专利名称：无酒精水质口腔洗液的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种无酒精水质口腔洗液制剂。具体地说，本发明涉及一种外观一致、均匀且具有高度的杀菌效力的无酒精水质口腔洗液制剂。
口腔洗液和漱口液制剂已为人们使用多年，并且各种制剂和配方的工艺已经近乎穷尽。通常，口腔清洗液被设计用来清洗口腔，使呼吸通畅并且杀死有害细菌。通常需要杀死特定的口腔细菌，因为这些细菌能造成口腔恶臭或分泌对牙齿有害的隐藏的酸性残渣，并且易于引发龈炎和牙周疾病。
常规的口腔洗液含有相当大量的乙醇，这些乙醇占总的制剂的重量百分比为10-30%。乙醇在制剂中的作用既是一种杀菌剂又是一种溶剂，其中其它添加剂(如芳香油、色素添加剂、氟化物和收敛剂可溶于溶剂中，然后分散进水溶液。实际上，95%以上的市售的口腔洗液制剂含有15%以上的乙醇。乙醇浓度之所以这么高主要是杀灭对口腔有害的细菌所需，因为较低的浓度更宜于把添加剂分散进水溶液。
不过，对许多使用者群体而言，在口腔洗液制剂中使用酒精是有害的，或者会带来不希望看到的副作用。例如，许多人不能耐受酒精，并且由于医疗和健康上的原因，应避免对这些人使用含酒精的口腔洗液制剂。此外，年幼的儿童和年龄超过六十岁的老人当摄入大量酒精时极易对健康造成极大的损害。一般来说，正在恢复过程中的酗酒者以及信奉特定宗教教义的人必须避免口腔与酒精的接触。最后，那些患口腔干燥综合症或者正接受特定的药物治疗的人通常最好避免使用含酒精的口腔洗液制剂，因为酒精易于从口腔组织中除去水分，加重口腔干燥综合症或使病人感觉痛苦。
人们现已为制造不含酒精的口腔洗液作出了很大的努力。例如，Cole等人的美国专利US4919918和Wilson等人的US4971785致力于可用于口腔洗液的体系。不过，这些专利主要针对那些使用前立即溶于水中的干燥的制剂。干燥的制剂可以避免一些与无酒精的含水制剂有关的问题，即用含水制剂无法形成均匀的和稳定的产品的问题。
目前急需一种无酒精口腔洗液，但市场上很少见到灭菌效力令人满意的随用随取型含水的无酒精口腔洗液。新泽西州CherryHill的KeystoneResearchandPharmaceutical，Inc.出售一种商标为AL-FREE的无酒精口腔洗液。此产品含有水、甘油、丙二醇、聚山梨酸酯20和80、十六烷基氯化吡啶鎓、香料、增甜剂和色素。不过，此产品的灭菌效力并不高。
虽然通常用表面活性剂来促进不溶于水的添加剂的扩散，它们在本发明中的使用仍受到限制。现已证明为促进和保持不溶于水的组分(特别是芳香油)能令人满意地分散开而使用各种表面活性剂或有表面活性的试剂会抑制某些抗菌剂的活性。由于使用表面活性剂对某些抗菌剂的效力有害并因此而有损于灭菌效果，到目前为止尚没有已知的、能有效地杀灭有害的微生物的、随用随取的无酒精水质口腔洗液投放市场。
于是，配制无酒精口腔洗液时遇到的一个很大的问题是，当用表面活性剂促进添加剂的分散时，这些表面活性剂通常会抑制抗菌剂的活性。因此，无酒精口腔洗液在能使不溶于水的组份在水质制剂中完全扩散开的同时，还必须具有足够的杀菌效力。本发明通过采用一种能形成具有良好的杀菌效力的稳定、均匀的制剂的特定的分散体系而解决了这个问题。具体地说，本发明涉及一个令人惊奇的发现某些特定的表面活性剂当使用浓度较低时，具有无酒精体系所必需的分散特性和稳定特性，同时也不会降低所用的抗菌剂的活性。
本发明提供了一种含水的、无酒精口腔洗液制剂，含有一种不溶于水的芳香油的一种有效量的分散体系，所述的分散体系包括一种选自一种氢化蓖麻油表面活性剂和一种具有约50%-90%的环氧乙烷的聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物的非离子表面活性剂、一种保湿剂和有效量的一种或多种阳离子抗菌剂，并且其中制剂的外观均匀、一致。
本发明在此还提供了一种用于制备一种含水的无酒精口腔洗液制剂的方法，在所述的制剂中，表面活性剂为氢化蓖麻油，其含量少于整个制剂重量的1.0%，所述的方法包括a)将一种不溶于水的芳香油掺入一种氢化蓖麻油表面活性剂中，形成一种混合物;
b)将一种保湿剂加入所述的混合物中，形成一种第一相;
c)将一种抗菌剂混入水中，形成一种第二相，并且;
d)将第一相以受控的方式缓慢地混入第二相中，以避免第一相在第二相中凝聚成分散的颗粒。
本发明涉及一种水质无酒精口腔洗液，该洗液用于代替含酒精的制剂。本发明的口腔洗液制剂含有一种不溶于水的芳香油和一种有效量的分散体系，所述的分散体系包括一种选自一种氢化蓖麻油表面活性剂或一种具有约50%-90%的环氧乙烷的聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物的非离子表面活性剂、一种保湿剂和有效量的一种或多种阳离子抗菌剂。
不溶于水的芳香油组分可以是适用于口腔制剂中的任何现有的主要的油。通常，芳香油可以选自合成芳香油、香味芳香剂、从植物等物中提取出的含油树酯和萃取物，及其组合物。这些芳香油的示例包括薄荷油、肉桂油、冬青油(水扬酸甲酯)、胡椒薄荷油、丁子香油、月桂叶油、桉树油、百里香油、肉豆蔻油、鼠尾草油、苦杏仁油等等。常用的芳香油还包括薄荷(如胡椒薄荷、薄荷醇)、各种水果香料及肉桂衍生物等。此外，也可以使用醛类和酯类芳香物。
所用的芳香油的量通常依赖于多种变化的因素，如所希望的香味、所用的芳香组分、以及所希望的对感官刺激敏感的强度。相应地，用量可根据本领域技术人员的常识而变化。典型地，芳香油的用量为最终制剂重量的约0.05-2.0%之间。
氢化蓖麻油表面活性剂为已知的非离子增溶剂和乳化剂。通过使氢化蓖麻油与环氧乙烷反应而制备出这些产物。特别有名的表面活性剂为新泽西州Parsippany的BASFCorp.以CHREMOPHORRH的商标出售的产品。这些产品的主要成分为氢化蓖麻油脂肪酸与氧乙烯化甘油反应生成的酯。此外，它们还可含有氢化蓖麻油脂肪酸的聚乙二醇酯并且还可包括游离的氧乙烯化甘油和更高的聚乙二醇。甘油聚乙二醇的脂肪酸酯以及聚乙二醇的脂肪酸酯代表了产物的疏水部分。产物的亲水部分为聚乙二醇和乙氧基化甘油。优选的CHREMOPHOR产品为皂化值为50-60并且羟值为60-75的商品名为RH40的产品，皂化值为45-50并且羟值很小的商品名为RH410的产品，皂化值为45-55并且羟值很小的商品名为RH455的产品，以及皂化值为40-50并且羟值为50至70的商品名为RH60的产品。最优选的RH级为40。
聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物为公知的poloxamer多元醇，并且为非离子型。多元醇包括由亲水物序列(氧乙烯部分)包围的一个中央亲油分子(聚氧丙烯部分)。从化学角度而言，这些共聚物可以分为聚醚或醚醇共聚物。这些共聚物可由下面的通式表示HO(C2H4O)b(C3H6O)a(C2H4O)bH(Ⅰ)其中a为分子量为约2800-4000的亲油基的摩尔数;b为一个数，b等于占共聚物重量的约70%-90%的亲水部分的摩尔数。优选的情况是，共聚物或poloxamer多元醇为固体型。适用的固体型共聚物或poloxamer多元醇的例子为新泽西州Parsippany的BASFCorp.出售的PLURONICF88、F98、F108和F127。这些共聚物含有一个分子量为约2800-约4000的亲油部分和一个占共聚物重量的约50%-80%的亲水部分。最优选的增溶剂为PLURONIC108，其分子量约为15000。每一个PLURONIC共聚物的字母和数字标记了多元醇并且表明了多元醇的特征。字母表明产品的物理本质，即L＝液体，P＝膏，F＝固体。最后一位数乘以10表示亲水部分占最终共聚物的百分比。第一位数和第二位数(就三位数的情形而言)表示共聚物的亲油部分的重要性。比如，优选的共聚物PLURONICF108表示由约80%的环氧乙烷和一种分子量为约3300的序列亲油分子组成的一种固体。
表面活性剂组分与一种合适的保湿剂一同使用。适用的保湿剂的例子包括甘油、山梨糖醇和甘露糖醇，其中优选的是甘油。使用适量的保湿剂以保证最终的制剂具有所希望的口感湿度。通常，所用的保湿剂占最终制剂重量的约1.0%-20%。
本发明中所用的分散体系还包括具有消毒效果的量的一种或多种阳离子抗菌剂。此处所用的抗菌剂为本领域所公知，包括十六烷基氯化吡啶鎓(CPC)以及口腔领域中所用的其他季铵盐、溴化domiphen及其组合物。优选的抗菌剂在很低浓度下即有适当的抗菌效力的同时还有助于不溶于水的芳香油在水质介质中的分散。优选的抗菌剂为CPC和溴化domiphen的组合物，其比例为每份溴化domiphen对约10-50份CPC。此处所用的抗菌剂浓度很低，为最终制剂重量的约0.002%-约0.2%。
重要的是，此处所用的非离子表面活性剂的浓度很低，以便不抑制抗菌剂的活性。令人惊奇的是，在这里当表面活性剂的用量低于最终产物重量的1.0%(最好不超过0.6%)时就会有满意的分散性和稳定性而不会削弱所用的抗菌剂的活性。不过，当此处的表面活性剂的浓度更高时，会抑制抗菌剂的活性。一般来说，抗菌剂与表面活性剂的比例对约1份抗菌剂对约1至500份表面活性剂。
然而，口腔制剂中所常用的其他表面活性剂(特别是非离子表面活性剂)无法做到既具有所需的分散性又不抑制所用的抗菌剂的活性。例如，如下所述，某些聚山梨糖醇(吐温)对抗菌剂有中和效果或减活效果，会抑制制剂杀灭有害微生物的效力。据信阴离子表面活性剂也会使阳离子抗菌剂的杀菌效果变坏。
本发明的口腔洗液制剂的pH值通常在5.0-7.0之间。最好体系的pH值落在弱酸区，如在5.5-6.5之间。可以采用一种合适的缓冲剂以保证最终的制剂落在此pH范围之中。这里可以采用口腔治疗制剂领域中所采用的任何公知的缓冲剂。适当的缓冲剂的示例包括碱金属盐，优选的是钠盐，如磷酸钠，苯甲酸钠、四硼酸钠、柠檬酸钠、磷酸钠等，其中最为优选的是磷酸-钠和磷酸二钠或其组合物。缓冲液的用量通常要能达到并保持上述pH值水平。通常，所用的缓冲剂的用量为最终制剂重量的约0.1%-1.0%之间。
可以采用口腔治疗领域中所用的任何常规的增甜剂来调节制剂的甜度。适当的增甜剂的例子包括糖(如单糖和二糖)及人造增甜剂(如糖精盐、环已烷氨基磺酸盐、acesulfame-K、aspartame及其衍生物)等等。通常，这些增甜剂的用量依所采用的增甜剂的不同而占最终制剂重量的约0.01%-2.0%。优选的增甜剂为糖精盐，如糖精钠，其用量占最终制剂重量的约0.05%-0.1%。
还可以采用各种有效剂量的染料以使制剂具有所需的颜色。染料可以包括天然食品色素和适用于口腔治疗制剂中的染料，最好能溶于水。这些染料通常被称为FD&C染料。优选的染料为水溶性蓝、黄、绿和红色色素，如FD&C蓝＃1、FD&C黄＃5、FD&C绿＃3和FD&C红＃3。
最后，本发明的制剂还可以含有不抑制制剂中分散体系的分散效果或者杀菌效力的各种其它组分。这些组分的例子包括(但不限于)氟化物、防腐剂、螯合剂等。
本发明的制剂不含酒精，并且也不把酒精本身加入到本发明的制剂中。不含酒精指最终制剂中的酒精含量低于0.1%，最好低于0.01%。少量或痕量酒精的存在是因为所选用的特定的芳香油中本身含有或制造过程中带有痕量的酒精。
本发明的制剂外观清澈、一致和均匀，并且在通常的储存和装运条件下很稳定。最重要的是，这些制剂的水质介质表面或其中不含肉眼可见的颗粒或浮有油状悬浮物。通常，这些制剂显示出在室温条件下货架稳定性超过一年。此外，现已发现，本发明的制剂在加速稳定性试验中表现出高度的稳定性。例如，所试验的制剂在37℃的恒定环境下在三个月内不出现肉眼可见的分离物。
在使用时，这些制剂与口腔的接触时间虽然可以更长，但通常在5-60秒之间。
还发现，本发明的分散体系具有高度的杀菌效力。绝大多数常规口腔洗液基本上都是靠制剂中的酒精组分来杀死有害的微生物。不过，本发明的制剂在不含乙醇的情况下通常具有与之相当的杀菌效力。
如上所述，本发明中采用消毒量的抗菌剂。此处所用的“消毒量”的抗菌剂指的是能够把包括白色念珠菌、大肠杆菌和金黄色葡萄杆菌的微生物种群的数量在一分钟内降低至少一个指数数量级。在本发明的一个实施例中，带有0.6%的PLURONIC108的CPC和溴化domiphen的混合物在3分钟内至少把这些微生物的混合物的数量降低3个指数数量级。
采用氢化蓖麻油表面活性剂的本发明的制剂是根据下列工艺、采用常规的混合设备和容器制备的。将各组分在两个独立的相中相混合，并且将这两个相加在一起以制成最终的制剂。第一相由缓冲剂盐、增甜剂和抗菌剂组成。第二相由氢化蓖麻油表面活性剂、不溶于水的芳香油和保湿剂组成。各组分在第一相中的混合顺序并不关键。不过，在第二相中，应将不溶于水的芳香油首先分散进氢化蓖麻油表面活性剂，然后将保湿剂加入到混合物中。一旦这两个相充分混合时，将第二相缓慢加入到第一相中。通常，第二相加入到第一相中的速度为每分钟约4至约8加仑，以防止第二相凝聚成肉眼可见的、使混合物成雾状的白色颗粒。
采用聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物的本发明的制剂是采用同样的工艺制备出的，所不同是可以将第一相中的水直接加入到准备好的第二相中，然后将所述的盐加入到同一个加工容器中。
下列例子更详细地示出了本发明。
例1-5是用表1中所示的制剂制备出的。
表1(g/100ml)12345CHREMAPHORRH40.6----.6--吐温20--.6------PLURONIC108----.6----月桂基硫酸钠------.1--芳香油.2.2.2.2.2甘油水10.010.010.010.010.0
磷酸一钠.41.41.41.41.41磷酸二钠.11.11.11.11.11糖精钠.07.07.07.07.07CPC.1.1.1.1.1溴化domiphen.005.005.005.005.005FD+C蓝#1.0005.0005.0005.0005.0005D+C黄#10.0005.0005.0005.0005.0005例1、2和4是二相加入例，第一相是将芳香油和表面活性剂组分混合在一个乳剂中而制备出的。然后将甘油边精确地混合加入到乳剂中。第二相是通过将其余的各种盐、增甜剂、抗菌剂和染料加入到一个预定量的水中而制备成的。然后将第一相边精确地混合边缓慢加入到第二相中，加入时间约为30分钟。
例3也是一个二相加入例。不过，首先需把PLURONIC表面活性剂稀释成10%的水溶液。第一相的制备方法是把PLURONIC表面活性剂边精确地混合边加入到水中(表面活性剂与水的比例为1∶10)，并且加热至约60℃。当PLURONIC充分溶解时，停止加热，然后将溶液冷却至25℃。将芳香油边精确混合边加入到冷却过的溶液中以形成一种乳剂。然后边精确地混合边把甘油加入到乳剂中。第二相的制备方法与其它例子相同，并且将第一相边精确地混合边加入到第二相中。
例5中不含表面活性剂。将芳香油和甘油组分混合在一起制成第一相。第二相的制备方法与上述例子中的方法相同，并且将第一相边精确地混合边加入到第二相中。
然后根据下列步骤测试每种制剂杀灭微生物混合物的能力。用无菌的胎儿腓血清(FCS)做为有机土壤，用一种模拟用口腔洗液杀生物的筛作用于例1-5。在经1分钟和3分钟暴露时间后，测定制剂对3个口腔机会病原体(金黄色葡萄杆菌、大肠杆菌和白色念珠菌)的杀灭率。每个口腔病原体都是在磷酸盐缓冲盐水溶液中在每毫升2×108菌落形成单位(CFU ml)制备出的。将每种0.1毫升可分量的微生物/FCS加入到一个离心管中并且用25毫升FCS稀释成对每种有机物约为1×106CFU/毫升的最终浓度。将1.0毫升可分量的微生物加入到一个50毫升聚丙烯管中所含的20毫升口腔洗液或对照溶液中。在开始接种后搅拌管内物5-10秒，然后在以1分钟和3分钟时间点取样前再搅拌约5秒钟。在1分钟和3分钟暴露时间后，将0.5毫升接种的口腔制剂加入到Dey-Engley肉汤(DEB)的一个基本中和管中。从基本DEB管开始，进行进一步的DEB稀释并准备平皿。在30-35℃下所有的平皿和肉汤管进行有氧孵化达24小时，并且在室温(20-25℃)下再进行48-72小时。
然后测定平皿计数以计算有机物的CFU/ml减少。每种制剂的指数级计算减少量示于表2中。
表2例表面活性剂1分钟内的指数减少量3分钟内的指数减少量外观(g/100ml)10.6%CHREMAPHOR<11.7外观均匀20.6%聚山糖醇TWEEN201.02.0外观均匀30.6%PLURONIC1082.05.0外观均匀4无表面活性剂2.55.4各相独立50.1%月桂基硫酸钠<1<1各相独立+CHREMAPHORRH40
例6-15是按上述方式制备的，采用同样量的芳香油、甘油、磷酸一钠、磷酸二钠、糖精钠、CPC、溴化domiphen及色素，而表面活性剂的用量则不同，如表3中所示。把足量的水加入每种制剂中至满100%。
用上述步骤测试例6-15杀灭微生物混合物的能力。结果示于表3中。
表3(g/100ml)6789101112131415PLURONIC108----------1.20.950.60.45--PLURONICF127------------------0.6CHREMAPHORRH401.20.950.60.45------------CHREMAPHORRH40-------0.6----------1分钟后的0.50.50.80.90.80.60.60.71.10.8指数减少量3分钟后的1.71.93.33.72.60.51.02.02.82.2指数减少量＊所有的制剂都表现出均匀的外观。
可以理解，本发明不应限于上述用来示意本发明的操作性的例子。本发明的范围应当包括落在所附的权利要求范围内的等效的实施例、改进和变化。
权利要求
1.一种水质的、无酒精口腔洗液制剂，含有一种不溶于水的芳香油和一种有效量的分散体系，所述的分散体系包括一种选自一种氢化蓖麻油表面活性剂和一种具有约50%-90%的环氧乙烷的聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物的非离子表面活性剂、一种保湿剂和有效量的一种或多种阳离子抗菌剂，并且其中制剂的外观均匀、一致。
2.如权利要求1所述的制剂，其中所述的抗菌剂是十六烷基氯化吡啶鎓和溴化domiphen的组合物。
3.如权利要求1所述的制剂，其中所述的保湿剂选自由甘油、山梨糖醇和甘露糖醇组成的一组物质。
4.如权利要求3所述的制剂，其中所述的保湿剂是甘油。
5.如权利要求1所述的制剂，其中所述的聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物由80%的环氧乙烷组成，并且具有一种分子量约为3300的序列亲油物。
6.如权利要求1所述的制剂，其中所述的氢化蓖麻油的皂化值为45-55，并且羟值很小。
7.如权利要求5所述的制剂，其中所述的聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物的用量不超过0.6%重量。
8.如权利要求6所述的制剂，其中所述的氢化蓖麻油的用量不超过0.6%重量。
9.如权利要求1所述的制剂，还包括一种缓冲剂，一种增甜剂和一种染料。
10.如权利要求1所述的制剂，其中所述的制剂在暴露3分钟后能把金黄色葡萄杆菌、大肠杆菌和白色念珠菌的种群降低3个指数数量级。
11.如权利要求1所述的制剂，其中所述的制剂在37℃的恒温条件下3个月后不出现任何肉眼可见的分离物。
12.一种无酒精口腔洗液制剂，包括约70%-约95%的水，约0.1%-约3.0%的不溶于水的芳香油、约0.1%-约1.0%的选自一种氢化蓖麻油表面活性剂和一种具有约50%-90%的环氧乙烷的聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物的表面活性剂、约1.0%-约20.0%的保湿剂，以及具有消毒效果的量的至少一种阳离子抗菌剂，其中抗菌剂与表面活性剂的比例为1份抗菌剂对1至500份表面活性剂，并且其中所述的制剂具有一致、均匀的外观。
13.如权利要求12所述的制剂，其中所述的抗菌剂是十六烷基氯化吡啶鎓和溴化domiphen的组合物。
14.如权利要求12所述的制剂，其中所述的表面活性剂的用量不超过0.6%重量。
15.一种制备含水的、无酒精口腔洗液制剂的方法，包括a)将一种不溶于水的芳香油掺入一种氢化蓖麻油表面活性剂中，形成一种混合物;b)将一种保湿剂加入所述的混合物中，形成一种第一相;c)将一种抗菌剂混入水中，形成一种第二相，并且;d)将第一相以受控的方式缓慢地混入第二相中，以避免第一相在第二相中凝聚成分散的颗粒。
16.一种降低选自哺乳动物口腔中可见的金黄色葡萄杆菌、大肠杆菌和白色念珠菌种群的方法，包括使所述的口腔与一种制剂接触，所述的制剂含有水，一种不溶于水的芳香油和一种有效量的分散体系，所述的分散体系包括一种选自一种氢化蓖麻油表面活性剂和一种具有约50%-90%的环氧乙烷的聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物的非离子表面活性剂、约1.0%-约200%重量的一种保湿剂和具有消毒效果量的至少一种阳离子抗菌剂。
17.如权利要求16所述的方法，其中所述的制剂与所述的口腔接触5-60秒。
18.如权利要求16所述的方法，其中所述的表面活性剂与所述的抗菌剂的比例为一份表面活性剂对1-200份抗菌剂。
19.如权利要求17所述的方法，其中所述的减少量至少为一个指数数量级。
全文摘要
本发明提供了一种无酒精水质口腔洗液制剂，它含有一种分散体系包括一种选自一种氢化蓖麻油表面活性剂和一种具有约50％—90％的环氧乙烷的聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物的非离子表面活性剂、一种保湿剂和有效量的一种或多种阳离子抗菌剂。该制剂具有一致、均匀的外观及高度的杀菌效力。
文档编号A61K8/41GK1086994SQ93109530
公开日1994年5月25日 申请日期1993年7月2日 优先权日1992年7月2日
发明者K·D·科诺帕 申请人:博士伦有限公司