专利名称：嗜酸性细胞趋化性抑制剂的制作方法
技术领域：
本发明是关于治疗涉及嗜酸性细胞的浸润或嗜酸性细胞增多疾病(如过敏性鼻炎、特异反应性皮炎等)的嗜酸性细胞趋化性抑制剂成分以及药用组合物，各个组合物含有稠合的哒嗪衍生物或它们的盐。
在过敏性疾病中，各种化学传递质如白三烯B4、C4和D4;前列腺素E2、F2α和I2;血栓素A2;血小板激活因子(PAF);组胺;肝素;血清素;烯丙基硫酸酯酶;中性白细胞趋化因子(NCF);嗜酸性细胞趋化因子(ECF-A)等在反应的局部位置由肥大细胞释放，结果引起过敏性反应。所述过敏性反应可以通过抑制上述化学传递质的释放或拮抗它们的作用而进行控制。所述化学传递质还触发嗜酸性细胞、淋巴细胞、单细胞和巨噬细胞的趋化性，并引起浸润细胞的过敏性反应。尤其是，嗜酸性细胞在循环血液和鼻的排出物中达到高含量，并且G.J.Gleich和合作者报道(J.Allergy Clin，Immunol.80，412-415，1987)，嗜酸性细胞的浸润主要地与特异反应性皮炎、过敏性鼻炎和其他过敏性疾病有关。此外，发现在寄生物所致疾病和嗜酸性细胞增多中嗜酸性细胞数量升高，并且认为所有的抗过敏药物均能抑制嗜酸性细胞浸润是不正确的。
其中欧洲专利申请EP-A-381132、EP-A-440119和EP-A-444549叙述了各个由咪唑并哒嗪骨架和通过杂原子与该骨架相连的支链组成的化合物，欧洲专利申请EP-A-548923叙述了各个由咪唑并哒嗪和三唑并哒嗪骨架以及通过碳原子与该骨架相连的支链组成的化合物。根据抗PAF活性，这些化合物已知具有抗炎和抗过敏作用，因此作为止喘药可能是有效的，但是没有提到抑制嗜酸性细胞浸润作用。
目前确定需要新的嗜酸性细胞趋化性抑制剂、治疗过敏性鼻炎的药物和治疗特异反应性皮炎的药物，每个药物对嗜酸性细胞浸润均需具有抑制作用，也就是说，对嗜酸性细胞的趋化性均需具有抑制效果，并且没有任何可能引起有害的反应。
为了解决上述问题，本发明的发明人认真地研究了具有嗜酸性细胞趋化性抑制作用的化合物，并且发现了包括具有下述特定和部分化学结构的稠合的哒嗪类衍生物，它们具有未曾预料到的高的嗜酸性细胞趋化性抑制作用，因此治疗包括嗜酸性细胞浸润或嗜酸性细胞增多(如过敏性鼻炎和特异反应性皮炎)的疾病是有价值的。本发明是在以上发现的基础上发展的， 其中各符号的定义是后面。
因此，本发明的目的在于提供(1)包括下式化合物或其盐的抑制嗜酸性细胞趋化性的组合物，
其中R1代表氢原子、任意取代的低级烷基或卤原子;
A或B中之一代表氮原子，并与代表次甲基的另一个相连，或者A或B两者代表次甲基;
R2和R3独立地代表氢原子或任意取代的低级烷基，或者R2和R3与相邻-C＝C-一起形成五～七元环;
X代表亚甲基、氧原子或S(O)p，这里p代表整数零～2;
Y代表(ⅰ)下式基团， 其中R4和R5独立地代表氢原子或任意取代的低级烷基，或(ⅱ)由任意取代的三～七元碳环或杂环衍生物的二价基团;
R6代表伯氨～叔氨基;
m和n独立地代表整数零～4。
(2)上述(1)中所述的成分，其中R1代表氢原子，(3)上述(1)中所述的成分，其中R2和R3独立地代表氢原子或C1-4烷基，
(4)上述(1)中所述的成分，其中X代表氧原子或硫原子，(5)上述(1)中所述的成分，其中A和B各自代表次甲基，(6)上述(1)中所述的成分，其中A代表次甲基，B代表氮原子，(7)上述(1)中所述的成分，其中Y代表下式基团， 这里R4a和R5a独立地代表氢原子或C1-4烷基，(8)上述(1)中所述的成分，其中Y代表C3-7环亚烷基，(9)上述(1)中所述的成分，其中R6代表(ⅰ)由1或2个选自任意取代的低级烷基、任意取代的环烷基或任意取代的芳基取代基取代的氨基，(ⅱ)任意取代的环氨基，(10)上述(1)中所述的成分，其中R6代表(1)下式基团， 这里R7和R8独立地代表(ⅰ)氢原子，(ⅱ)可以由C1-4烷基取代的吡咯基、咪唑基、吡啶基或嘧啶基取代的C1-6烷基，(ⅲ)C3-6环烷基，或(2)下式基团，
这里R9代表氢原子、C1-6烷基、吡咯基、咪唑基、吡啶基或嘧啶基，(11)上述(1)中所述的成分，其中R6代表氨基，(12)上述(1)中所述的成分，其中R1代表(ⅰ)氢原子，(ⅱ)由1或2个选自以下取代基取代的C1-6烷基羟基、氨基、羧基、硝基、一或二-C1-6烷氨基、C1-6烷氧基、C1-6烷基-羰氧基、苯基和卤素，(ⅲ)卤原子，A代表次甲基，B代表氮原子，R2和R3独立地代表氢原子或由1或2个选自以下取代基取代的C1-6烷基羟基、氨基、羧基、硝基、一或二-C1-6烷氨基、C1-6烷氧基、C1-6烷基-羰氧基、苯基和卤素;
X代表氧原子或S(O)p，这里p为整数零～2，Y代表(1)下式基团， 其中R4a和R5a独立地代表氢原子或C1-4烷基，或(2)选自以下一组二价的三～七元碳环，
其中各碳环可以由选自以下的1～5个取代基取代(ⅰ)C1-6烷基，(ⅱ)一或二-C1-4烷氨基，(ⅲ)羟基，(ⅳ)羧基，(ⅴ)硝基，(ⅵ)C1-6烷氧基，(ⅶ)可以由1-4个C1-4烷基取代的吡咯基、咪唑基、吡啶基或嘧啶基，以及(ⅷ)卤原子;
R6代表(1)下式基团， 其中R7和R8独立地代表(ⅰ)氢原子，(ⅱ)由1个吡咯基、咪唑基、吡啶基或嘧啶基取代的C1-6烷基，而吡咯基、咪唑基、吡啶基或嘧啶基可以由1个C1-4烷基取代，或(ⅲ)C3-6环烷基，或者(2)下式基团， 其中R9代表氢原子、C1-6烷基、吡咯基、咪唑基、吡啶基或嘧啶基;
m代表整数零或4;
n代表整数零或4;
(13)上述(1)中所述的成分，其中R1代表氢原子，R2代表氢原子，R3代表C1-6烷基，A代表亚甲基，B代表氮原子，X代表氧原子，Y代表下式基团， 其中R4b和R5b独立地代表C1-4烷基，R6代表氨基，m代表1，n代表整数1～4，(14)上述(1)中所述的成分，其中它可用于治疗包括嗜酸性细胞增多的疾病，(15)上述(14)中所述的成分，其中所述治疗的疾病是过敏性鼻炎，(16)上述(14)中所述的成分，其中所述治疗的疾病是特异反应性皮炎等。
应该懂得，如果式[Ⅰ]化合物或其盐在其结构中含有不对称碳原子，那么可以有旋光形式以及外消旋混合物，所述各个异构体和异构体混合物也均包括在本发明的范围内。
本发明说明书所应用的术语“低级烷基”通常指例如直链或支链的C1-6烷基。该C1-6烷基包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、正己基等。其中优先选用C1-4烷基，如甲基、乙基、正丙基和异丙基等。
术语“环烷基”通常指例如C3-6环烷基。该C3-6环烷基包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。
术语“芳基”通常指例如C6-14芳基。该C6-14芳基包括苯基、萘基等，并且优先选用苯基。
所述“低级烷基”和“环烷基”的取代基包括羟基、氨基、羧基、硝基、一或二-低级烷氨基(如一或二-C1-6烷氨基，例如甲氨基、乙氨基、丙氨基、二甲氨基、二乙氨基等)、低级烷氧基(如C1-6烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、己氧基等)、低级烷基羰氧基(如C1-6烷基羰氧基，例如乙酰氧基、乙基羰氧基等)、苯基和卤素(如氟、氯、溴、碘等)。上述取代基可以在低级烷基或环烷基的任一可能位置上取代，并且二个或二个以上上述取代基可以是相同的，或者是不同的。所述取代基的数目可以为例如约1～4个，最好为1或2个。此外，“低级烷基”可以由后面所述的任意取代的杂环基取代。
术语“杂环基团”可以是含有1或2个氮原子、其余为碳原子的五～七元含氮杂环，例如吡咯基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基等，并且这些杂环各自可以由1～4个选自以下的取代基取代羟基、氨基、羧基、硝基、一或二-低级烷氨基、(如一或二-C1-6烷氨基，如甲氨基、乙氨基、丙氨基、二甲氨基、二乙氨基等)、低级烷氧基(如C1-6烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、己氧基等)、低级烷基-羰氧基(如C1-6烷基-羰氧基，例如乙酰氧基、乙基羰氧基等)、苯基、卤素(如氟、氯、溴、碘等)以及C1-6烷基(如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基等)。特别好的取代基是C1-4烷基(如甲基、乙基、正丙基、异丙基等)。
“芳基”取代基包括任意取代的低级烷基、任意取代的氨基、五～七元环氨基(如吡咯烷子基、吗啉代、哌啶子基;哌嗪子基等)、任意取代的酰氨基、羟基、羧基、硝基、低级烷氧基(如C1-6烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基等)、低级烷基羰氧基(如C1-6烷基-羰氧基，例如乙酰氧基、乙基羰氧基等)和卤素(如氟、氯、溴、磺等)。所述取代基可以在芳基的任一可能位置上取代，并且二个或二个以上的上述取代基可以是相同的，或者是不同的。上述取代基的数目可为例如约1～5个，最好为1～3个。
“任意取代的低级烷基”包括“低级烷基”以及上面提到的“它的取代基”。较好的例子为C1-4烷基(如甲基、乙基、丙基、异丙基等)。
上面提到的“氨基”取代基包括(ⅰ)低级烷基(如C1-4烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基等)，(ⅱ)低级烷基-羰基(如C1-4烷基-羰基，例如乙酰基、丙酰基、丁酰基等)，(ⅲ)低级烷氧基-羰基)如C1-4烷氧基-羰基，例如甲氧基、羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基等)，(ⅳ)卤素(如氟、氯、溴等)，以及(ⅴ)由选自以下1～5个取代基取代的苯基卤素(如氟、氯、溴等)、C1-4烷基(如甲基、乙基、正丙基、异丙基等)和C1-4烷氧基(如甲氧基、乙氧基、丙氧基等)，例如苯基、4-氯苯基、3-氯苯基、2-氯苯基、4-甲基苯基、3-甲基苯基、2-甲基苯基、4-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、2-甲氧基苯基等。上述取代基的数目可以为例如1或2个。较好的例子是一或二-C1-4烷基(如甲氨基、乙氨基、二甲氨基、二乙氨基等)。
上述“任意取代的”酰氨基的取代基包括所述“任意取代的低级烷基”。较好的例子是乙酰氨基。
本发明说明书中所用的术语“卤素”包括氟、氯、溴和磺。
本发明说明书中所用的术语“与相邻的-C＝C-基团一起形成的五～七元环”是指除含碳原子之外可以含有选自例如氮、氧、硫的1～4个杂原子的五～七元环。因此，可以提到的一般类型有五～七元烃环如C5-7环烯烃(如环戊烯、环己烯、环庚烯等)、苯等;含氮的五～七元杂环(如吡咯、吡啶、哌啶等)。
本发明说明书中所用的术语“三～七元碳环”可以是例如完全由碳原子构成的三～七元碳环，如三～七元环烃。因此，可以提到的一般类型有例如C3-7环烷烃(如环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷、环庚烷等)，C3-7环烯烃(如环丙烯、环丁烯、环戊烯、环己烯、环庚烯等)以及苯。
本发明说明书中所用的由“三～七元碳环”衍生的二价基团是指例如通过脱去所述三～七元碳环中连接在一个碳原子上的2个氢原子而得到的二价基团，或者通过分别脱去所述碳环(如下述碳环)中连接在二个不同碳原子上的各自一个氢而得到的二价基团， 特别有用的是如以下所示的C3-7环亚烷基，
本发明说明书中所用的术语“三～七元杂环”是指除含碳原子之外可以含有1～4个选自氮、氧、硫和其他杂原子的三～七元杂环。因此，可以应用的有例如氧杂环丁烷、四氢呋喃、四氢吡喃、吡咯、氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、哌嗪、四氢噻吩、高哌啶、吗啉等。
由所述“三～七元杂环”衍生的二价基团是指在三～七元杂环中由一个碳原子脱去二个氢原子，或者由二个不同的原子各自脱去一个氢原子得到的基团。因此，可以包括下面的基团，例如 本发明说明书中所用的术语“环氨基”是指在环如三～十三元含氮杂环中从氮原子上脱去一个氢原子所得到的基团，所述三～十三元含氮杂环除含有碳原子之外还含有一个氮原子并且还可以含有1～4个选自氮、氧、硫和其他的杂原子。可以包括下面的基团，例如 “环氨基”较好的例子是三～九元环氨基，如
其中“三～七元碳环”、“三～七元杂环”或“环氨基”取代基包括任意取代的低级烷基(较好的是C1-4烷基，如甲基、乙基等);任意取代的氨基(较好的是一或二-C1-4烷氨基，如甲氨基、乙氨基、二甲氨基、二乙氨基等);羟基;羧基;硝基;低级烷氧基(如C1-6烷氧基，如甲氧基、乙氧基、丙氧基等);五～七元含氮杂环(如吡咯基、咪唑基、吡啶基或嘧啶基，它们可以由1～4个选自例如C1-4烷基如甲基、乙基、丙基等取代)以及卤素(如氟、氯、溴、碘等)。上述取代基可以在环上任一可能的位置上取代，并且二个或二个以上所述取代基可以是相同的，或者是不同的。所述取代基的数目为例如1～5个，最好为1～3个。
所述“任意取代的低级烷基”和“任意取代的氨基”的取代基包括上述“低级烷基”和“氨基”中作为取代基的相同基团。
上面提到的通式中，R1代表氢原子、任意取代的低级烷基或卤原子。R1为氢原子或C1-4烷基(如甲基、乙基、正丙基、异丙基等)较好，为氢原子则更好。
R2和R3各自代表氢原子或任意取代的低级烷基，或者R2和R3与相邻的-C＝C-一起形成五～七元环。R2和R3独立地为氢或C1-4烷基(如甲基、乙基、正丙基、异丙基等)较好。特别好的是下面的组合R2为氢，R3为C1-4烷基(如甲基、乙基、正丙基、异丙基等)。下面的情况也是较好的其中R2和R3与相邻的-C＝C-组合形成五～七元碳环。特别好的是环己烷、苯等。
X代表亚甲基、氧原子或S(O)p(p为整数零～2，为1较好)。X为氧原子或硫原子较好，更好的是为氧原子。
A或者B中任何一个代表氮原子，而另一个代表次甲基，或者A和B两者均代表次甲基。较好的组合是A代表次甲基，B代表氮原子，或者A和B两者均代表次甲基。
Y代表(ⅰ)下式基团， 其中R4和R5独立地代表氢原子或任意取代的低级烷基，或者(ⅱ)由任意取代的三～七元碳环或杂环衍生的二价基团。
Y较好的例子是下式基团， 其中R4a和R5a独立地代表氢原子或C1-4烷基，如甲基、乙基、正丙基、异丙基等。R4a和R5a较好的例子包括C1-4烷基，如甲基、乙基、正丙基、异丙基等。
Y的另一较好的例子是如下式所示的C3-7环亚烷基，
R6代表伯氨～叔氨基。
伯～叔氨基可以是例如(ⅰ)由1或2个选自以下取代基取代的氨基任意取代的低级烷基、任意取代的环烷基和任意取代的芳基，或者(ⅱ)任意取代的环氨基。特别好的是下式基团， 在上式中，R7和R8独立地为(ⅰ)氢原子，(ⅱ)可以由1个吡咯基、咪唑基、吡啶基或嘧啶基取代的C1-4烷基，而吡咯基、咪唑基、吡啶基或嘧啶基本身又可以由一个C1-4烷基(如甲基、乙基、正丙基、异丙基等)取代，如2-(1-甲基吡咯-2-基)乙基，1-(甲基咪唑基)乙基等，或者(ⅲ)C3-6环烷基(如环丙基、环丁基、环戊基、环己基等)。此外，下式基团也是R6较好的实例， 在上式中R9代表氢原子、任意取代的低级烷基或任意取代的杂环基团。R9较好的实例是氢、C1-4烷基(如甲基、乙基、正丙基、异丙基等)和嘧啶基。R6最有用的实例是氨基。
符号m代表整数零～4。m为1～4较好，m为1更好。符号n代表整数零～4。n为1～4较好。最合适的组合是m为1，n为1～4。
化合物[Ⅰ]或其盐可以按实质上已知的方法或类似的方法制备。例如可按欧洲专利申请EP-A-185346、EP-A-440119、EP-A-444549、EP-A-548923、等方法制备。
(A)化合物[Ⅰ]或其盐可按下法制备使通式[Ⅱ]化合物或其盐与通式[Ⅲ]化合物或其盐反应， 其中Z1代表活性基团，其他符号的定义同上，
其中Z2代表与Z1反应中离去的基团，其他符号的定义同上。
Z1代表的活性基团可以是例如卤原子(如氯、溴、碘等)、C6-10芳基磺酰氧基(如苯磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基等)或C1-4烷烃磺酰氧基(如甲磺酰氧基)。
由Z2代表与Z1反应中离去的基团可以是例如氢原子或碱金属(如钠、钾等)，其中X代表氧或硫原子，或者为碱金属(如钠、钾等)，其中X代表-SO-或-SO2-。
在上述反应中，每摩尔式[Ⅱ]化合物或其盐通常应用1～5摩尔，最好1～2摩尔式[Ⅲ]化合物或其盐。
上述缩合反应最好在碱存在下进行。碱的实例包括碱金属氢化物，如氢化钠、氢化钾等;碱金属醇盐如甲醇钠、乙醇钠等;碱金属氢氧化物如氢氧化钠、氢氧化钾等;碳酸盐如碳酸钠、碳酸钾等。
此外，上述反应可以在惰性溶剂例如醇(如甲醇、乙醇等);醚(如二噁烷、四氢呋喃等);芳香烃类(如苯、甲苯、二甲苯等);腈类(如乙腈等);酰胺类(如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺等);砜类(如二甲亚砜等)中进行。
反应温度通常为10～200℃，最好为50～100℃。反应时间通常为0.5～24小时，最好为1～6小时。
(B)化合物[Ⅰ]或其盐也可以按下法制备使通式[Ⅳ]化合物或其盐与通式[Ⅴ]化合物或其盐反应， 其中所有符号的定义同上，
其中所有符号的定义同上。
在该反应中，每摩尔式[Ⅳ]化合物或其盐通常应用1～5摩尔，最好1～2摩尔式[Ⅴ]化合物或其盐。
该缩合反应最好在碱存在下进行。可以应用的碱其中包括碱金属氢化物(如氢化钠、氢化钾等);碱金属醇盐(如甲醇钠、乙醇钠等);碱金属氢氧化物(如氢氧化钠、氢氧化钾等);碳酸盐(如碳酸钠、碳酸钾等)。
此外，上述反应也可以在惰性溶剂例如醇类(如甲醇、乙醇等);醚类(如二噁烷、四氢呋喃等);芳香烃类(如苯、甲苯、二甲苯等);腈类(如乙腈等);酰胺类(如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺等);砜类(如二甲亚砜等)中进行。
反应温度通常为10～200℃，最好为50～150℃。反应时间通常为0.5～24小时，最好为1～10小时。
(C)化合物[Ⅰ]或其盐还可以按下法制备使通式[Ⅵ]化合物或其盐与通式[Ⅶ]化合物或其盐反应， 其中W意指离去基团，其他符号的定义同前，
其中R6的定义同前。
由W代表的离去基团可以是例如卤原子(如氯、溴、碘等)、C6-10芳基磺酰氧基(如苯磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基等)、C1-4烷烃磺酰氧基(如甲磺酰氧基等)。特别好的是卤原子(如氯、溴、碘等)。
在该反应中，每摩尔化合物[Ⅵ]或其盐通常应用化合物[Ⅶ]或其盐1～5摩尔，最好1～2摩尔。
该反应可以在惰性溶剂如醇类(如甲醇、乙醇等);醚类(如二噁烷、四氢呋喃等);芳烃(如苯、甲苯、二甲苯等);腈类(如乙腈等);酰胺类(如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺等)和砜类(如二甲亚砜等)中进行。
反应温度通常为-20～100℃，最好为-10～50℃。反应时间通常为0.5～5小时，最好为1～3小时。
如果按上述方法(A)、(B)和(C)中任一方法得到的产物化合物为游离的化合物，那么可以按实质上已知的方法将其转变成盐。如果产物化合物为一盐，那么可以按实质上已知的方法将其转变成游离化合物或不同类型的盐。得到的化合物[Ⅰ]或其盐可以用已知的方法(如溶剂萃取、pH调节、重新分配、沉淀、结晶、重结晶和层析等)进行分离和纯化。如果化合物[Ⅰ]或其盐为具有旋光的化合物的混合物，那么可以用通常的旋光拆开技术拆成d-或l-型。
用于制备化合物[Ⅰ]及其盐的起始化合物[Ⅱ]、[Ⅲ]、[Ⅳ]、[Ⅴ]、[Ⅵ]和[Ⅶ]及它们的盐的方法已有报道。
附带说一下，所述化合物的盐可以是与无机酸(如盐酸、磷酸、氢溴酸、硫酸等)生成的盐，或者是与有机酸(如乙酸、甲酸、丙酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、酒石酸、柠檬酸、苹果酸、草酸、苯甲酸、甲磺酸、苯磺酸等)生成的盐。此外，如果所述化合物有酸性基团如-COOH，那么它们可以与无机碱(如碱金属或碱土金属如钠、钾、钙、镁等;氨等)，或者与有机碱(如三-C1-3烷基胺例如三乙胺等)生成盐。
起始化合物[Ⅱ]或其盐可以按例如J.Org.Chem.39，2143，1987所述方法合成，或者按任一类似的方法合成。
起始化合物[Ⅲ]或其盐以及化合物[Ⅴ]或其盐可以按例如Chem.Ber.91，2130，1958，J.Org.Chem.52，2162，1987以及日本TokkyoKokaiKohoH3-223287或类似的方法合成。
起始化合物[Ⅳ]或其盐可以按日本TokkyoKokaiKohoH3-223287或类似的方法合成。
起始化合物[Ⅵ]或其盐可以按下法合成(1)使化合物[Ⅱ]或其盐与化合物[Ⅷ]反应，
其中所有符号的定义同前，或者(2)使化合物[Ⅳ]或其盐与化合物[Ⅸ]反应，
其中所有符号的定义同前。
在上述反应(1)中，每摩尔化合物[Ⅱ]或其盐通常应用1～5摩尔，最好1～2摩尔化合物[Ⅷ]或其盐。该反应可以按上述化合物[Ⅱ]或其盐与化合物[Ⅲ]或其盐之间反应相同的方法进行。
在上述反应(2)中，每摩尔化合物[Ⅳ]或其盐通常应用1～5摩尔，最好1～2摩尔化合物[Ⅸ]或其盐。该反应可以按上述化合物[Ⅳ]或其盐与化合物[Ⅴ]或其盐之间反应相同的方法进行。
起始化合物[Ⅶ]或其盐、起始化合物[Ⅷ]或其盐以及起始化合物[Ⅸ]或其盐均可以按实质上已知的方法或任一类似的方法制备。
制得的起始化合物或其盐可以用已知的方法如溶剂萃取、pH调节、重新分配、沉淀、结晶、重结晶、层析等方法进行分离。含有特例化合物或其盐的反应混合物可以直接地提供进行下一步反应。
(D)另外，其中X为亚甲基的化合物[Ⅰ]或其盐可以按下法制备使化合物[Ⅱ]或其盐与化合物[Ⅹ]或其盐反应， 其中所有符号的定义同前，
其中Q代表与Z1反应中离去的基团;R6a代表任意受保护的氨基，其他符号的定义同前。
Q代表与Z1反应中离去的基团。具体地说，Z1代表的基团包括卤素(例如氯、溴、碘等)、C6-10芳基磺酰氧基(例如苯磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基等)和C1-4烷烃磺酰氧基(例如甲磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基等)。Q代表的基团可以是例如金属卤化物，其中卤化物离子(例如氯、溴、或碘)最好为碘，金属(例如锌、镁等)最好为锌。
上述缩合反应最好在钯催化剂存在下进行。这里应用的术语“钯催化剂”是指如AccountsofChemicalResearch12，146-151，1979;15，340-348，1982;Angew.Chem.Int.(英国版)25，508-524，1986等所述用于钯催化剂-交叉偶合反应的任一催化剂，它包括钯-叔膦复合物系统或钯盐或钯复合物-叔膦系统。钯-叔膦复合物系统为钯(O或Ⅱ价)与叔膦(如三烷基膦、三芳基膦等)的复合物，它包括四(三苯膦)钯、双(三苯膦)溴化钯、双(三苯膦)氯化钯、乙酰氧基双(三苯膦)钯、苄基氯双(三苯膦)钯、四(三苯膦)钯、双(三甲基膦)氯化钯、双(三乙基膦)氯化钯、双(三丙基膦)氯化钯、双(三丁基膦)氯化钯等。较好的是四(三苯膦)钯、双(三苯膦)溴化钯、双(三苯膦)氯化钯、乙酰氧基双(三苯膦)钯等。
上面提到的钯盐是二价钯离子和酸性基团之间形成的盐，例如氯化钯、溴化钯、乙酸钯、硝酸钯、硫酸钯等等。最好是氯化钯、溴化钯和乙酸钯。
钯复合物不仅包括上述钯-叔膦复合物，还包括钯(0或Ⅱ价)的其他复合物，例如包括双(苯基乙胺)氯化钯、双(苄腈)氯化钯、双(苄腈)溴化钯、双(乙腈)氯化钯等。最好是双(苄腈)氯化钯、双(乙腈)氯化钯等。
叔膦可以是例如三苯基膦、三丁基膦、三丙基膦、三乙基膦或三甲基膦。最好的实例为三苯基膦。
该反应最好在溶剂中进行。可以应用的溶剂尤其包括芳烃例如苯、甲苯、二甲苯等;醚类例如乙醚、四氢呋喃、二噁烷等;酰胺类例如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺等;亚砜类例如二甲亚砜和腈类例如乙腈。反应温度可以在0°～200℃范围，最好在10°～100℃。反应时间为30分钟～24小时，最好为1～3小时。该反应在氮气流或氩气流中进行较有利。反应产物可用实质上已知的方法例如溶剂萃取、pH调节、重新分配、沉淀、结晶、重结晶和层析进行分离和纯化。
在进行上述反应中，如果通式[Ⅹ]中R6a为一氨基，那么该氨基最好用肽化学领域中已知的保护基进行保护。保护基包括形成酰胺的保护基例如甲酰基、乙酰基、苯甲酰基等;形成氨基甲酸酯的保护基例如叔丁氧基羰基、苄氧基羰基等;以及亚氨基型的保护基例如二甲氨基亚甲基、亚苄基、对甲氧基亚苄基、二苯基亚甲基等等。最好的保护基是甲酰基、乙酰基和二甲氨基亚甲基。如果反应产物有保护基，那么该基团可用通常的方法例如用酸或碱水解，或用催化还原脱去。
顺便说一下，起始化合物[Ⅹ]或其盐可以用实质上已知的方法和类似的方法制备。
关于上述化合物[Ⅰ]或其盐或它的起始化合物的合成反应，如果任一反应物有一氨基、羧基和/或羟基作为取代基，那么该取代基可以用肽化学领域中通常应用的保护基进行保护。在这种情况下，所需的化合物可在各个反应后通过脱去保护基而得到。
用于保护所述氨基的保护基包括未取代或取代的C1-6烷基-羰基(例如甲酰基、乙酰基、乙基羰基等)、苯基羰基、C1-6烷氧基羰基(例如甲氧基羰基、乙氧基羰基等)、苯氧基羰基(例如苯甲酰基等)，C7-10芳烷基-羰基(例如苄基羰基等)，三苯甲基，邻苯二甲酰基等。可以存在于上面提到基团上的取代基团有卤素(例如、氟、氯、溴、碘)、C1-6烷基-羰基(例如甲基羰基、乙基羰基、丁基羰基等)、硝基等。取代基的数目可以是1～约3个。
可用于保护羧基的保护基包括未取代或取代的C1-6烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基等)、苯基、三苯甲基、甲硅烷基等。在所述保护基上的取代基可以是卤素(例如氟、氯、溴、碘)、C1-6烷基羰基(如甲酰基、乙酰基、乙基羰基、丁基羰基等)、硝基等。取代基的数目可以是1～约3个。
可用于保护羟基的保护基包括未取代或取代的C1-6烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基等)、苯基、C7-10芳烷基(例如苄基)、C1-6烷基-羰基(例如甲酰基、乙酰基、乙基羰基等)、苯氧基羰基(苯甲酰基)、C7-10芳烷基-羰基(例如苄基羰基)、吡喃基、呋喃基、甲硅烷基等。在所述保护基上的一个或多个取代基可以是卤素(例如氟、氯、溴、碘)、C1-6烷基、苯基、C7-10芳烷基(例如苄基)、硝基等。取代基的数目可以是1～约4个。
脱去所述保护基的方法可以是任一已知的方法或类似的方法，它们尤其包括应用酸或碱，还原，UV照射，以及包括应用肼、苯基肼、N-甲基二硫代氨基甲酸钠，氟化四丁铵，乙酸钯或其他试剂。
本发明化合物[Ⅰ]的盐最好是生理上可以接受的酸加成盐。该类型的盐包括与无机酸(如盐酸、磷酸、氢溴酸、硫酸等)生成的盐，以及与有机酸(如乙酸、甲酸、丙酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、酒石酸、柠檬酸、苹果酸、草酸、苯甲酸、甲磺酸、苯磺酸等)生成的盐。如果本发明的化合物[Ⅰ]有酸性基团如-COOH，那么化合物[Ⅰ]可与无机碱(例如碱金属和碱土金属如钠、钾、钙、镁等;以及氨)生成的盐，并且可以与有机碱(例如三-C1-3烷基胺类如三乙胺)生成的盐。
式[Ⅰ]化合物及其盐具有极好的嗜酸性细胞趋化性抑制作用，并可方便和安全地用于哺乳动物(如人、小白鼠、狗、大白鼠、牛等)，尤其是治疗过敏性鼻炎、特异反应性皮炎等。虽然本发明化合物[Ⅰ]或其盐本身可以不经制剂散装应用，但是它可以按药学上可以接受的剂型服用，药学上可以接受的剂型可以用选自以下的合适量的常用制剂添加剂按实质上已知的方法制备各种赋形剂(如碳酸钙、高岭土、碳酸氢钠、乳糖、淀粉、结晶纤维素、滑石、颗粒状糖、多孔基质等)，粘合剂(如糊精、天然胶、凝胶化淀粉、明胶、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、支链淀粉等)，崩解剂(如羧甲基纤维素钠、croscarmellosesodium、Crospovidone、低级取代的羟丙基纤维素、部分凝胶化的淀粉等)，润滑剂(如硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石、淀粉、苯甲酸钠等)，着色剂(如焦油色、焦糖、三氧化二铁、二氧化钛、核黄素等)，矫味剂(如增甜剂、香料等)，稳定剂(如亚硫酸钠等)，以及防腐剂(如尼泊金类、山梨酸等)。本发明的药用组合物含有治疗或预防上有效量的化合物[Ⅰ]或其盐。以本发明的药用组合物为基础，化合物[Ⅰ]或其盐的比例约占0.1～100%(按重量计)。
此外，本发明的药用组合物除含有所述化合物[Ⅰ]或其盐之外，还含有某些其他药用物质(如止喘药、抗过敏药、抗炎剂等)。在能达到本发明的情况下，上述含有的药用物质不受类型的限制，并且可以合适的量加入。可以应用的剂型包括片剂(包括糖衣片、薄膜包衣片等)、小丸剂、胶囊剂、颗粒剂、细颗粒剂、粉剂、糖浆剂、乳剂、混悬液剂、注射溶液剂、吸入剂、软膏剂等。这些剂型可以按已有的制药工艺(如日本药典所述方法)制备。
因此，片剂可以按下法制备将润滑剂加到有效物质散粉中，并将得到的混合物压制成片剂，或者将有效物质与赋形剂、粘合剂、润滑剂和/或其他的制剂添加剂的均匀混合物压制成片剂。如果需要，可以加入着色剂、矫正药和其他辅助添加剂。此外，片剂还可以用合适的包衣成分进行包衣。
注射剂可以按下法制备将计算量的有效物质溶解、混悬或乳化于注射用水、生理盐水、林格氏溶液或类似的含水系统中，或者溶解、混悬乳化于植物油或相当量的非水系统中以便得到单位剂量制剂，或者将计算量的有效物质封在管形瓶或其他注射容器内。
可以用于口服剂型的载体包括淀粉、甘露糖醇、结晶纤维素、羧甲基纤维素钠和通常用于药物制备中的其他物质。注射剂的载体或赋形剂包括蒸馏水、生理盐水、葡萄糖、输注液等。除了上面提到的物质之外，还可以加入通常用于药物制备的上述辅助添加剂。
本发明的有效物质是具有低毒(急性毒性LD50＞2g/kg)的安全的化合物，它能抑制嗜酸性细胞的趋化性，并且在过敏性和炎性反应中具有抑制局部嗜酸性细胞浸润作用。因此，本发明化合物可用于治疗涉及嗜酸性细胞浸润的疾病。所以，本发明药用组合物可用于治疗或预防哺乳动物中涉及嗜酸性细胞的各种疾病，例如过敏性疾病如荨麻疹、特异反应性皮炎、过敏性鼻炎、超敏感的肺炎等，皮肤疾病如湿疹、疱疹样的皮炎、牛皮癣等，以及呼吸系统疾病如单纯的肺嗜酸性细胞增多(PIE综合症)。
本发明药用组合物的剂量随患者的年龄、体重和身体状况、给药途径和次数以及其他因素而变化。以体重为60kg的成人为例，每天按0.1～100mg/kg给药，按1～50mg/kg给药较好，最好按1～10mg/kg给药，式[Ⅰ]化合物或其盐可以分为几个均分剂量给药。给药途径可以是口服或非经胃肠道给药。
下面的测定实例和实施例仅是为了详细叙述本发明，决不应解释为是对本发明范围的限制。
测定实施例11).制备豚鼠嗜酸性细胞悬液用雄性Hartley豚鼠，体重大约300g，腹膜内注射马血清(WhittakerBioproducts)，每次注射2ml，每周1次，连续注射8周，在最后1次注射的48小时后，用75ml生理盐水灌注豚鼠腹腔，并收集灌注流出液。将此灌注流出液以400G(1500rpm)(1500转/分钟)的速度离心5分钟。然后，将底部沉淀在5mlPercoll不连续密度梯度液中(比重d＝1.07)作成混悬液，并叠加在Percoll梯度悬液上面(梯度悬液的比重构成顺序为d＝1.112∶5ml，d＝1.095∶10ml，d＝1.090∶10ml，d＝1.085∶7ml)，以1000G(2200rpm)的转速，在18℃下离心30分钟。离心后，在比重d＝1.112和d＝1.095之间的分界区带中收集所形成的细胞层。对所收集到的细胞沉淀物作低渗处理(在水中混悬30秒钟)，以便除去混杂的红细胞。
细胞沉淀用含有10mM Hepes(Dojin Kagaku)的Hanks液(Hanks-Hepes液)洗3次，然后混悬在含有2%(w/v)(重量/体积)人血清白蛋白(Wako Pure Chemical)的Hanks-Hepes液中(Hanks-Hepes-HSA液)，构成浓度为2×106个细胞/ml的细胞悬液。此细胞悬液的嗜酸性细胞纯度为92-96%，嗜酸性细胞的活力不低于98%。
2)测定趋化性抑制作用取100μl LTB4(Cascade Bioproducts Ltd.)悬液，滴加于一个封闭小室池的底部室内，然后放上1片硝酸纤维素滤膜(Sartorius，孔径8μm)，再把100μl嗜酸性细胞悬液(细胞数为2×105个)加入小室池的上部室内。在二氧化碳气体培养箱内，37℃反应2小时之后，上部室内的悬液部分被丢弃。取下滤膜，置于载玻片上使之空气干燥后再用甲醇固定。接着用铬变素2R和苏木精对滤膜染色，用二甲苯使之透明，并包埋于香脂内。在光学显微镜(放大倍数400倍)下，对已经趋化性移动到达距滤膜下面边缘10μm处的细胞进行计数测定，共计数5个视野(高倍视野)，待测药物溶解于二甲亚砜(DMSO)内，被同时施加于小室池的上部室和下部室。
趋化性抑制率＝(1- (存在药物时趋化性细胞总数)/(不存在药物时趋化性细胞总数) )×100待测物先被配制成浓度为1×10-5M，然后测定其趋化性抑制率。测定结果见表1和表2。
表1对豚鼠嗜酸性细胞趋化性的抑制作用
表2对豚鼠嗜酸性细胞趋化性的抑制作用 从表1和表2可以明显看出，化合物[Ⅰ]及其盐对嗜酸性细胞趋化性具有良好的抑制作用。表1和表2中所示化合物号与下面实施例中的化合物号是一致的。
实施例1(1)化合物Ⅱ-110.0mg(2)乳糖60.0mg(3)玉米淀粉35.0mg(4)明胶3.0mg(5)硬脂酸镁2.0mg10.0mg化合物Ⅱ-1、60.0mg乳糖和35.0mg玉米淀粉的混合物用0.03ml10%明胶水溶液(明胶为3.0mg)制粒并通过1mm筛孔的细筛，得到颗粒。将颗粒于40℃干燥并再次过筛。得到的颗粒与2.0mg硬脂酸镁混合，将混合物压片。得到的片心用含有蔗糖、二氧化钛、滑石和阿拉伯胶的水混悬液进行糖包衣。得到的片子用蜂蜡抛光，得到包衣片。
实施例2(1)化合物Ⅱ-110.0mg(2)乳糖70.0mg(3)玉米淀粉50.0mg(4)可溶性淀粉7.0mg(5)硬脂酸镁3.0mg10.0mg化合物Ⅱ-1、3.0mg硬脂酸镁的混合物用0.07ml可溶性淀粉的水溶液(可溶性淀粉7.0mg)制粒，颗粒经干燥并与70.0mg乳糖和50.0mg玉米淀粉混合。得到的组合物压片，得到片剂。
实施例3(1)化合物Ⅱ-15.0mg
(2)氯化钠20.0mg(3)蒸馏水加至2ml将5.0mg化合物Ⅱ-1和20.0mg氯化钠溶于蒸馏水中，蒸馏水加至总体积为2.0ml。得到的溶液经过滤并在无菌条件下装入2ml安瓿中。装好的安瓿灭菌并封口，得到注射溶液剂。
含有本发明化合物[Ⅰ]或其盐的药用组合物具有良好的抑制嗜酸性细胞趋化作用，因此用于治疗过敏性疾病如过敏性鼻炎和特异反应性的皮炎是有效的。
权利要求
1.抑制嗜酸性细胞趋化性的组合物，该组合物包括下式化合物或其盐， 其中R1代表氢原子、任意取代的低级烷基或卤原子；A或B中之一代表氮原子，并与代表次甲基的另一个相连，或者A或B两者代表次甲基；R2和R3独立地代表氢原子或任意取代的低级烷基，或者R2和R3与相邻-C=C-一起形成五～七元环；X代表亚甲基、氧原子或S(O)p，这里p代表整数零～2；Y代表(i)下式基团， 其中R4和R5独立地代表氢原子或任意取代的低级烷基，或(ii)由任意取代的五～七元碳环或杂环衍生的二价基团；R6代表伯氨～叔氨基；m和n独立地代表整数零～4。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中R1代表氢原子。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中R2和R3独立地代表氢原子或C1-4烷基。
4.根据权利要求1所述的化合物，其中X代表氧原子或硫原子。
5.根据权利要求1所述的化合物，其中A和B各自代表次甲基。
6.根据权利要求1所述的化合物，其中A代表次甲基，B代表氮原子。
7.根据权利要求1所述的化合物，其中Y代表下式基团 这里R4a和R5a独立地代表氢原子或C1-4烷基。
8.根据权利要求1所述的化合物，其中Y代表C3-7环亚烷基
9.根据权利要求1所述的化合物，其中R6代表(ⅰ)可以由1或2个选自以下基团取代的氨基任意取代的低级烷基、任意取代的环烷基和任意取代的芳基，或(ⅱ)任意取代的环氨基。
10.根据权利要求1所述的化合物，其中R6代表(1)下式基团， 这里R7和R8独立地代表(ⅰ)氢原子，(ⅱ)可以由吡咯基、咪唑基、吡啶基或嘧啶基取代的C1-6烷基，而吡咯基、咪唑基、吡啶基或嘧啶基可以由C1-4烷基取代，或(ⅲ)C3-6环烷基，或者(2)下式基团， 这里R9代表氢原子、C1-6烷基、吡咯基、咪唑基、吡啶基或嘧啶基。
11.根据权利要求1所述的化合物，其中R6代表氨基。
12.根据权利要求1所述的化合物，其中R1代表(ⅰ)氢原子，(ⅱ)由1或2个选自以下取代基取代的C1-6烷基羟基、氨基、羧基、硝基、一或二-C1-6烷氨基、C1-6烷氧基、C1-6烷基-羰氧基、苯基和卤素，(ⅲ)卤原子，A代表次甲基，B代表氮原子，R2和R3独立地代表氢原子或由1或2个选自以下取代基取代的C1-6烷基、羟基、氨基、羧基、硝基、一或二-C1-6烷氨基、C1-6烷氧基、C1-6烷基-羰氧基、苯基和卤素;X代表氧原子或S(O)p，这里p为整数零～2，Y代表(1)下式基团， 其中R4a和R5a独立地代表氢原子或C1-4烷基，或(2)选自以下一组二价的三～七元碳环， 其中各碳环可以由选自以下的1～5个取代基取代(ⅰ)C1-6烷基，(ⅱ)一或二-C1-4烷氨基，(ⅲ)羟基，(ⅳ)羧基，(ⅴ)硝基，(ⅵ)C1-6烷氧基，(ⅶ)可以由1～4个C1-4烷基取代的吡咯基、咪唑基、吡啶基或嘧啶基，以及(ⅷ)卤原子;R6代表(1)下式基团 其中R7和R8独立地代表(ⅰ)氢原子，(ⅱ)由1个吡咯基、咪唑基、吡啶基或嘧啶基取代的C1-6烷基，而吡咯基、咪唑基、吡啶基或嘧啶基可以由1个C1-4烷基取代，或(ⅲ)C3-6环烷基，或者(2)下式基团， 其中R9代表氢原子、C1-6烷基、吡咯基、咪唑基、吡啶基或嘧啶基;m代表整数零或4;n代表整数零或4。
13.根据权利要求1所述的化合物，其中R1代表氢原子，R2代表氢原子，R3代表C1-6烷基，A代表亚甲基，B代表氮原子，X代表氧原子，Y代表下式基团 其中R4b和R5b独立地代表C1-4烷基，R6代表氨基，m代表1，n代表整数1～4。
14.根据权利要求1所述的组合物，该组合物可用于治疗涉及嗜酸性细胞趋化性的疾病。
15.根据权利要求14所述的组合物，其中所述疾病为过敏性鼻炎。
16.根据权利要求14所述的组合物，其中所述疾病为特异反应性皮炎。
全文摘要
抑制嗜酸性细胞趋化性的组合物，该组合物包括上式化合物或其盐，所述化合物可用于治疗涉及嗜酸性细胞趋化性的疾病，如过敏性鼻炎和/或特异反应性皮炎等。
文档编号A61K31/5025GK1109885SQ9411532
公开日1995年10月11日 申请日期1994年9月20日 优先权日1993年9月21日
发明者三宅昭夫, 芦田康子, 松本辰美 申请人:武田药品工业株式会社