专利名称：用于治疗青光眼的药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及用于治疗青光眼的药物组合物，它没有副作用，稳定，在较低的浓度下可呈现降低眼内压的活性。
青光眼是一种以眼内压异常高为特征的疾病，可引起各种症候，如眼睛易疲劳性，视力模糊，眼痛并逐渐损害视力，最终有导致失明的危险。这种疾病可使眼球变硬如石头，或瞳孔深处呈绿色。
在眼球内部，不断有水液(水状液)循环以维持眼内的恒定压力(眼内压＝15～20mmHg)。水状液受血液和淋巴液的循环作用、眼球壁的弹性和支配神经作用等控制。当这些因素中任何一个发生异常，眼压就会增高，发生青光眼。
由眼睛炎性疾患如虹膜炎，玻璃体创伤和出血引起的这种异常，发生的疾病称作继发性青光眼。但是常常引起争论的青光眼类型是原发性青光眼，它的发生是由未知原因引起的。
原发性青光眼分为三型(1)炎性青光眼，是急性发作，(2)单纯性青光眼，进展是慢性的，(3)先天性青光眼。
到现在为止为治疗青光眼所使用的各种药品的特定的目的是预防眼压的升高或使增高的眼压降低，迄今已知的降眼压药物有拟交感药物如肾上腺素，但肾上腺素有扩瞳作用，当用于窄角青光眼时会促进视角闭合，因而可能会使眼压迅速增高并且常常产生血压的升高和结膜色素沉着。
拟副交感药物如毛果芸香碱，具有缩瞳作用，会产生黑暗感觉或视野调节的异常。
再者，近年来β-肾上腺能阻滞剂如噻吗洛尔因能抑制水状液的产生，已广泛用于治疗青光眼(药物治疗-实用篇，青光眼的药物治疗，70-75页，1990)。但是，这类β-肾上腺能阻滞剂已报导有全身性副作用，如心动过缓，心功能不全和哮喘发作，因而有这些症状的患者不能应用。
α1-肾上腺能阻滞剂可产生水液流出的促进作用，盐酸布那唑嗪可增加脉络膜血流，这为开发对低张力青光眼治疗的新药剂开辟了新的可能性(日本眼科协会杂志42卷，710-714页，1991)。这类药物为治疗青光眼找到了用途，但由于它的扩张血管作用，结膜注射和缩瞳是不可避免的。
与上述相反，β-肾上腺能刺激剂也可指望用于这类患者，但常规用的β-肾上腺能刺激剂如舒布莫尔未能显示满意的作用，除非使用较高的浓度，这又要进行结膜注射，因此认为连续用药是不可能的。
如上所述，迄今事实上尚未发现一个没有上述副作用、稳定、低浓度下就有效的满意的治疗青光眼的药物。
近年来曾报导苯乙醇胺衍生物或其盐类，包括5-〔1-羟基-2-〔2-(2-甲氧苯氧)乙氨基〕乙基〕-2-甲基苯磺酰胺盐酸盐(下称盐酸氨磺洛尔)，既有α-肾上腺能又有β-肾上腺能阻滞作用，并作为降压药和治疗心绞痛是有效的(日本未审专利公开号95544/1979)。
上述的化合物既有α-肾上腺能又有β-肾上腺能阻滞作用，报导可对α-肾上腺能和β-肾上腺能阻滞剂合用时引起的副作用的缺点有改善作用，因而作为α，β-阻滞剂是有效的，特别是作为抗高血压药物、治疗心绞痛和抗心律失常药等的有效成分(日本未审专利公开号73610/1980)。
根据这些情况，本发明者反复进行了广泛的研究，开发一种药物完全没有上述的常规药物所固有的缺点(副作用)，并兼有抑制和促进水液产生的两种作用机理，在低浓度下可有效地降低眼压。因而，本发明者发现如上面日本专利公开中所述的盐酸氨磺洛尔令人意外地可产生未意料到的优良的降低眼压的活性，很少产生常规药物常见的副作用，而且该药稳定，低浓度下就有效，这样，完成了本发明。
本发明目的是提供一种治疗青光眼的药物组合物，它没有上述缺陷(副作用)，稳定，在低浓度下就具有有效的降低眼压的活性。
因此，本发明涉及一种用于治疗青光眼的新的有用的药物组合物，该组合物含有下式的5-〔1-羟基-2-〔2-(2-甲氧基-苯氧基)乙氨基〕乙基〕-2-甲基苯磺酰胺(下称氨磺洛尔)或其酸盐作为有效成分
酸盐包括例如与无机酸形成的盐如盐酸盐和硫酸盐，与有机酸形成的盐，如马来酸盐，酒石酸盐和柠檬酸盐，优选为盐酸盐(即盐酸氨磺洛尔)。
构成本发明的治疗青光眼药物有效成分的氨磺洛尔或基盐酸盐，其物理化学性质和制造方法叙述于上述的日本未审专利公开号95544/1979中。
根据本发明的治疗青光眼的组合物，如下面实例中所示，于低浓度下具有降低眼压的改善的活性，且毒性很小，并且稳定。因此，该青光眼治疗组合物可作为有效药物用于治疗各种类型的青光眼。
用氨磺洛尔或其盐酸盐作为治疗青光眼的药物组合物的有效成分可与已知的药用载体、辅料、稀释剂等混合，加工成制剂用于胃肠道外给药如滴眼剂，眼膏，注射溶液或口服用药如片剂、胶囊和颗粒剂。
本发明的治疗青光眼组合物以滴眼剂形式应用时，可适当地加入常规滴眼剂处方中用的例如缓冲剂，等渗剂，防腐剂，助溶剂(稳定剂)，pH调节剂，增稠剂，螯合剂和其它添加剂，只要加入的辅料对本发明的目的没有不利影响即可。
上述添加剂中的缓冲剂包括有例如磷酸缓冲液，硼酸缓冲剂，柠檬酸缓冲剂，酒石酸缓冲剂，乙酸缓冲剂和氨基酸。
作为等渗剂可提及的例如有糖类如山梨糖醇，葡萄糖和甘露糖醇，多元醇如甘油，聚乙二醇和丙二醇及盐类如氯化钠。
防腐剂的实例包括有氯化苄烷铵，氯化苄甲乙氧铵，对羟基苯甲酸酯如羟基苯甲酸甲酯和乙酯，苄醇，苯乙醇，山梨酸或其盐，硫汞撒和三氯叔丁醇。
作为助溶剂可提及的例如有环糊精及其衍生物，水溶性聚合物如聚乙烯吡咯烷酮，表面活性剂等，其中优选的是聚乙烯吡咯烷酮和环糊精。
pH调节剂例如包括有盐酸，乙酸，磷酸，氢氧化钠，氢氧化铵和氢氧化钾。
增稠剂的实例包括有羟乙基纤维素，羟丙基纤维素，甲基纤维素，羟丙基甲基纤维素，羧甲基纤维素及其盐类。
作为螯合剂可提及的例如有乙二胺四乙酸钠，柠檬酸钠和缩聚磷酸钠。
本发明治疗青光眼组合物作为眼膏时，可适当地使用纯制的羊毛脂，石蜡，塑基质，液体石蜡，聚乙二醇等。
此外，本发明治疗青光眼组合物还可用作口服制剂，如片剂，胶囊和颗粒剂，也可用作注射液。
本发明治疗青光眼组合物可以各种剂量用药，这取决于用药途径，症状，患者的年龄和体重等，例如在成人用的滴眼溶液中，氨磺洛尔或其盐的有效药物的浓度范围大约为0.001-5.0%(重量/体积)，优选浓度范围为大约0.05-1.0%(重量/体积)，每日一次到四次，每次点数滴。
本发明治疗青光眼组合物用作眼膏时，眼膏中的有效成分的含量范围大约为0.001-10%(重量/重量)，优选范围大约为0.05-1.0%(重量/重量)，根据症状的严重程度可每日用一次到四次。
本发明治疗青光眼组合物可适当与一种或不少于二种其它的治疗青光眼组合物混合使用，除非与本发明的目的相抵触。
本发明治疗青光眼组合物可适当地与除治疗青光眼组分外的其它具有不同药效的成分相配位，除非它与本发明的目的相抵触。
本发明的另一方面是由盐酸氨磺洛尔和聚乙烯吡咯烷酮或α-环糊精组成的治疗青光眼的药物组合物。溶液中的盐酸氨磺洛尔对热和光稳定，但冷却时溶液冻结后再回复到室温时，冻结形成的结晶也不易溶解。因此，溶液在冷处保存后，使用时会出现问题。
本发明者找到一种没有这种缺陷的药物组合物，发现将聚乙烯吡咯烷酮或α-环糊精加到氨磺洛尔溶液中就不会析出结晶。
在本发明的这一方面，还可把上述的缓冲剂，等渗剂，防腐剂，增稠剂，助溶剂(稳定剂)，pH调节剂，螯合剂和其它添加剂等在滴眼溶液处方中常规用的添加剂适当地加入，只要是不与本发明抵触，不产生不利影响即可。
下面叙述的实施例和试验例详细说明本发明，阐明本发明的效用，但这仅仅是一种说明，不要认为是对本发明范围的一种限制。
实施例1滴眼液滴眼液按如下处方制备盐酸氨磺洛尔0.05g甘露醇5.0g磷酸二氢钠0.1g对羟基苯甲酸甲酯0.02g对羟基苯甲酸丙酯0.01g稀盐酸适量(pH6)上述成分与灭菌纯水混合，总量成100ml。
实施例2滴眼液按下如处方制备盐酸氨磺洛尔0.1g硼酸2.0g氯化苄烷铵0.005g氢氧化钠适量(pH6)以上成份与灭菌纯水混合，总量成100ml。
实施例3滴眼液按如下处方制备盐酸氨磺洛尔0.25g浓甘油2.6g乙酸钠0.1gα-环糊精0.1g对羟基苯甲酸甲酯0.02g对羟基苯甲酸丙酯0.01g稀盐酸适量(pH4.5)将以上成分与灭菌纯水混合，总量成100ml。
实施例4滴眼液按以下处方制备盐酸氨磺洛尔0.5g浓甘油2.6g乙酸钠0.1g氯化苄烷铵0.005g稀盐酸适量(pH5.5)将以上成分与来菌纯水混合，总量成100ml。
实施例5滴眼液按以下处方制备盐酸氨磺洛尔0.5g浓甘油2.6g
乙酸钠0.1g聚乙烯吡咯烷酮0.5g氯化苄烷铵0.005g稀盐酸适量(pH5.0)将以上成分与灭菌纯水混合，总量成100ml。
实施例6滴眼液按以下处方制备盐酸氨磺洛尔1.0g浓甘油2.6g磷酸氢二钠0.1g聚乙烯吡咯烷酮1.0g乙二胺四乙酸钠0.05g氯化苄烷铵0.005g氢氧化钠适量(pH4.0)将以上成分与灭菌纯水混合，总量为100ml。
实施例7点眼膏按以下处方制备盐酸氨磺洛尔1.0g液体石蜡1.0g白凡士林适量总量100g
实施例8点眼膏按以下处方制备盐酸氨磺洛尔0.5g液体石蜡1.0g白凡士林适量总量100g试验实施例1盐酸氨磺洛尔对有色兔正常眼内压的降低作用体重约2kg雄性有色兔(荷兰兔)在确证眼无异常后，在温度24±4℃和相对温度55±15%的饲养室中饲养，每只每日进固体食物100g(LaboRG-RO，NihonNohsanKogyoK.K制造)，自由饮用自来水。
受试药物氨磺洛尔制成0.05%和1.0%水溶液(%以后均指“重量/体积%”)，0.5%马来酸噻吗咯尔滴眼液〔商品名Timoptol，Ban-Yu制药公司〕和生理盐水溶液分别用作阳性对照药和对照物。
(1)眼压的测定32只兔分成四组，每组八只，将50μl受试药物、对照药物和生理盐水分别点于每只兔的一只眼中，另只眼不点。滴入前和滴入后的0.5，1，2，3，4，6和8小时后用气量仪(Pneumatonograph)测量双眼的眼压(仪器由Alcon公司制造，下简称PTG)。
图1表示分别用受试药的、对照药物和生理盐水点眼后测定的眼内压的时间变化，横座标是点眼后的时间(小时)，纵座标为眼压(mmHg);每个数据是以均值±S.E.表示(每个点来自8个数据)。“a”，“b”，“d”和“e”分别代表生理盐水、0.05%盐酸氨磺洛尔水溶液，1%盐酸氨磺洛尔水溶液和0.5%马来酸噻吗洛尔滴眼液。
图1所示结果证明，1%盐酸氨磺洛尔水溶液局部应用有显著的降低眼内压作用，滴入后由30分钟开始维持到6小时，在滴入后3小时降低眼内压达最大值，降9.0mmHg。0.05%盐酸氨磺洛尔水溶液局部应用后的2小时降眼内压作用达最大值，降3.6mmHg。
用0.5%马来酸噻吗洛尔滴眼液作为阳性对照药物，眼内压在局部应用后3分钟和1小时略有降低，只降2.4mmHg。
(2)瞳孔直径的测定上面(1)项中所用的每只兔在滴入受试药物和生理盐水之前和局部应用后的0.5，1，2，3，4和6小时用微米测径器分别测定瞳孔直径。
用每种受试药物处理的眼睛，其瞳孔直径的变化在正常范围内，两组之间瞳孔直径无显著性变化。这证明盐酸氨磺洛尔对瞳孔直径无任何影响。
试验实施例2盐酸氨磺洛尔对有包兔正常眼内压的降眼压作用40只雄性有色兔(荷兰兔)，体重约为2Kg，在确证眼睛无异常后，于室温24±4℃和相对湿度为55±25%的饲养室中饲以固体食物(LaboRG-RO，NihonNohsankogyoK.K.出品)。每只每日进食100g，自由饮用自来水。
受试药物盐酸氨磺洛尔制成0.05%，0.5%和1.0%水溶液。0.5%马来酸噻吗洛尔滴眼液(商品名为Timoptol，Ban-Yu制药公司出品)和生理盐水分别作为阳性对照药和对照物质。
(1)眼压的测定40只兔分成5组，每组8只，将50μl受试药物、对照药物和生理盐水局部用于每只兔的一只眼睛中，另只眼睛未经处理，点眼前和点眼后的0.5，1，2，3，4，6和8小时后用PTG分别测定两只眼的眼内压。
受试药物、对照药物和生理盐水滴眼后，测定眼压的变化与时间的关系分别用图2(受处理的眼睛)和图3(未处理的眼睛)表示，横座标为点眼后的时间(小时)，纵座标为眼内压(mmHg);每个数据为均值±S.E.(每个点来自8个数据)。符号“a”，“b”，“c”，“d”和“e”分别代表生理盐水，0.05%，0.5%和1.0%盐酸氨磺洛尔水溶液和0.5%马来酸噻吗洛尔溶液。
由图2所示的结果(经处理的眼睛)可以证实，局部用1.0%盐酸氨磺洛尔水溶液显示出显著的降眼内压作用，持续时间是由滴入后的30分钟到6小时。在滴入后的3小时产生最大的降眼内压作用9.0mmHg，0.5%盐酸氨磺洛尔水溶液局部用药后由30分钟到4小时呈现显著的眼内压降低，于用药后的2小时产生最大的降眼内压作用6.2mmHg，0.05%盐酸氨磺洛尔水溶液在滴入后的2小时，眼内压降到最大程度，相当于3.6mmHg。
用作阳性对照药的0.5%马来酸噻吗洛尔滴眼液，在局部用药后的30分钟和1小时眼内压略有降低，分别降低2.4mmHg。
如同图3(未处理的眼睛)的结果所示，可清楚地看到，用受试药液处理组的另一只眼睛的眼内压无显著变化，这说明盐酸氨磺洛尔决不会影响另一只未被处理的眼睛。
(2)瞳孔直径的测定上面(1)项中所用的每只兔在滴入受试药物和生理盐水之前和局部应用后的0.5，1，2，3，4和6小时用微米测径器分别测定瞳孔直径。
图4表示了用各受试药液处理眼睛后，测量瞳孔直径变化的时间过程，横座标为点药后的时间(小时)，纵座标为瞳孔直径(mm)，每个数据用均值±S.E.表示(每个点来自8个数据)。“a”和“c”分别代表等渗生理盐水和0.5%盐酸氨磺洛尔水溶液。
由图4所说明的结果证实，用各种受试药物处理的动物瞳孔直径的变化在正常范围以内，两组的瞳孔直径无显著性变化，这证明盐酸氨磺洛尔对瞳孔直径无任何影响。
上述结果提示，盐酸氨磺洛尔对于有色兔正常的眼睛有显著的降眼压作用，在浓度低到0.05%时的降低眼压作用也比0.5%马来酸噻吗咯尔滴眼液的作用强。还证明盐酸氨磺洛尔对瞳孔直径无作用，在浓度低于0.5%时对结膜只有轻度刺激作用，因而在临床上是安全的药品。
试验实施例3盐酸氨磺洛尔连续用药5天对家兔正常眼压的降低眼压作用体重约2kg的雄性有色兔8只确证眼睛无异常后，于温度24±4℃、相对湿度55-±15%的饲养室中饲以固体食物(LaboRG-RO，NihonNohsanKogyoK.K制造)，每只每日进食100g，自由饮用自来水。
按上述方法饲养的8只有色兔，一只眼睛滴入50μl0.5%盐酸氨磺洛尔水溶液，另只眼内滴入50μl的生理盐水。在第一次滴入之前和在第1日和第5日滴入后每隔1小时(直到8小时)测定眼压，在第2，3和4日的第1次滴入和滴入后的第2、3小时分别测定眼内压，第5日滴入后的24小时测定眼内压。
图5所示的是每日滴3次连续用0.5%盐酸氨磺洛尔水溶液5天的眼压变化的时间过程。横座标为滴入后的时间(小时)，纵座标为眼内压(mmHg)，每个数据是均值±S.E.(每个点采集8个数据)。“a”和“c”分别代表生理盐水和盐酸氨磺洛尔的0.5%水溶液。
由图5所示结果表明，第1天首次滴入后的2小时出现最大的眼压降低4.8mmHg;4小时后第2次滴入未发现眼内压有超出前述值的任何进一步降低，但仍产生了显著的眼内压降低，24小时后眼内压回复到初始值，第2日，滴入的2小时后眼内压显著下降，这与第1日相同，但第3日则无明显的眼内压降低，但在第4日眼内压明显降低，第5日任何时刻测定，眼压的降低几乎与第1日相同。
上述结果表明，有色兔每日滴入0.5%盐酸氨磺洛尔水溶液三次，连续5天，5天内均产生几乎相同程度的降眼压作用，证明盐酸氨磺洛尔没有快速抗原免疫作用。
试验实施例4经灌水造成白兔高眼内压后用0.5%盐酸氨磺洛尔水溶液后的降眼内压作用体重约2kg的雄性白兔5只作为试验动物，每只兔的一只眼内滴入50μl0.5%盐酸氨磺洛尔水溶液，另只眼滴入50μl的生理盐水，30分钟后经口探针灌水60ml/kg(37℃)，在滴入前、灌水前和灌水后的0.5，1，2，和4小时用PTG测定两只眼睛的眼内压。
图6是白兔经灌水造成高眼内压时用0.5%盐酸氨磺洛尔水溶液降低眼内压作用的曲线，横座标是滴入后的时间(小时)，纵座标是眼压(mmHg)，每个数值是均值±S.E.(每个点采集8个数据)。
由图6所示的结果可清楚地看到，灌水30分钟后用生理盐水处理的眼睛的眼内压增加了8.7mmHg，2小时后回复到初始值。与此相反，灌水后30分钟用0.5%盐酸氨磺洛尔水溶液处理的眼睛的眼内压只增加3.4mmHg，表明0.5%盐酸氨磺洛尔水溶液与生理盐水相比，有显著的降低眼内压增高的作用。
试验实施例50.5%盐酸氨磺洛尔水溶液对激光束照射造成有色兔眼内压增高的降低眼内压作用体重约2.0kg有色雄性家兔5只作为试验动物，每只家兔的一只眼内滴入50μl0.5%盐酸氨磺洛尔水溶液，另只眼内滴入50μl的生理盐水。30分钟后，用激光束照射两只眼虹膜的6个不同部位(部位大小200μm，功率0.5W，0.1秒)，照射的部位间呈等距离。用PTG测量两只眼在滴入前和激光照射前以及激光照射后的15，30和45分钟的眼内压。
图7是用激光束照射白兔造成高眼内压后，0.5%盐酸氨磺洛尔水溶液的降眼内压作用的图示。横座标是激光照射后的时间(分钟)，纵座标是眼内压(mmHg);每个数值是均值±S.E.(每个点采集8次数据)。“a”和“c”分别代表生理盐水和0.5%盐酸氨磺洛尔水溶液。
由图7所示的结果清楚地看出生理盐水组的眼内压在激光照射后大约15分钟增加7.9mmHg，45分钟后回复到正常的眼压，而用0.5%盐酸氨磺洛尔水溶液滴入后30分钟(即在激光照射之前)，眼内压下降4.5mmHg，但增加到与滴入前几乎相同的压力水平，说明0.5%盐酸氨磺洛尔水溶液对眼内压的增高有降低作用。
上述结果说明，氨磺洛尔对兔的正常眼内压不仅有明显的降低作用，而且对兔因灌水或激光照射造成的眼内压的增高也有突出的降低作用。
试验实施例6盐酸氨磺洛尔制成滴眼液方法的研究冷冻-解冻试验(盐酸氨磺洛尔滴眼液稳定剂的研究)盐酸氨磺洛尔处理成水溶液后，证明对热和光仍是稳定的，但0.5%盐酸氨磺洛尔水溶液(pH5.5)进行冷冻-解冻试验时，冻结的溶液析出的结晶不再溶解，即使于室温中长时间放置也不溶解。因此，对在这种冷冻情况下的稳定剂进行了研究。
0.5%盐酸氨磺洛尔水溶液(pH5.5)分别与下面表1所述的稳定剂(Nos.1～5)混合后，封入容积为5ml的玻璃安瓿中，于-30℃冷冻，再于室温下放置，观察其中结晶的存在。
表1No.稳定剂1羟丙基甲基纤维素SH-502聚乙烯吡咯烷酮K-303聚山梨糖醇804α-环糊精5β-环糊精结果列于表2，由表2所示结果表明，聚乙烯吡咯烷酮K-30(稳定剂No.2)和α-环糊精(稳定剂No.4)证明是有效的。因此建议用聚乙烯吡咯烷酮或α-环糊精作为盐酸氨磺洛尔的稳定剂。
表2稳定剂冷冻-解冻试验的结晶析出未加+No.1+No.2-No.3+No.4-No.5+注上表2中“+”系指有结晶析出，“-”无结晶析出。
试验实施例7盐酸氨磺洛尔的毒性试验(1)盐酸氨磺洛尔的小鼠急性毒性试验用小鼠经口服或静脉注射研究盐酸氨磺洛尔的急性毒性。
7周龄ICR小鼠经灌胃探针口服给或经尾静脉给氨磺洛尔。结果是口服50%致死剂量(LD50)为6500mg/kg(雄)和5700mg/kg(雌)，静脉注射LD50104mg/kg(雄)和134mg/kg(雌)。
(2)眼睛局部毒性试验用1.0%和0.5%盐酸氨磺洛尔水溶液连续滴入家兔眼睛28天15只雄性日本白兔分成3组，每组5只，1.0%和0.5%盐酸氨磺洛尔滴眼液和作为对照的生理盐水，每次向每只家兔右眼滴入1滴(0.05ml)，每日四次，间隔2.5小时，连续滴加28天，左眼不作处理，现测下面的(a)-(f)项(a)一般状况每周观察一次家兔的一般状况。
(b)体重测量每周测量一次体重。
(c)前眼部位的肉眼观察用下述标准估价眼睛受损害程度(现代的临床，Vol.4，No.4，PP227-289，1970)，1.0%和0.5%盐酸氨磺洛尔滴眼液滴入前和开始滴入的一天(第一日)，以及第2，4，7，14，21，28日滴完后和最后一次的次日早晨(29日)记录眼睛受损的等级打分。打分标准是眼睛若受到损伤，则各项的等级值不低于1，0或0.5认为是眼睛未受损伤。
评价眼受损伤的标准;
角膜A)混浊度·无云状物(正常)0·混浊区域扩散(虹膜的精细结构清晰可见)1·易辨认的部分半透明(虹膜的精细结构略不清晰)2·部分混浊，虹膜的精细结构看不见，瞳孔的大小刚刚能辨认3·混浊，虹膜看不见4B)按上述的标准记录角膜部位的大小
·低于1/4，但不是01·大于1/4，但小于1/22·大于1/2，但小于3/43·不低于3/4，整个区域扩散4虹膜评价标准·正常0·比正常的多褶皱，充血，肿胀，角膜周围充血(或单个或连成片)，但虹膜对光仍有反应(对光的渐近性阳性反应)1·无光反应，出血和显著破坏(或单个或连成片)2结膜A)结膜的充血程度·无充血0·结膜非常轻度充血，边缘附近有轻度血管扩张0.5·不正常明显充血，结膜赤红明显，且有异常肿胀1·结膜处充血非常明显，外周血管走向已不清晰2·上述症候加剧，导致扩散成牛肉样赤红3B)睑结膜水肿·无肿胀0·可见有轻度肿胀的发生趋势0.5
·与正常结膜比有一定的肿胀1·明显肿胀，伴有眼睑部分外翻2·肿胀到足以使大约一半的眼睑关闭3·肿胀到足以使眼睑的一半到全部关闭4C)球结膜的充血程度·无充血0·结膜附近有轻度血管扩张0.5·有明显的血管扩张1·伸向眼睑边缘的血管明显扩张，显著变红2D)瞬膜的状态·无充血0·有血管扩张和肿胀发生的趋势0.5·血管扩张明显，眼睑变红1·血管过份肿胀显著，瞬膜显著地完全变红2E)眼排出物·无排出物0·少量排出物，但属正常(正常动物的眼内侧角可见少量分泌物除外)。1·排出物量使眼睑变湿，睫毛与眼睑接触2·排出物量使眼睑变湿，出现于眼睛周围的相当大范围3表5和6列出了前眼部位的肉眼观察结果，上述(c)项下所示的是1.0%和0.5%盐酸氨磺洛尔滴眼液的结果，每个数据是5只眼睛的平均值。
表5和6中角膜的打分是将(A)的混浊度值乘以前面所述的评价眼睛损伤标准的角膜部位大小的“B”值。
(d)角膜的萤光素染色斑点的观察滴入1.0%和0.5%盐酸氨磺洛尔滴眼液之前和滴入后的第1日、第2、4、7、14、21和28日滴定后和在最后一次滴入的早晨(第29日)，每只受试动物的眼内滴入10μl0.1%的萤光素水溶液，用光学裂隙灯观察角膜上皮细胞的擦伤情况。
(e)角膜上皮和内皮细胞的扫描电镜检察0.1%和0.5%盐酸氨磺洛尔滴眼液点完以后，每两组动物检验三只眼睛的角膜上皮和内皮细胞的形态学。
(f)眼球矢状部位的光学显微镜检查1.0%和0.5%盐酸氨磺洛尔滴眼液点完以后，每两组中取二只眼睛的眼球矢状部位制成标本，进行光学显微镜检查，检查项目是眼睑，结膜，角膜，前房，虹膜，晶状体，玻璃体，视网膜，Screla和视神经。
结果是用1.0%和0.5%盐酸氨磺洛尔滴眼液处理后(a)一般状况无异常;(b)体重未变化;(c)眼前房无异常变化，如图5和6所示;(d)角膜萤光素染色斑点无异常现象;(e)角膜上皮和内皮细胞用扫描电镜检查未见异常;眼球的矢状部位用1.0%和0.5%两种浓度的盐酸氨磺洛尔滴眼液处理未见异常。
上述不同的试验结果说明，盐酸氨磺洛尔当用作滴眼液治疗青光眼时，无诸如眼刺激等副作用，可作为极其安全的药物。
本发明的青光眼治疗剂在低浓度时，有优良的降低眼内压的作用，毒性低，安全，因而可方便地用于治疗各种类型的青光眼。
权利要求
1.一种含有有效成分为下式所示的5-[1-羟基-2-[2-(2-甲氧基苯氧基)乙氨基]乙基]-2-甲基苯磺酰胺或其酸盐用于青光眼治疗的药物组合物。
2.权利要求1中所述的治疗青光眼的药物组合物，其中该组合物包括5-〔1-羟基-2-〔2-(2-甲氧基苯氧基)乙氨基〕乙基〕2-甲基苯磺酰胺或其酸盐和聚乙烯吡咯烷酮或α-环糊精。
3.权利要求1中所述的治疗青光眼的药物组合物，其中该治疗剂的剂型是滴眼液。
4.权利要求1中所述的治疗青光眼的药物组合物，其中该治疗剂的剂型是眼膏剂。
全文摘要
一种用于治疗青光眼的药物组合物，其有效成分为下式所示的5-[1-羟基-2-[2-(2-甲氧基苯氧基)乙氨基]乙基]-2-甲基苯磺酰胺或其酸盐。该组合物无副作用，稳定，在较低的浓度下可呈现降低眼内压的活性。
文档编号A61K9/06GK1080849SQ9310594
公开日1994年1月19日 申请日期1993年5月21日 优先权日1992年5月22日
发明者小河贵裕, 出口敬章, 池尻芳文, 稻田胜弘 申请人:千寿制药株式会社