专利名称：一组具有止咳消痰作用的药物的制作方法
技术领域：
本发明是在不同病情下应用的一组具有止咳消痰的药物。发明1扑咳平喘片是用于治疗呼吸系常见病慢性气管炎，支气管哮喘等，具有止咳、消痰和平喘作用。发明2速效感冒止咳片是治疗感冒并发支气管炎，具有既治感冒的常见症状，同时又能止咳、消痰。
现有的止咳药一类是抑制咳嗽中枢(例如可待因、咳必清等)，仅适于干咳无痰时，有痰时则应禁用;另一类是祛痰止咳药(例如氯化铵、必嗽平等)，其作用机理主要是使支气管腺体分泌增加，使痰量增多易喀。
本发明1扑咳平喘片处方中既无传统中枢性止咳药，也无祛痰止咳药。我们认为上述疾病引起的咳嗽原因，多是由于痰对支气管的刺激和支气管痉挛及过敏等因素所致。因此应用抗胆碱药普鲁苯辛减少腺体分泌，解除支气管痉挛，再加扑尔敏抗过敏(必要时消炎)。通过实验已证明，用普鲁苯辛与扑尔敏两药治疗慢性气管炎有明显的止咳消痰作用，不仅使痰量减少，而且易于喀出。我们曾用此两药治疗慢性单纯型气管炎500例，平均用药10天，有效率85.4%，其中显效以上占67.8%(详见中国医学科学院医学情报研究所编医学研究通讯，1975年第5期40页)。我们用普鲁苯辛、扑尔敏和周效磺胺治疗慢性气管炎1750例，经1-9个疗程治疗，有效率达87.9%-99.6%。1978年被评选为山东省医药卫生科技成果(详见同名汇编第53页)，并在山东省首届医药科学大会上获奖。经临床对照实验，两药合用止咳、消咳作用显著，但若分别单用则疗效欠佳，两者有非常显著的差异(P＜0.01，详见中华内科杂志1976年第5期290页和赤脚医生杂志1977年第12期12页)。药理实验单用扑尔敏无明显镇咳作用(山东医药1979年第11期12页)，而扑尔敏加普鲁苯辛则有显著镇咳作用(中华结核和呼吸系疾病杂志，1983年第3期170页)。其机理可能与松弛平滑肌、扩张支气管，减少痰的刺激以及切断咳嗽反向弧的某个环节有关。但上述两药合用平喘作用较差，故对喘息型气管炎和支气管哮喘疗效欠佳。现有平喘药克喘素(属于β2受体兴奋剂)有良好的平喘作用(楼方岑等主编，医师处方手册，北京，光明日报出版社，1988年第1版306页)。又知该类药物与抗胆碱药合用可能增加其平喘作用(卞如濂平喘药研究进展，实用内科杂志，1982年第5期230页)。本发明1的目的是设计一种既能止咳、消痰又有显著平喘作用的药物。扑咳平喘片由扑尔敏、普鲁苯辛和克喘素三药组成，显然能达到上述目的。
本发明2是一种治疗感冒并发气管炎的药物。目前治疗感冒的药(象速效感冒片等)中大部分无止咳药，本发明2的目的是提供一种既治疗感冒，又能同时治疗其伴发咳嗽、吐痰的药物。已知现有速效感冒片消除感冒常见症状效果显著，又知其中含有扑尔敏。根据上述观察证明，扑尔敏加普鲁苯辛即有止咳、消痰作用，所以在速效感冒片(或胶囊)处方中再加普鲁苯辛，即可达上述目的。本发明2速效感冒止咳片即有上述作用。以下详述这两种药扑咳平喘片(PuKePingChuanPian)本品含有扑尔敏(C16H19CIN2.C4H4O4)应为标示量的93.0%-107.0%;含溴化丙胺太林(C23H30Brn)与扑尔敏(C16H19CIN2.C4H4O4)的总量应为标示量的90.0%-110.0%;含盐酸克仑特罗(C12H18C12N20.HCI)应为标示量的90.0%-110.0%。
(处方)扑尔敏2g溴化丙胺太林7.5g盐酸克仑特罗20mg辅料适量共制成1000片将处方中药物与辅料混匀，制粒，打片，包黄色糖衣，即得。本品为黄色糖衣片，除去糖衣，味苦。1、取本品20片，除去糖衣，研细，加氯仿20ml，振摇使扑尔敏、溴化丙胺太林溶解，滤过，滤液置水浴上蒸干，残渣照下述方法试验(1)取残渣少许，加构橼酸醋酐试验1ml，置水浴中加热，即显紫红色。
(2)取残渣少许，加稀盐酸1ml，滴加高锰酸钾试验，红色即消失。
(3)取残渣少许，加硫酸5ml，即显亮黄色或橙黄色，并显微绿色荧光。
2、取本品20片，研细，加水10ml，振摇使盐酸克仑特罗溶解，静止数分钟，滤过，滤液照下述方法试验(1)取滤液1ml，加20%硫酸制高锰酸甲饱和溶液1ml，振摇数分钟后，加草酸试液适量，使溶液澄清，加2，4-二硝基苯肼的高氯酸溶液(取2，4-二硝基苯肼1.2g，加30%高氯酸溶液50ml使溶解，即得)10滴，加热至沸即析出黄色沉淀。
(2)取滤液1ml，加稀盐酸1ml，10%亚硝酸钠溶液1ml，滴加碱性β-茶酚试验液数滴，即产生橙黄色沉淀。
3、将按1所得剩余残渣加水使溶解，滤过;及按2所得滤液，均显溴化物的鉴别反应(中国药典90年版二部附录43页)。扑尔敏取本品20片，除去糖衣，精密称定，研细，精密称出适量(约相当于扑尔敏4mg)，置分液漏斗中，加硫酸液(0.05mol)20ml，振摇5分钟，加乙醚20ml，振摇(注意防止乳化)，放置分层，分取酸液，滤入另一分液漏斗中，醚层用硫酸液(0.05mol/l)提取2次，每次5ml，酸液滤过，并入上述滤液中，滤器用硫酸液(0.05mol/l)洗涤，洗液并入滤液中，加氢氧化钠试液使恰成碱性，再加氢氧化钠2ml，用乙醚提取2次，每次25ml，醚液用同一水10ml分3次洗涤，醚液合并后用硫酸液(0.25mol/l)提取3次(20、20、5ml)，合并酸液，置50ml量瓶中，加硫酸液(0.25mol/l)稀释至刻度，摇匀，照分光光度法(中国药典90年版二部附录24页)，在265±1nm的波长处测定吸收度，按C16 H19 CIN2.C4 H4 O4的吸收系数(E1%1cm)为217计算即得。
扑尔敏和溴化丙胺太林总量，取本品20片，研细，加氯仿移置100ml量瓶中，温热并振摇15分钟，放冷，加氯仿稀释至刻度，摇匀，用干燥纸滤过，弃去初滤液，精密量取续滤液50ml，置锥形瓶中，蒸发后，在80℃干燥约30分钟，加冰醋酸20ml，与醋酸汞试液10ml溶解后(必要时可温热溶解)，加结晶紫指示液1滴，用高氯酸液(0.1mol/l)滴定的结果用空白试验校正，即得，每1ml的高氯酸液(0.1mol/l)相当于35.24mg的C16H19CIN2.C4H4O4和C23H36Brn。
盐酸克仑特罗对照品溶液的制备精密称取在105℃干燥至恒重的盐酸克仑特罗对照品适量，加盐酸液(0.4mol/l)制成每1ml中含有16ug的溶液，摇匀，即得。
供试品溶液的制备取本品30片，精密称定，研细，精密称出适量(约相当于盐酸克仑特罗400ug)，置250ml碘瓶中，精密加盐酸液(0.4mol/l)25ml，振摇30分钟，使盐酸克仑特罗溶解，滤过，弃去初滤液，收集续滤液，即得。
测定法精密量取对照品溶液与供试品溶液各5ml，分别置25ml量瓶中，各加盐酸液(0.4mol/l)10ml及0.1%亚硝酸钠溶液1ml，振摇3分钟，加0.5%氨基磺酸铵溶液1ml，振摇5分钟，至无氮气产生，再加盐酸萘乙二胺溶液0.5ml(取盐酸萘二胺0.1g，加50%乙醇100ml使溶解即得)摇匀后，用盐酸液(0.4mol/l)稀释至刻度，摇匀，照分光度法(中国药典90年版二部附24页)，在500nm的波长处分别测定吸收度，计算，即得。止咳平喘药，并能减少痰量，用于支气管哮喘，慢性气管炎和肺气肿等。口服，一次1-2片，一日3次，儿童酌减。患有青光眼、甲状腺机能亢进、心律失常、高血压病、前列腺肥大及授乳期妇女禁用。遮光，密闭保存。
速效感冒止咳片(SuXiaoGanMozhiKePian)本品含对乙酰氨基酚(C8H9NO2)应为标示量的95.0%-105.0%;含扑尔敏(C16H19CIN2.C4H4O4)应为标示量的93.0%-107%;含溴化丙胺太林(C23H30Brn)与扑尔敏(C16H19CIN2.C4H4O4)的总量应为标示量的90.0%-110.0%。对乙酰氨基酚250g扑尔敏2g溴化丙胺太林5g咖啡因15g人工牛黄10g辅料适量共制1000片[工艺]将处方中药物与辅料混匀，制粒，打片，包衣，即得。本品为黄色糖衣片，除去糖衣，味苦。1、取本品1片，研细，加氯仿20ml，振摇使对乙酰氨基酚和扑尔敏，溴化丙胺太林溶解，滤过，滤液作为供试品溶液;另取对乙酰氨基酚及扑尔敏，溴化丙胺太林，加氯仿制成每1ml中约含对乙酰氨基酚10mg，扑尔敏0.1mg、溴化丙胺太林0.25mg的溶液，必要时滤过，作为对照溶液。照薄层层析法(中国药典1990年版二部附录28页)试验，吸取上述两种溶液各5ul，分别点于同一硅胶G薄层板上，以甲醇-浓氨溶液(20∶0.15)为展开剂，展开后，晒干，用碘蒸汽显色。检视，供试品溶液所显2个斑点的位置应与对照液的斑点相同。
2、取鉴别1项下剩余的供试品溶液，置水浴上蒸干，残渣加盐酸1ml使溶解，加氯酸钾0.1g，再置水浴上蒸干，残渣遇氨气即显紫色，再加氢氧化钠试液数滴，紫色即消失。
3、取本品10片，除去糖衣，研细，加氯仿50ml，振摇，滤过，滤液置水浴上蒸干，残渣加10%醋酸溶液2ml，搅拌，滤过，取滤液1ml，置试管中，加新制的糠醛溶液(1→100)1ml，硫酸溶液(取硫酸50ml与水65ml混合制成)13ml，在70℃水浴中加热，溶液显紫色。除崩解时限应在5分钟内崩解外，其他应符合片剂项下有关的各项规定(中国药典1990年版二部附录3页)。对乙酰氨基酚取本品10片，除去糖衣，精密称定，研细，精密称出适量(约相当于对乙酰氨基酚0.3g)，置锥形瓶中，加稀盐酸50ml，加热回流1小时，冷却至室温，加水50ml与溴化钾3g，将滴定管的尖端插入液面下约2/3处，用亚硝酸钠液(0.1mol/l)迅速滴定，随滴随搅拌，至近终点时，将滴定管的尖端提出液面，用少量水将尖端洗涤，洗液并入溶液中，继续缓缓滴定，再用细玻璃棒蘸取溶液少许，划过涂有含锌碘化钾淀粉批示液的白瓷板上，即显蓝色条痕，停止滴定，5分钟后，再蘸取少许划过一次，如仍显蓝色条痕，即为终点，即得。每1ml的亚硝酸钠液(0.1mol/l)相当于15.2mg的C8H9NO2。
扑尔敏(同扑咳平喘片测量法)
扑尔敏和溴化丙胺太林总量测定(同扑咳平喘片测量法)[作用与用途]解热镇痛，止咳消痰，用于感冒引起的头痛、全身痛、流鼻涕，咽喉痛，咳嗽、吐痰等。口服，一次1片，一日3次，儿童酌减。有青光眼、前列腺肥大及授乳期禁用。密闭，在阴凉干燥处保存。
本发明1扑咳平喘片治疗慢性气管炎，支气管哮喘等常见呼吸病，特别适于有痰时，因为有痰时现有中枢性止咳药禁用。现有的祛痰止咳药(氯化铵、必嗽平等)是使痰量增多而不减少。我们曾做对照实验，用扑尔敏、普鲁苯辛治疗慢性气管炎，比用氯化铵、咳必清和安荼碱效果好(P＜0.01)，详见中华内科杂志，1976年第5期290页。当然扑尔敏、普鲁苯辛若再加克喘素(即扑咳平喘片)疗效一定会更好。近十几年来国外也开始用抗胆碱药作为平喘药，但尚未见普鲁苯辛与扑尔敏合用止咳消痰作用增强的报道。现有的药物扑咳灵片其平喘作用特别是速效平喘作用差。本发明1扑咳平喘片可说是对该药的改进。现用的克喘素平喘作用好，但其止咳消痰作用差，治疗慢性单纯型气管炎疗效差(广饶县卫生局气管炎防治研究组;盐酸双氯醇胺治疗慢性气管炎67例小结，内部资料)。从上述情况看，由普鲁苯辛、扑尔敏和克喘素组成的扑咳平喘片，扬长避短，普鲁苯辛与扑尔敏合用使止咳消痰作用增强，普鲁苯辛与克喘素合用又使平喘作用增强，并各自弥补了各药分别使用之不足。
本发明2速效感冒止咳片，与现常用的治疗感冒药相比，从组成看增加了抗胆碱药普鲁苯辛。从治疗功效看，除了治疗感冒常见症状外，尚有止咳消痰作用。特别适于治疗感冒同时伴有咳嗽吐痰的患者。因目前此类治疗感冒的药物中大多数不含有止咳药，少数含有中枢性止咳药仅适用于干咳无痰时。
权利要求
1.本发明是一组具有止咳消痰的药物，用于常见呼吸病和感冒并咳嗽吐痰的治疗。其组成既无传统的止咳药，也无祛痰药。其特征是由扑尔敏和普鲁苯辛所组成。
2.一种如权利要求1所述的药物，再加使平喘作用相互增强的克喘素，即组成扑咳平喘片。
3.一种如权利要求1所述的药物，再加对乙酰氨基酚，咖啡因，人工牛黄即组成速效感冒止咳片。
全文摘要
本发明是一组具有止咳、消痰作用的药物。其组成既无传统的止咳药，也无祛痰药。其特征是一种由扑尔敏、普鲁苯辛和克喘素组成的扑咳平喘片，它不仅止消痰，还可使平喘作用增强，用于常见呼吸病的治疗；另一种是由扑尔敏、普鲁苯辛加对乙酰氨基酚、咖啡因、人工牛黄所组成的速效感冒止咳片，用于感冒并发气管炎的治疗，它不仅可解除感冒的主要症状，而且可以同时治疗其并发的咳嗽和吐痰。
文档编号A61K35/37GK1102567SQ94110578
公开日1995年5月17日 申请日期1994年5月3日 优先权日1994年5月3日
发明者张骏业, 张学广 申请人:张骏业