专利名称：取代的(苯并噻唑基-和喹喔啉基-甲氧基)苯基-乙酸衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及取代的(苯并噻唑基-和喹喔啉基-甲氧基)苯基-乙酸衍生物;涉及及其制备方法及其药物用途。
α-取代的4-(喹喏啉-2-基-甲氧基)苯基乙酸衍生物具有抑制脂氧合酶的作用已经公开[参见EP344，519(US4970215)和EP339416]。
本发明涉及通式(Ⅰ)的取代的(苯并噻唑基-和喹喔啉基-甲氧基)苯基-乙酸衍生物及其盐
式中
A，B，D，E和L相同或不同，代表氢、羟基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基或羧基;代表具有最多10个碳原子的直链或支链烷基，该烷基可被羟基或卤素取代;代表具有最多10个碳原子的直链或支链烷氧基或烷氧羰基;或代表具有6至10个碳原子的芳基，该芳基可被囟素、硝基或氰基取代或者被各自具有最多8个碳原子的直链或支链烷基或烷氧基取代;
G代表硫原子或式-N＝CH-基团;
R1代表具有3至12个碳原子的环烷基，或者代表具有最多10个碳原子的直链或支链烷基，该烷基可被具有6至10个碳原子的芳基取代;
R2代表氢，或代表式-OR4基团，
式中
R4代表氢，具有最多8个碳原子的直链或支链烷基，苄基或苯基，
R3代表羟基，具有最多3个碳原子的直链或支链烷氧基或苯氧基，或者代表式-NHSO2-R5基团
式中
R5表示具有最多8个碳原子的直链或支链烷基，该烷基可被苯基取代，该苯基又可被具有最多6个碳原子的直链或支链烷基或卤素取代;或者代表可被卤素或三氟甲基或被各自具有最多6个碳原子的直链或支链烷基或烷氧基取代的苯基。
在本发明书上下文中，优选生理上可接受的盐，取代的(苯并噻唑基-和喹喔啉基-甲氧基)苯基-乙酸衍生物生理上可接受的盐可以是本发明物质与无机酸、羧酸或磺酸形成的盐。例如特别优选的盐是与下列酸形成的盐盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、萘二磺酸、乙酸、丙酸、乳酸、酒石酸、柠檬酸、富马酸、马来酸或苯甲酸。
本说明书上下文中的盐还可以是金属盐，优选一价金属盐和铵盐。例如碱金属盐像钠盐、钾盐和铵盐是优选的。
本发明化合物存在立体异构体，它表现为实物和镜像(对映体)，或不是实物和镜像(非对映体)。本发明涉及对映体并涉及外消旋体，还涉及非对映体混合物。像非对映体一样，也可按已知方法将外消旋体拆分为立体异构单一的组分(参见E.L.Eliel，StereochemistryofCarbonCompounds，McGrawHill，1962)。
优选的通式(Ⅰ)化合物及其盐是那些取代基如下定义的化合物
其中
A，B，D，E和L相同或不同，代表氢、氟、氯、溴、三氟甲氧基或羧基;代表具有最多8个碳原子的直链或支链烷基，该烷基可被羟基、氟、氯或溴取代;代表各自具有最多8个碳原子的直链或支链烷氧基或烷氧羰基;或代表苯基，该苯基可被氟、氯、溴、硝基或氰基取代或者被各自具有最多6个碳原子的直链或支链烷基或烷氧基取代;
G代表硫原子或式-N＝CH-基团;
R1代表环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基，或者代表具有最多8个碳原子的直链或支链烷基，该烷基可被苯基或萘基取代，
R2代表氢、或代表式-OR4基团
式中
R4代表氢，具有最多6个碳原子的直链或支链烷基，苄基或苯基;
R3代表羟基，或具有最多6个碳原子的直链或支链烷氧基，或者代表式-NHSO2-R5基团
式中
R5表示具有最多6个碳原子的直链或支链烷基，该烷基可被苯基取代，该苯基又可被具有最多6个碳原子的直链或支链烷基、氟、氯或溴取代;或者代表可被氟、氯或溴或被具有最多4个碳原子的直链或支链烷基取代的苯基。
特别优选的通式(Ⅰ)化合物是那些取代基如下定义的化合物
其中
A，B，D，E和L相同或不同，代表氢、氟、氯、溴或各自具有最多6个碳原子的直链或支链烷基或烷氧基;
G代表硫原子或式-N＝CH-基团;
R1代表环戊基、环己基或环庚基;或者代表具有最多6个碳原子的直链或支链烷基，该烷基可被苯基取代;
R2代表氢或式-OR4基团，
式中
R4表示氢、具有最多4个碳原子的直链或支链烷基或苯基;
R3代表羟基或具有最多4个碳原子的直链或支链烷氧基，或者代表式-NHSO2-R5基团，
式中
R5表示具有最多4个碳原子的直链或支链烷基，该烷基可被苯基取代，所述苯基又可被具有最多4个碳原子的直链或支链烷基、氟或氯取代，或者代表可被氟、氯或甲基取代的苯基。
非常特别优选的化合物是那些其中-CR1R2-COR3基团相对于杂环基甲氧基基团在3位或4位的化合物。
而且，还发现了式(Ⅰ)化合物的制备方法，其特征在于[A]按下述方法制得式(Ⅰa)化合物在惰性溶剂中，必要时在碱的存在下，在除去保护性基团之后，直接用通式(Ⅲ)化合物将通式(Ⅱ)化合物醚化;或者第一步，在惰性溶剂中，必要时在碱的存在下，在除去保护性基团之后，先用通式(Ⅲa)化合物醚化，然后第二步，在惰性溶剂中，必要时在碱的存在下，再用通式(Ⅳ)化合物烷基化;
式(Ⅰa)如下
式中A，B，D，E，G，L，R1和R3意义如上;
式(Ⅱ)如下
式中A，B，D，E和G意义如上，M代表卤素，优选溴;
式(Ⅲ)如下
式中
R6代表常用的羟基保护性基团，例如苄基或叔丁基，优选苄基，
R7代表C1-C8烷氧基;
式(Ⅲa)为
式中R6和R7意义如上，
式(Ⅳ)为
式中，R1意义如上，T代表卤素，优选氯或溴;
若要制得酸(R3＝OH)，则用常规方法将酯水解;
若要制得磺酰胺(R3＝NHSO2R5)，则增加一酰胺化步骤，即由相应的酸(必要时先活化)出发，使其与通式(Ⅷ)相应的磺酰胺
反应，反应在惰性溶剂中，必要时在碱和/或助剂的存在下进行，
若要制得各种酯，则可类似地从活化羧酸出发，进行酯交换反应，
若要制造纯对映体，则将相应的酸分离，
并且必要时按常规方法引入或改变取代基A，B，D，E和L;按下述方法制得通式(Ⅱb)化合物
式中，A，B，D，E，G，L，R1，R3和R4意义如上用通式(Ⅴ)化合物先将通式(Ⅱ)化合物醚化，转化为通式(Ⅵ)化合物，第二步与通式(Ⅶ)的格利雅化合物反应而将其还原，同时除去基团Ⅴ，反应在惰性溶液时，必要时在碱存在下进行;
式(Ⅴ)为
式中，L，R6和R7意义如上，
式(Ⅵ)为
式中，A、B、D、E、G、L和R7意义如上
式(Ⅶ)为
式中
R1意义如上，
Ⅴ代表常用的格利雅基团W-Z，其中W表示镁或锌，Z表示氯、溴或碘;或者Ⅴ代表锂、钠、镁、铝或锌。
若要制得R4≠H的化合物，则按常规方法醚化;
若要制得酸(R3＝OH)，则按常规方法将酯水解;
若要制得磺酰胺(R3＝NH-SO2-R5)，则增加-酰胺化步骤，即由相应的酸(必要时先活化)出发，使其与通式(Ⅷ)相应的磺酰胺
(其中R5意义如上)反应，反应在惰性溶剂中，必要时在碱和/或助剂存在下进行;
若要制得各种酯，则可类似地从活化羧酸出发，进行酯交换反应，
若要制得纯对映体，则分离出相应的对应异构纯的酸，
并且必要时按常规方法引入或改变A，B，D，E和L。
用下述反应路线举例说明本发明方法
按常规方法从相应的醚中除去保护性基团，例如，在上述惰性溶剂中，在催化剂存在下用氢气将苄基醚氢解(参见Th.GreeneProtectiveGroupsinOrganicSynthisis"，J.Wiley/Sons，1981，纽约)。
醚化所用的溶剂可以是在反应条件下不发生变化的惰性有机溶剂，优选的溶剂包括诸如醚类，例如二氧六环，四氢呋喃、或乙醚，囟代烃类像二氯甲烷、三氯甲烷、四氯甲烷、1，2-二氯乙烷或三氯乙烯，烃类像苯、二甲苯、甲苯、己烷、环己烷或矿物油馏分，硝基甲烷，二甲基甲酰胺，乙腈，丙酮或六甲基磷酰胺。也可使用上述溶剂的混合物。
醚化可用的碱是无机或有机碱。例如，优选的碱包括诸如碱金属氢氧化物像氢氧化钠或氢氧化钾，碱土金属氢氧化物像氢氧化钡，碱金属碳酸盐像碳酸钠或碳酸钾，碱土金属碳酸盐像碳酸钙，或有机胺类(三烷基(C1-C6)胺)像三乙胺，或杂环像吡啶、甲基哌啶，哌啶或吗啉。
也可以使用碱金属像钠及其氢化物(如氢化钠)作为碱。
醚化通常在0℃至+150℃，最好在+10℃至+100℃的温度范围内进行。
醚化通常在常压下进行，但也可在加压或减压(例如0.5-5巴)下进行。
通常，相对于1mol反应组分使用0.5-5mol，最好1-2mol囟化物。碱的用量一般为相对于囟化物0.5-5mol，最好为1-3mol。
羧酸酯的水解按常规方法进行，即在惰性溶剂中用常规碱处理酯。
适用于水解的碱是常规的有机碱。优选的有机碱包括金碱属氢氧化物或碱土金属氢氧化物，例如氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化钡，或碱金属碳酸盐像碳酸钠或碳酸钾或碳酸氢钠。最好使用氢氧化钠或氢氧化钾。
水解所用的适当溶剂是水或水解常用的有机溶剂。优选的溶剂包括醇类像甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇或丁醇或醚类像四氢呋喃或二氧六环，或二甲基甲酰胺或二甲基亚砜。特别优选醇类像甲醇、乙醇、丙醇或异丙醇。也可以使用上述溶剂的混合物。
水解通常在0℃至+100℃，最好在+20℃至+80℃的温度范围内进行。
通常，水解在常压下进行。但也可在加压或减压(例如0.5-5巴)下进行。
在进行水解时，相对于1mol酯，碱的用量通常为1-3mol，最好为1-1.5mol。特别优选摩尔量的反应物。
还原所用的溶剂是在反应条件下不发生变化的常规有机溶剂。优选的溶剂包括醚类，如乙醚、二氧六环、四氢呋喃、乙二醇二甲醚;或烃类，如苯、甲苯、二甲苯、己烷、环己烷;或矿物油馏分或二甲基甲酰胺。也可使用上述溶剂的混合的。优选四氢呋喃和乙醚。
还原通常在-80℃至+30℃，最好在-40℃至+25℃的温度范围内进行。
还原通常在常压下进行。但也可以在加压或减压(例如0.5-5巴)下进行。
基团Ⅴ的除去是通过格利雅反应的常规方法，用氯化铵水溶液来完成的(参见J.March，AdvancedOrganicChumistry，SecondEditionP.836)。
通常，相对于1mol通式(Ⅴ)的乙醛酸酯，格利雅化合物或通式(Ⅵ)的金属有机化合物的用量为1-3mol，最好为1.1mol。
磺酰胺化通常在碱和脱水剂存在下，在惰性溶剂中进行。
磺酰胺化的适当溶剂是在反应条件下不发生变化的惰性有机溶剂。它们包括囟代烃类，如二氯甲烷、三氯甲烷，四氯甲烷、1，2-二氯己烷、三氯乙烷、四氯乙烷、1，2-二氯乙烯或三氯乙烯;烃类，如苯、二甲苯、甲苯、己烷、环己烷或矿物油馏分;硝基甲烷;二甲基甲酰胺;乙腈或六甲基磷酰胺。也可使用上述溶剂的混合物。特别优选二氯甲烷。
磺酰胺化的适当碱是常规碱化合物。优选的碱包括碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物，如氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化钡;碱金属氢化物，如氢化钠;碱金属碳酸盐或碱土金属碳酸盐，如碳酸钠，碳酸钾，或碱金属醇盐，例如甲醇钠或乙醇钠、甲醇钾或乙醇钾或叔丁醇钾;或有机胺类，如氢氧化苄基三甲铵、四丁基氢氧化铵，吡啶、三乙胺或N-甲基哌啶。
磺酰胺化通常在0℃至150℃，最好在25℃至40℃的温度范围内进行。
磺酰胺化通常在常压下进行，但也可在减压或加压(例如0.5-5巴)下进行。
当进行磺酰胺化时，相对于1mol羧酸，碱的用量通常为1-3mol，最好为1-1.5mol。
适当的脱水剂是碳化二亚胺，例如二异丙基碳二亚胺、二环己基碳二亚胺或N-(3-二甲氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐或羰基化合物如羰基二咪唑或1，2-噁唑鎓化合物如2-乙基-5-苯基-1，2-噁唑鎓-3-磺酸酯或丙膦酸酐或氯甲酸异丁酯或苯并三唑氧基三-(二甲氨基)鏻六氟磷酸盐或氨基磷酸二甲酯或甲磺酰氯，必要时伴以碱如三乙胺或N-乙基吗啉或N-甲基哌啶或二环己基碳二亚胺和N-羟基琥珀酰亚胺(参见
J.C.Sheehan，S.L.Ledis，J.Am.Chem.Soc.95，875(1973);F.E.Freemanetal.，J.Biol.Chem.225，507(1982)andN.B.Benoton，K.Kluroda，Int.Pept.Prot.Res.13，403(1979)，17，187(1981))。
通式(Ⅱ)化合物基本上是已知的或者是可制得的，例如囟化剂(最好用N-溴代琥珀酰亚胺)在上述溶剂之一(最好在四氯化碳)中将相应的亚甲基官能团囟化制得，反应温度为20℃至100℃，最好为60℃至80℃，反应压力为常压，必要时反应在催化剂(优选AIBN)存在下进行。
式(Ⅲ)和(Ⅲa)和(Ⅴ)化合物基本上是已知的或者可按常规方法制得(参见Chem.Commun.1972(11)，668)。
通式(Ⅵ)化合物也是已知的[参见Beilstein5.19/5.24/5.29]或者可按常规方法由相应的醇或环烷烃制得。
通式[Ⅵ]化合物是新的可按前述方法制得。
通式(Ⅶ)化合物本身是已知的或者可按常规方法制得[参见K.Nützel，Houben-Weyl，MethodenderorganischenChemie(MethodsofOrganicChemistry)，4thed.vol.13/2a，53ff.(ThiemeVerlag，Stuttgart)1973;M.S.Kharash，O.Reinmuth，GrignardReactionsofNonmetallicCompounds，PrenticeHall，NewYork，1974;UhlmanXII，370;HoubenweylXIII/2a，289-302;R.I.Trust，R.E.Ireland，Org.Synth.53，116，(1973);O.Grummitt，E.I.Becker，Org.Synth.Coll.Vol.IV，771(1963);H.Adkins，W.Zartman，Org.Synth.Coll.Vol.II，606(1943)].
通式(Ⅷ)的磺酰胺是已知的或可按常规方法制得。
本发明的通式(Ⅰ)化合物的纯对映体可按下述方法制备例如，用常规方法分离相应的纯对映异构体酸，然后如上述使其进一步反应。
通式(Ⅰ)化合物尤其在口服后，作为白三烯(Leukotriene)合成抑制剂显示惊人的高活性。
本发明化合物可作为活性化合物用在药物中。在花生四烯酸的代谢过程中，该物质起着酶反应抑制剂的作用，特别是起着5-脂氧合酶抑制剂的作用。
因而，它们宜用于气道疾病如过敏/气喘、支气管炎、肺休克、肺动脉高血压、炎症/风湿病和水肿，痛风，血栓形成和血栓栓塞，局部缺血(周边、心或脑循环障碍)，心肌梗塞和脑梗塞，心律失常，心绞痛和动脉粥样硬化的防治，在组织移植中用来防治皮肤病如牛皮癣、皮炎、例如湿疹、皮肤真菌感染、细菌引起的皮肤感染，转移瘤和用于胃肠道的细胞保护。
本发明的取代的(苯并噻唑基-和喹喔啉-2-基甲氧基)苯基-乙酸衍生物既可用作人药也可用作兽药。
本发明物质的药理活性按下述方法测定
就5-脂氧合酶抑制(LOI)的测量而言，按照Borgeat，P.等人Proc.Nat.Acad.Sci.76，2148-2152页(1779)所述方法，用“反相HPLC”测定加入物质和Ca++离子载体A23187后从多形核人类白细胞(PMN)释放出的Leukotrenc B(LTB4)。
实施例LOI
序号 IC50
［mol/l]
9 5.4×10-6
10 2.8×10-7
11 3.1×10-7
15 1.8×10-7
17 1.2×10-7
18 2.8×10-7
19 1.3×10-7
20 4.4×10-7
23 3.0×10-7
24 2.4×10-7
本发明还包括药用制剂，其中除惰性、无毒的药用的适当助剂和赋形剂外，还含有一种或多种通式(Ⅰ)化合物，或者该制剂由一种或多种式(Ⅰ)活性化合物构成，本发明还包括所述制剂的生产方法。
制剂中式(Ⅰ)活性化合物的浓度应为混合物总重量的99.5%，最好为0.5-95%。
除式(Ⅰ)活性化合物外，药用制剂还可含有其它药用活性化合物。
上述药用制剂可按常规方法制备，例如使用助剂或赋形剂。
通常，为达到期望的效果，每24小时服用式(Ⅰ)活性化合物的总量为约0.01-100mg/kg体重(最好为约1-50mg/kg体重)必要时分数次服用被证明是有利的。
但是，有时偏离上述剂量可能是有利的，这取决于被治疗者的类型和体重、对药物的个体反应、疾病的性质和病情、制剂类型和给药方式、给药的时间和间隔等。
原料化合物
实施例Ⅰ
4-苄氧苯基乙酸甲酯
将397g(2.39mol)4-羟基苯基乙酸甲酯、330g(2.39mol)碳酸钾和2升二甲基甲酰胺的混合物于25℃搅拌1小时。然后加入302g(2.39mol)苄基氯，混合物于50℃加热15小时，真空浓缩后，将残留物分配于水和乙酸乙酯中，有机相用硫酸钠干燥并浓缩。产物用甲醇重结晶。
产量511g(收率83%)
熔点60℃
表1所示化合物是按类似于实施例Ⅰ的方法制备的。
表Ⅰ
实施例Lm.p.℃
序号收率%
II-Cl72-7498
III-Br4091
实施例Ⅳ
2-(4-苄氧苯基)-2-环戊基乙酸甲酯
将256.3g(1mol)实施例Ⅰ化合物溶于1升DMF中，在0℃和保护性气体气氛中将该溶液滴加到氢化钠(24g，1mol)的DMF(100ml)混悬液中。待氢气逸出完毕后，将混合物于0℃搅拌2小时。然后，在相同温度下滴加149g(1mol)环戊基溴溶于400mlDMF的溶液。加毕后，混合物于室温下搅拌15小时，用旋转蒸发器除去溶剂，然后用热水(80℃)处理残留物。搅拌后，缓慢冷却混合物。吸滤结晶产物，用水充分洗涤，干燥、用甲醇重结晶。
产量276g(收率85%)
熔点77-78℃(甲醇)
按类似于实施例Ⅳ的方法制得了表Ⅱ所示的化合物
实施例Ⅷ
2-环戊基-2-(4-羟苯基)乙酸甲酯
将65g(0.2mol)实施例Ⅳ化合物溶于100mlTHF、200ml乙醇和100ml三乙胺中。加入1.5g钯催化剂(钯/炭，浓度100%)后，混合物于3巴的氢压力下氢化2小时。滤除催化剂，浓缩滤液。残留物用硅胶层析(洗脱剂二氯甲烷)。
产量43.7g(收率93%)
b.p.150-153/0.2mm
按照类似实施例Ⅷ的方法制得表Ⅲ所示的化合物
实施例Ⅻ
2-[3-(苯并噻唑-2-基-甲氧基)苯基]乙酸甲酯
用19.6g(0.11mmol)NBS和0.5g AIBN，在250mlCCl4中将14.9g(0.1mol)2-甲基苯并噻唑溴化。反应完全后，滤去沉淀的琥珀酰亚胺，浓缩滤液，残留物溶解在100ml DMF中。将此溶液加到16.6g(0.1mol)3-羟苯基乙酸甲酯、和13.8g(0.1mol)碳酸钾溶于250ml DMF的溶液中。混合物于50℃加热10小时，冷却后，蒸发溶剂，残留物分配于乙酸乙酯和水中，有机相浓缩，残留物用硅胶60层析(洗脱剂CH2Cl2)。
产量11.7g(收率37.3%)
熔点58-61℃(二异丙醚)
实施例ⅩⅢ
2-[3-溴-4-(喹喔啉-2-基-甲氧基)苯基]乙酸甲酯
按类似于实施例Ⅻ的方法制得标题化合物。
产量4.7g(收率94.2%)
烷点120-122℃(乙酸乙酯)
实施例ⅪⅤ
4-(喹喔啉-2-基-甲氧基)苯基乙醛酸甲酯
按类似于实施例Ⅰ的方法制得标题化合物。
产量8.0g(收率37.7%)
熔点125℃(甲醇)
实施例ⅩⅤ
4-(苯并噻唑-2-基-甲氧基)苯基乙醛酸甲酯
按类似于实施例ⅪⅤ的方法制得标题化合物。
产量10.3g(收率31.4%)
熔点114℃(甲醇)
制备实施例
实施例1
2-[4-(苯并噻唑-2-基-甲氧基)苯基]-2-环戊基乙酸甲酯
在50ml CCl4中，用4.0g(22.5mmol)N-溴代琥珀酰亚胺和0.3g AIBN将3.0g(20mmol)2-甲基苯并噻唑溴化。反应完毕后，滤除沉淀的琥珀酰亚胺，浓缩滤液。将残留物溶于50ml DMF中，将此溶液加到4.7g(20mmol)2-环戊基-2-(4-羟苯基)乙酸甲酯和2.8g(20mmol)碳酸钾溶于100ml DMF的溶液中。混合物于50℃加热10小时。冷却后，蒸发溶剂，残留物分配于乙酸乙酯和水中，将有机相浓缩，残留物经硅胶60层析(洗脱剂∶环己烷/乙酸乙酯3∶1)
产量1.7g(收率22.3%)
熔点97-98℃(二异丙醚)
按类似于实施例1的方法制得表1所示的化合物
实施例6
2-[3-苯并噻唑-2-基-甲氧基苯基]己酸甲酯
按类似于实施例Ⅳ所述的方法，从10.9g(0.035mol)实施例Ⅸ化合物制得标题化合物。
产量6.4g(收率50%)
熔点108℃(甲醇)
实施例7
2-[3-溴-4-(喹喔啉-2-基-甲氧基)苯基]-2-环庚基乙酸甲酯
按类似于实施例6的方法制得标题化合物。
产量2.1g(收率40%)
熔点132℃(甲醇)
实施例8
2-[4-(苯并噻唑-2-基-甲氧基)苯基]-2-环戊基乙酸
将1.5g(3.9mmol)2-[4-(苯并噻唑-2-基-甲氧基)苯基]-2-环戊基乙酸甲酯与50ml甲醇和20mlNaOH(1当量)一起回流，使之水解。冷却后。加入20mlHCl(1当量)。产物沉淀出来，将沉淀物吸滤，水洗，干燥，用甲醇重结晶。
产量1.3g(收率97%)
熔点152-154℃(甲醇)
按类似于实施例8的方法制得表2所示的化合物
将1g(2.8mmol)2-[3-苯并噻唑-2-基-甲氧基)苯基]己酸、0.267g(2.8mmol)甲磺酰胺、0.54g(2.8mmol)N′-乙基-N′-(3-二甲氨基丙基)碳化二亚胺和0.45(3.7mmol)DMAP溶解在30ml二氯甲烷中，于25℃下搅拌15小时。蒸去溶剂，残留物经硅胶60层析(洗脱剂∶二氯甲烷/甲醇100∶5)
产量0.42g(收率34.7%)
熔点99-101℃(甲醇)
按类似于实施例15的方法制得表3所示的化合物。
实施例21
2-[4-(喹喔啉-2-基-甲氧基)苯基]-2-环庚基羟基乙
将由5.49g(3.1mol)环庚基溴和0.75g(3.1mmol)镁制得的新鲜格利雅醚溶液在气体气氛中滴加到冷却的(0℃)2-[4-(喹喔啉-2-基-甲氧基)苯基]乙醛酸甲酯(5g，1.55mmol)的THF(50ml)溶液中。温热至25℃后，将反应混合物搅拌过夜，倒进冰水中，用HCl酸化，用乙酸乙酯提取。蒸发后，残留物经硅胶60层析(洗脱剂;环己烷/乙酸乙酯3∶1)。
产量2.26g(收率34.7%)
熔点121℃(甲醇)
按类似于实施例21的方法制得表4所示的化合物。
权利要求
1、通式(Ⅰ)的取代的(苯并噻唑基-和喹喔啉基-甲氧基)苯基-乙酸衍生物及其盐
式中
A，B，D，E和L相同或不同，代表氢、羟基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基或羧基；代表具有最多10个碳原子的直链或支链烷基，该烷基可被羟基或卤素取代；代表具有最多10个碳原子的直链或支链烷氧基或烷氧羰基；或代表具有6至10个碳原子的芳基，该芳基可被囟素、硝基或氰基取代或者被各自具有最多8个碳原子的直链或支链烷基或烷氧基取代；
G代表硫原子或式-N=CH-基团；
R1代表具有3至12个碳原子的环烷基，或者代表具有最多10个碳原子的直链或支链烷基，该烷基可被具有6至10个碳原子的芳基取代；
R2代表氢，或代表式-OR4基团，
式中
R4代表氢，具有最多8个碳原子的直链或支链烷基，苄基或苯基，
R3代表羟基，具有最多8个碳原子的直链或支链烷氧基或苯氧基，或者代表式-NHSO2-R5基团
式中
R5表示具有最多8个碳原子的直链或支链烷基，该烷基可被苯基取代，该苯基又可被具有最多6个碳原子的直链或支链烷基或卤素取代；或者代表可被卤素或三氟甲基或被各自具有最多6个碳原子的直链或支链烷基或烷氧基取代的苯基。
2、权利要求1的取代的(苯并噻唑基-和喹喔啉基-甲氧基)苯基-乙酸衍生物及其盐，其中
A，B，D，E和L相同或不同，代表氢、氟、氯、溴、三氟甲氧基或羧基;代表具有最多8个碳原子的直链或支链烷基，该烷基可被羟基、氟、氯或溴取代;代表各自具有最多8个碳原子的直链或支链烷氧基或烷氧羰基;或代表苯基，该苯基可被氟、氯、溴、硝基或氰基取代或者被各自具有最多6个碳原子的直链或支链烷基或烷氧基取代;
G 代表硫原子或式-N＝CH-基团;
R1代表环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基，或者代表具有最多8个碳原子的直链或支链烷基，该烷基可被苯基或萘基取代，
R2代表氢、或代表式-OR4基团
式中
R4代表氢，具有最多6个碳原子的直链或支链烷基，苄基或苯基;
R3代表羟基，或具有最多6个碳原子的直链或支链烷氧基，或者代表式-NHSO2-R5基团
式中
R5表示具有最多6个碳原子的直链或支链烷基，该烷基可被苯基取代，该苯基又可被具有最多6个碳原子的直链或支链烷基、氟、氯或溴取代;或者代表可被氟、氯或溴或被具有最多4个碳原子的直链或支链烷基取代的苯基。
3、权利要求1的取代的(苯并噻唑基-和喹喔啉基-甲氧基)苯基-乙酸衍生物及其盐，其中
A，B，D，E和L相同或不同，代表氢、氟、氯、溴或各自具有最多6个碳原子的直链或支链烷基或烷氧基;
G 代表硫原子或式-N＝CH-基团;
R1代表环戊基、环己基或环庚基;或者代表具有最多6个碳原子的直链或支链烷基，该烷基可被苯基取代;
R2代表氢或式-OR4基团，
式中
R4表示氢、具有最多4个碳原子的直链或支链烷基或苯基;
R3代表羟基或具有最多4个碳原子的直链或支链烷氧基，或者代表式-NHSO2-R5基团，
式中
R5表示具有最多4个碳原子的直链或支链烷基，该烷基可被苯基取代，所述苯基又可被具有最多4个碳原子的直链或支链烷基、氟或氯取代，或者代表可被氟、氯或甲基取代的苯基。
4、权利要求1的取代的(苯并噻唑基-和喹喔啉基-甲氧基)苯基-乙酸衍生物，其中基团-CR1R2-COR3相对于杂环基甲氧基基团处于3位或4位。
5、取代的(苯并噻唑基-和喹喔啉基-甲氧基)苯基-乙酸衍生物的治疗用途。
6、权利要求1的取代的(苯并噻唑基-和喹喔啉基-甲氧基)苯基乙酸衍生物的制备方法，其特征在于
[A]按下述方法制得式(Ⅰa)化合物在惰性溶剂中，必要时在碱的存在下，在除去保护性基团之后，直接用通式(Ⅲ)化合物将通式(Ⅱ)化合物醚化;或者第一步，在惰性溶剂中，必要时在碱的存在下，在除去保护性基团之后，先用通式(Ⅲa)化合物醚化，然后第二步，在惰性溶剂中，必要时在碱的存在下，再用通式(Ⅳ)化合物烷基化;
式(Ⅰa)如下
式中A，B，D，E，G，L，R1和R3意义如上;
式(Ⅱ)如下
式中A，B，D，E和G意义如上，M代表卤素，优选溴;
式(Ⅲ)如下
式中
R6代表常用的羟基保护性基团，例如苄基或叔丁基，优选苄基，
R7代表C1-C8烷氧基;
式(Ⅲa)为
式中R6和R7意义如上，
式(Ⅳ)为
式中，R1意义如上，T代表卤素，优选氯或溴;
若要制得酸(R3＝OH)，则用常规方法将酯水解;
若要制得磺酸胺(R3＝NHSO2R5)，则增加一酰胺化步骤，即由相应的酸(必要时先活化)出发，使其与通式(Ⅷ)相应的磺酰胺
反应，反应在惰性溶剂中，必要时在碱和/或助剂的存在下进行，
若要制得各种酯，则可类似地从活化羧酸出发，进行酯交换反应，
若要制造纯对映体，则将相应的酸分离，
并且必要时按常规方法引入或改变取代基A，B，D，E和L;
[B]按下述方法制得通式(Ⅱb)化合物
式中，A，B，D，E，G，L，R1，R3和R4意义如上用通式(Ⅴ)化合物先将通式(Ⅱ)化合物醚化，转化为通式(Ⅵ)化合物，第二步与通式(Ⅶ)的格利雅化合物反应而将其还原，同时除去基团Ⅴ，反应在惰性溶液时，必要时在碱存在下进行;
式(Ⅴ)为
式中，L，R6和R7意义如上，
式(Ⅵ)为
式中，A、B、D、E、G、L和R7意义如上
式(Ⅶ)为
式中
R1意义如上，
Ⅴ 代表常用的格利雅基团W-Z，其中W表示镁或锌，Z表示氯、溴或碘;或者V代表锂、钠、镁、铝或锌。
若要制得R4≠H的化合物，则按常规方法醚化;
若要制得酸(R3＝OH)，则按常规方法将酯水解;
若要制得磺酰胺(R3＝NH-SO2-R5)，则增加一酰胺化步骤，即由相应的酸(必要时先活化)出发，使其与通式(Ⅷ)相应的磺酰胺
(其中R5意义如上)反应，反应在惰性溶剂中，必要时在碱和/或助剂存在下进行;
若要制得各种酯，则可类似地从活化羧酸出发，进行酯交换反应，若要制得纯对映体，则分离出相应的对应异构纯的酸，
并且必要时按常规方法引入或改变A，B，D，E和L。
7、含有至少一种权利要求1的取代的(苯并噻唑基-或喹喔啉基-甲氧基)苯基-乙酸衍生物的药物。
8、权利要求6的药物的制备方法，其特征在于取代的(苯并噻唑基-和喹喔啉基-甲氧基)苯基-乙酸衍生物被转化为适当的给药剂型，必要时可加入常规助剂和赋形剂。
9、将权利要求1的取代的(苯并噻唑基-和喹喔啉基-甲氧基)苯基-乙酸衍生物用于药物生产。
全文摘要
取代的(苯并噻唑基-和喹喔啉基-甲氧基)苯基-乙酸衍生物的制备方法，即将杂环基甲基卤化物与相应的苯氧基化合物反应，直接或随后烷基化；或者将杂环基甲基卤化物与苯氧基化合物反应，然后再与适宜的格利雅化合物反应。该取代的(苯并噻唑基-和喹喔啉基-甲氧基)苯基-乙酸衍生物可作为活性化合物用于药物中。
文档编号A61P7/02GK1084166SQ9310747
公开日1994年3月23日 申请日期1993年6月17日 优先权日1992年6月17日
发明者K·-H·莫尔斯, M·马兹克, R·弗鲁特曼, R·米勒-佩丁豪斯, S·拉达茨, B·富曼, A·哈策尔曼 申请人:拜尔公司