多具有3个碳原子的直链或支链全氟烷基，或代表式-OX基，其中X代表氢、苄基、乙酰基或代表至多6个碳原子的直链或支链烷基，A代表氮杂环丁烷基、哌啶基或吡咯烷基，它们通过该氮原子键合并可被三氟甲基或下式基团任意取代-SO3H，
，-CO-R10，
,其中R9代表氢、甲基、乙基或三苯甲基，R10具有R6的上述定义且可与该基团相同或不同，且R11和R12可相同或不同，且代表至多具有4个碳原子的直链或支链烷基或苯基。
4.按照权利要求1所述的取代了磺酰苄基的咪唑并吡啶用于治疗用途。
5.制备按照权利要求1所述的取代了磺酰苄基的咪唑并吡啶的方法，其特征在于在碱存在下的惰性溶剂中，使通式(Ⅱ)的磺酰苄基化合物
其中A和R5具有权利要求1中给出的定义且L代表卤素、优选溴，与通式(Ⅲ)的咪唑并吡啶反应
其中R1，B和D具有权利要求1中给出的定义，以及需要的话，用传统方法，例如烷基化或水解法变换R1和R2取代基以及该杂环的取代基(A，B和D)。
6.含有至少一种按照权利要求1的取代了磺酰苄基的咪唑并吡啶的药物。
7.制备按照权利要求6所述的药物的方法，其特征在于使该等取代了磺酰苄基的咪唑并吡啶成为合适的给药形式，需要的话，带有辅剂和赋形剂。
8.按照权利要求1的取代了磺酰苄基的咪唑并吡啶制备药物的用途。
9.通式(Ⅱ)的磺酰苄基化合物
其中R5和A具有所给定义，且L代表卤素。
10.制备通式(Ⅱ)的磺酰苄基化合物的方法
其中R5，A和L具有所给定义，其特征在于在碱存在下的惰性溶剂中，使通式(Ⅳ)化合物
其中L和R5具有上述定义，与通式(Ⅴ)化合物进行反应其中A具有以上定义。
全文摘要
使相应的取代的咪唑并吡啶与磺酰苄基化合物反应，可以制备取代了磺酰苄基的咪唑并吡啶。取代了磺酰苄基的咪唑并吡啶可用作药物的活性成分，特别是用于治疗高血压和动脉粥样硬化。
文档编号A61K31/445GK1077195SQ9310215
公开日1993年10月13日 申请日期1993年2月27日 优先权日1992年2月27日
发明者R·汉科, J·德雷塞尔, P·费, W·胡布什, T·克雷默, U·E·米勒, M·米勒-格里曼, M·博克, S·卡茨达, C·赫思-迪特里希, A·克诺尔, J·-P·施塔什, S·沃尔费尔, O·亚尔金诺格鲁 申请人:拜尔公司