显示磷脂酶a2抑制活性的新的羧酸酯衍生物的制作方法

专利名称：显示磷脂酶a2抑制活性的新的羧酸酯衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及新的磷脂酶A2抑制剂，更确切地说，本发明指的是由芳环直链结构构成并具有磷脂酶A2抑制活性的羧酸衍生物。
磷脂酶A2是存在于细胞中和许多动物的分泌液中，特别是存在于蛇的毒液、哺乳类动物胰腺、各种动物的血小板、高级动物的关节炎渗出液等类似物中的一种酶。这种酶尤其能水解磷脂，例如，该酶尤其能水解1，2-二酰基甘油的C-2位的脂肪酸酯以形成溶血甘油磷脂和脂肪酸。已经指出，与这种酶的活性相关的是磷脂酶A2可对血管神经、肌肉、关节、心脏、肺、气管等显示出毒性，可诱发惊厥、血管收缩、气管狭窄、浮肿等，并可引起关节炎、脓毒病、哮喘、呼吸不足等。
如果磷脂酶A2的酶活性可以被抑制，那么被其引起的或与所说的活性相关的各种疾病将会被治疗。从这一观点来看，本申请人已在日本专利公开(公开)号286088/1990、日本专利公开(公开)号117346/1992等公开了天然的thielocin、磷脂酶A2抑制剂并在wo 93/01157中公开了合成的thielocin的同系物。
近来已发现，磷脂酶A2包括细胞内的PLA2(CPLA2)和分泌型PLA2(SPLA2)，其可清楚地被辨别。人们熟知，细胞内的PLA2比分泌型PLA2更优行水解含有在2位上被酯化的花生四烯酸的磷脂，但是没有报道CPLA2的抑制活性。
由于注意到能够抑制磷脂酶A2活性的天然的thielocin衍生物的结构，本发明人已发现新的化合物，其通过所说的天然的thielocin的化学改性来抑制CPLA2和S PLA2。本发明的化合物可以预料到通过抑制从磷脂中分离花生四烯酸并因此抑制各种前列腺素和称为花生四烯酸酯级联的白三烯的产生以减小诱发炎症的物质的作用。
本发明涉及由下式表示的化合物或其药物上可接受的盐 式中A是羟基、氨基或低级烷基氨基;
R1至R12独自为氢、甲基、甲氧基、或羟基，条件是所有的R1至R12不是氢;
G1是单键，或-(CH2)xO(CH2)y基团，其中X和Y独自为0至5的整数;
G2是单键、氧、硫、羰基、亚磺酰基或磺酰基;
G3是烷基、链烯基、芳基、芳烷基、芳链烯基、二环[3.1.1]庚烯基、二环[2.2.1]庚基、冰片基、苯并二氢吡喃基，或下式基团
式中R13和R14独自为氢、烷基、芳基、-SO2-B(其中B为芳基或烷基)、-CO-D(其中D为芳基或烷氧基)，或CH2-E(其中E为芳基或杂环基);或R13和R14可以与相邻的氮原子一起形成杂环基或下式基团 式中Z是碳原子或氮原子，J、K和L独自为氢或芳基，条件是当Z是碳原子时，J、K和L之一可与Z相结合以便形成双键;
p和q独自为0、1或2;和n是1至8的整数。
本发明优选的化合物是其中G1为单键，P为0和Q为1的式(Ⅰ)化合物。本发明较优选的化合物是其中A是氨基或羟基的式(Ⅰ)化合物。本发明最优选的化合物是其中G2为氧原子和G3为任意取代的苯基的式(Ⅰ)化合物，特别是下面所述的实施例47的化合物102。
在本说明书和权利要求中，每个基团具体指的是下述基团。
“烷基”指的是直链或支链C1-C10烷基，包括的实例有甲基、乙基、丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、正已基、异已基、正庚基、叔庚基、异庚基、正辛基、异辛基、3，7-二甲基辛基、正壬基、正癸基、等等，且优选甲基。所说的烷基可以任意具有一个或多个取代基，其选自卤原子、烷氧基和苯基。
在“低级烷基氨基”中的“低级烷基”部分指的是直链或支链C1-C6烷基，包括的实例有甲基、乙基、丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、正已基等，和“低级烷基氨基”，包括例如甲氨基、乙氨基、二甲氨基、二乙氨基、乙基甲基氨基等。
“烷氧基”指的是直链或支链C1-C6烷氧基，包括的实例有甲氧基、乙氧基、丙氧基、叔丁氧基等，优选甲氧基。
“卤素”的实例包括氟、氯、溴、碘等。
“芳基”包括例如苯基、萘基等，优选苯基。所说的芳基可任意具有一个或多个取代基，其选自卤原子、烷基、烷氧基、三氟甲基、亚烷基二氧基、酰基、羧基、烷氧羰基、氨基甲酰基、羟甲基、腈基和二苯甲基。优选的取代基可以是羧基、氨基甲酰基、卤原子、甲基。甲氧基和三氟甲基。因此，优选的芳基可为例如2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2，3-二氟苯基、2，6-二氟苯基、4-氯苯基、2，4-二氯苯基、4-溴苯基、2，4-二溴苯基、4-甲基苯基、4-乙基苯基、3，5-二叔丁基苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、2，3-二甲氧基苯基、2，6-二甲氧基苯基、2，4-二甲氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、3，5-二甲氧基苯基、3，4-亚甲基二氧基苯基、3，4-亚乙基二氧基苯基、2-乙酰苯基、3-乙酰基苯基、4-乙酰基苯基、2-羧基苯基、3-羧基苯基、4-羧基苯基、2-甲氧基羰基苯基、3-甲氧基羰基苯基、4-甲氧基羰基苯基、2-乙氧基羰基苯基、3-乙氧基羰基苯基、4-乙氧基羰基苯基、2-氨基甲酰基苯基、3-氨基甲酰基苯基、4-氨基甲酰基苯基、6-二苯甲基苯基、4-三氟甲基苯基，等等。
“芳烷基”指的是被上述的芳基取代的上述的烷基，例如苄基、苯乙基等。在所说的芳烷基中的“芳基”部分和“烷基”部分可以具有如上所述的一个或多个取代基。
“链烯基”指的是直链或支链C2-C8链烯基，包括的实例有乙烯基、烯丙基、丙烯基等。所说的链烯基可以任意具有一个或多个取代基，其选自卤原子、烷氧基和苯基。所说的苯基仍可具有任何取代基，其选自卤原子、烷氧基、亚烷基二氧基等。
“芳基链烯基”指的是被上述芳基取代的上述链烯基，例如苯基乙烯基、二苯基乙烯基、苯基烯丙基、苯基丙烯基等。在所说的芳基链烯基中的“芳基”部分和“链烯基”部分都可具有如上所述的一个或多个取代基。
“亚烷基二氧基”指的是例如亚甲二氧基、亚乙二氧基等。
“酰基”指的是例如甲酰基、乙酰基、丙酰基等。
在“烷氧基羰基”中的“烷氧基”部分与上述的烷氧基相同。
本发明的药物上可接受的盐指的是例如与碱金属如钠、钾形成的盐，或与碱土金属如钙形成的盐。
“杂环基”指的是在环部分具有一个或多个选自氧原子、硫原子和氮原子的杂原子并可与碳环基缩合的环状基团，其包括例如吡咯基、吲哚基、异吲哚基、吡唑基、咔唑基、苯并咪唑基、吩噁锡基(phenoxatinyl)、吩噁嗪基、苯并异噁唑基、
苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯二酰亚氨基、邻磺酰苯酰亚氨基，等等，且优选的为苯二酰亚氨基或邻磺酰苯酰亚氨基。
本发明的化合物也包括其中结构式的部分即-(CH2)n-G2-G3为下述结构式基团的式(Ⅰ)化合物

另外，本发明的化合物包括下式的化合物
本发明的化合物可以通过常规方法来制备。
正如下述的反应流程所表示的那样，本发明化合物的一般合成是以醚A的合成为基础的，醚A是通过式B表示的芳族化合物的酚式羟基与由式C表示的卤素化合物或者具有相同反应性的那些化合物进行偶合反应来制备的。酰胺是根据常规的方法通过醚A的酰胺化来制备的。

其中R1至R12、G1、G2、G3、P、q和n如上述定义。
本发明化合物A的合成1)偶合在无水条件下，在碱如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、氢化钠、氢化钾、正丁基锂等存在下，于0-200℃，优选60-120℃，在溶剂如四氢呋喃(THF)、二甲亚砜(DMSO)、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺(DMA)等中，来完成通过酚衍生物B与化合物C的偶合而形成醚的反应。化合物C是与酚通常可形成醚的化合物，包括的实例有卤素化合物(X＝卤素)、磺酸酯(X-OSO2CH3、OSO2C6H5、OSO2C6H4CH3、OSO2CF3)等。
2)酯的脱保护酯的脱保护可通过用酸或碱水解或通过用催化还原加氢来完成，可以选择这些方法之一种，这取决于酯保护基R的特性。酸包括盐酸、硫酸、三氟乙酸基等，碱包括氢氧化钠、氢氧化钾等。在氢气大气压为1-20大气压下，使用催化剂如钯、铂、铑等，于0-40℃，在溶剂如甲醇、乙醇、二噁烷、乙酸、水或其混合物中，来完成脱保护的加氢反应。
中间产物B的合成由Thielavia terricola(RF-143)即一种真菌的培养基肉汤得到的许多Thielocin衍生物和Thielavin衍生物基本上具有式B或其游离酸的结构，并且这些天然化合物可通过化学改性成为式B化合物。这些化合物可通过化学合成来制备，本发明人已经公开了这种合成和许多化合物的合成方法(WO93/01157)。
在G1为-(CH2)XO(CH2)Y-(其中X和Y独自为0-5的整数)的情况下，化合物B可由氢醌衍生物来制备。酚衍生物B通常具有通用的酯保护基R，但是，正如上述的反应流程所示的那样，在与化合物C进行偶合反应后，酯保护基R，可通过用通常使用的酸或碱水解而进行脱保来除去。
化合物B的苯环数为1-3(P、q＝0，1，2)，并且这些酚和酯B的大多数合成已详细公开在上述的日本专利公开中。
中间产物C的合成化合物C是由亚甲基衍生物D和衍生物G3-Z来制备的。

在上述式中，G2、G3和n具有与上述定义相同的意义。
在上述式中的Y包括与X相似的卤素和磺酸酯，并且另外包括在后序步骤中可变成X的基团。在后一种情况下，产生化合物C的反应通过中间产物E来促进，最后Y被X来代替。这类Y的列举的实例是羟基，并且适合的被保护的羟基包括通常使用的四氢吡喃醚。
在衍生物G3-Z中的Z可称为亲核试剂如醇、硫醇和胺，并与G3结合形成取代的酚、取代的苯硫酚、取代的苯胺、取代的哌嗪等。由化合物D至化合物C的反应基本上是按照与用化合物B和化合物C生成化合物A的合成方法相同的方法来完成的。特别是，偶合反应在溶剂如DMF、THF等中，在碱如氢化钠、三乙胺等存在下来完成。因此，所得化合物C含有新的官能团G2。
按上述方法可生成化合物C，但是某些化合物C包括市场上可买到的产品如4′-溴-4-氯苯丁酮。
本发明的药物组合物可通过口服途径和肠胃外途径如静脉内途径、经皮途径等来施用，本发明的化合物可配制成口服制剂、针剂、软膏等。
本发明化合物适合的剂量的变化取决于所要求的治疗效果、施用的途径、患者的年龄和体重、疾病的严重程度，通常每天为1mg至1000mg。一般来说，日剂量可只施用一次或按两份或三份施用。因此，本发明的药物组合物可配制成含有本发明化合物的分剂量的单元剂量的形式。
下面详述的实施例和制备例通过本发明的某些具体实施方案的实例来表示。这些实施例和制备例只是典型的实例，这不应在任何方面构成对本发明的限制。
在下述的实施例和制备例中，“TLC”指的是薄层色谱法。
制备例1化合物2的合成 向对三氟甲基苯酚64(2.0g，12.3mmol)的二甲基甲酰胺(15ml)的溶液中加入氢化钠(60%油悬浮液)(543mg，12.3mmol×1.1)，所得混合物在室温下搅拌1小时，将其缓慢滴加到1，3-二溴丙烷63(12.5ml，12.3mmol×10)的二甲基甲酰胺(30ml)的溶液中。反应混合物在80℃下搅拌3小时，将其冷却并分配在乙酸乙酯和水中。有机层用水洗涤三次，并用饱和盐水洗涤一次，将其干燥和浓缩。残余物在减压下于40℃至100℃加热，以便除去过量的二溴丙烷。残余物在硅胶柱[sio28g，用已烷-乙酸乙酯(1∶0)-(19∶1)展开]上通过色谱提纯得到油状产物2。该产物在真空中干燥并结晶得到无色晶体化合物2(1.64g，收率47%)。
熔点26-29℃。
1HNMR(CDCl3)δ2.35(quin，J＝6.0Hz，2H)，3.62(t，J＝6.2Hz，2H)，4.16(t，J＝6.0Hz，2H)，6.97(d，J＝8.4Hz，2H)，7.55(d，J＝8.4Hz，2H)lR(石蜡糊)1617，1593，1520，1470，1393，1252，1214，1162，1118，1170，1158，1122，1110，920，837，637，624cm-1制备例2化合物5合成 1，3-二溴丙烷63和对氟苯酚65用与制备例1相同的方法处理，所得粗产物在硅胶柱[sio2，用已烷-乙酸乙酯(1∶0)-(19∶1)展开]上通过色谱提纯得到油状的化合物5(收率41%)。
1HNMR(CDCl3)δ2.31(quin，J＝6.2Hz，2H)，3.61(t，J＝6.2Hz，2H)，4.07(t，J＝5.9Hz，2H)，6.78-7.06(m，4H)TLC Rf＝0.5(乙酸乙酯∶己烷＝1∶9)制备例3
化合物8合成 1，6-二溴已烷66和对三氟甲基苯酚64用与制备例1相同的方法处理，所得粗产物在硅胶柱[sio2，用已烷-乙酸乙酯(1∶0)-(97∶3)展开]上通过色谱提纯得到油状的化合物8(收率4.5%)。
1HNMR(CDCl3)δ1.46-1.65(m，4H)，1.74-1.98(m，4H)，3.43(t，J＝7.7Hz，2H)，4.00(t，J＝6.3Hz，2H)，6.94(d，J＝9.2Hz，2H)，7.53(d，J＝9.2Hz，2H)TLC Rf＝0.65(乙酸乙酯∶己烷＝1∶9)制备例4化合物11合成
1，6-二溴已烷66和对氟苯酚65用与制备例1相同的方法处理，所得粗产物在硅胶柱[lober B，由Merck生产，用己烷-乙酸乙酯(1∶0)-(9∶1)展开]上通过色谱提纯得到油状的化合物11(收率20%)。
1HNMR(CDCl3)δ1.43-1.61(m，4H)，1.70-1.87(m，4H)，3.43(t，J＝6.9Hz，2H)，3.92(t，J＝6.4Hz，2H)，6.76-7.02(m，4H)TLC RF＝0.5(乙酸乙酯∶己烷＝1∶9)制备例5化合物14合成 向对氟苯硫酚67(2.13ml，20.0mmol)的1，6-二溴已烷66(15.3ml，20.0mmol×5)的溶液中加入三乙胺(2.79ml，20.0mmol)，所得混合物搅拌1小时。反应混合物溶于二氯甲烷中，并且该溶液依次用1N盐酸和水洗涤过将其干燥和浓缩。残余物在真空中于40℃加热到130℃，以便除去过量的二溴已烷。所得剩余物在硅胶柱[sio250g，用已烷-乙酸乙酯(1∶0)-(9∶1)展开]上通过色谱提纯得到油状的化合物14(1.6g)(收率27%)。
1HNMR(CDCl3)δ1.38-1.70(m，6H)，1.77-1.93(m，2H)，2.87(t，J＝7.0Hz，2H)，3.40(t，J＝6.6Hz，2H)，6.92-7.06(m，2H)，7.26-7.39(m，2H)TLC Rf＝0.35(乙酸乙酯∶己烷＝1.19)制备例6化合物17的合成 于室温向化合物14(582mg，2.0mmol)的二氯甲烷(10ml)的溶液中加入间氯过苯甲酸(828mg，2.0mmol×1.2)。混合物搅拌10分钟，并过滤除去不溶物质，浓缩滤液，并在乙酸乙酯和硫代硫酸钠水溶液中分配。有机层依次用水、5%碳酸氢钠水溶液和水洗涤，将其干燥和浓缩得到油状的化合物17(660mg)(收率100%)。
1HNMR(CDCl3)δ1.34-1.55(m，4H)，1.64-1.92(m，4H)，3.02-3.17(m，2H)，3.38(t，J＝6.7Hz，2H)，7.19-7.34(m，2H)，7.86-7.99(m，2H)TLC Rf＝0.1(乙酸乙酯∶己烷＝1∶9)
制备例7化合物20的合成 (1)1，3-二溴丙烷63和已知化合物68用与制备例5(1)中相同的方法处理得到粗产物69。该产物进行下一步反应。
TLCRf＝0.45(乙酸乙酯∶己烷＝1∶19)。
(2)向粗产物69的丙酮溶液中加入无水碳酸钾(10当量)和硫酸二甲酯(5当量)，混合物稍加回流2小时。过滤反应混合物以除去无机物质。浓缩滤液，且残余物在已烷和1N盐酸中分配。有机层用水洗涤，将其干燥和浓缩。剩余物在硅胶柱[sio2，用已烷展开]上通过色谱提纯得到油状的化合物20(收率31%)。
1HNMR(CDCl3)δ1.42(s，18H)，2.14(quin，J＝6.7Hz，2H)，3.02(t，J＝6.8Hz，2H)，3.54(t，J＝6.5Hz，2H)，3.68(s，3H)，7.26(s，2H)TLC Rf＝0.8(乙酸乙酯∶己烷＝1∶19)制备例8化合物29的合成 (1)1.3-二溴丙烷63和对氟苯硫酚67用与制备例5相同的方法处理，所得粗产物在硅胶柱[sio2，用已烷展开]上通过色谱提纯得到油状的化合物29(收率70%)。
1HNMR(CDCl3)δ2.11(quin，J＝6.6Hz，2H)，3.02(t，J＝6.8Hz，2H)，3.52(t，J＝6.4Hz，2H)，6.92-7.07(m，2H)，7.30-7.43(m，2H)TLC Rf＝0.3(已烷)制备例9化合物32的合成
(1)1.6-二溴已烷66和对氯苯酚70用与制备例1相同的方法处理，所得粗产物在硅胶柱[sio2，用己烷-乙酸乙酯(1∶0)-(99∶1)展开]上通过色谱提纯得到无色晶体的化合物32(收率57%)。
熔点25-27℃。
1HNMR(CDCl3)δ1.44-1.62(m，4H)，1.72-1.98(m，4H)，3.43(t，J＝7.7Hz，2H)，3.93(t，J＝6.3Hz，2H)，6.75-6.88(m，2H)，7.18-7.28(m，2H)TLC Rf＝0.2(已烷)制备例10化合物35的合成
(1)1，6-二溴已烷66和化合物68用与制备例5相同的方法处理得到粗产物产物71。该产物按原样进行下一步反应。
TLC Rf＝0.4(乙酸乙酯∶己烷＝1.9)。
(2)向粗产物71的二甲基甲酰胺的溶液中加入硫酸二甲酯(3当量)和氢化钠(1.5当量)，所得混合物于室温下搅拌1小时。向反应混合物中注入1N盐酸和乙醚的混合物，所得混合物进行分配。有机层依次用水和饱和盐水洗涤，将其干燥和浓缩。残余物在硅胶柱[sio2，用已烷-乙酸乙酯(1∶0)-(999∶1)展开]上通过色谱提纯得到油状的化合物35(收率27%)。
1HNMR(CDCl3)δ1.22-1.93(m，26H)，2.87(t，J＝6.2Hz，2H)，3.40(t，J＝6.7Hz，2H)，3.67(s，3H)，7.23(s，2H)TLC Rf＝0.6(乙酸乙酯∶己烷＝1∶19)制备例11化合物41的合成
1，3-二溴丙烷63和2，4-二氟苯酚72用与制备例1相同的方法处理，所得粗产物在硅胶柱[sio2，用已烷-乙酸乙酯＝(1∶0)-(19∶1)展开]上通过色谱提纯得到油状的化合物41(收率56%)。
1HNMR(CDCl3)δ2.33(quin，J＝6.2Hz，2H)，3.63(t，J＝6.2Hz，2H)，4.14(t，J＝6.0Hz，2H)，6.73-7.02(m，3H)TLC Rf＝0.5(乙酸乙酯∶己烷＝1∶4)。
制备例12化合物48的合成
1，3-二溴丙烷63和对甲氧基苯酚73用与制备例1相同的方法理，所得粗产物在硅胶柱[sio2，用已烷-乙酸乙酯(1∶10)-(19∶1)展开]上通过色谱提纯得到油状的化合物48(收率69%)。
1HNMR(CDCl3)δ2.29(quin，J＝6.1Hz，2H)，3.60(t，J＝6.5Hz，2H)，3.77(s，3H)，4.05(t，J＝5.8Hz，2H)，6.84(s，4H)TCL Rf＝0.55(乙酸乙酯∶己烷＝1∶4)制备例13化合物51的合成 1，3-二溴丙烷63和β-萘酚74用与制备例1相同的方法处理，所得粗产物在硅胶柱[sio2，用已烷展开]上通过色谱提纯得到油状的化合物51(收率70%)。
1HNMR(CDCl3)δ2.39(quin，J＝6.1Hz，2H)，3.65(t，J＝6.5Hz，2H)，4.23(t，J＝6.0Hz，2H)，7.08-7.51(m，4H)，7.70-7.81(m，3H)TCL Rf＝0.6(乙酸乙酯∶己烷＝1∶4)
制备例14化合物56的合成 1，3-二溴丙烷63和3，4-二甲氧基苯酚75用与制备例1相同的方法处理，所得粗产物在硅胶柱[sio2，用已烷-乙酸乙酯＝(1∶0)-(9∶1)展开]上通过色谱提纯得到油状的化合物56(收率36%)。
1HNMR(CDCl3)δ2.30(quin，J＝6.1Hz，2H)，3.61(t，J＝6.4Hz，2H)，3.84(s，3H)，3.86(s，3H)，4.06(t，J＝5.9Hz，2H)，6.41(dd，J＝8.6Hz，2.8Hz，1H)，6.52(d，J＝2.8Hz，1H)，6.78(d，J＝8.6Hz，1H)TCL Rf＝0.15(乙酸乙酯∶己烷＝1∶4)制备例15化合物60的合成
(1)1，3-二溴丙烷63和对三氟甲基苯胺76用与制备例5相同的方法处理，所得粗产物在硅胶柱[Lober B，由Merck生产，用已烷-乙酸乙酯(1∶0)-(9∶1)展开]上通过色谱提纯得到油状的化合物77(收率52%)。
1HNMR(CDCl3)δ2.16(quin，J＝6.4Hz，2H)，3.39(t，J＝6.6Hz，2H)，3.51(t，J＝6.2Hz，2H)，4.22(brs，1H)，6.63(d，J＝9.0Hz，2H)，7.41(d，J＝8.8Hz，2H)TCL Rf＝0.55(乙酸乙酯∶己烷＝1∶4)(2)向化合物77的甲醇溶液中加入碳酸氢二叔丁酯(ditert-butyl dicarbonate)(3mol当量)，混合物于55℃下反应42小时，反应混合物在乙酸乙酯和稀盐酸中分配，有机层依次用水、5%碳酸氢钠水溶液、水和饱和盐水洗涤，将其干燥和浓缩。残余物在硅胶柱[sio2，用甲苯展开]上通过色谱提纯得到油状的化合物60(收率54%)。
1HNMR(CDCl3)δ1.46(s，9H)，2.14(quin，J＝7.0Hz，2H)，3.39(t，J＝6.4Hz，2H)，3.83(t，J＝7.1Hz，2H)，7.34(d，J＝8.2Hz，2H)，7.60(d，J＝8.2Hz，2H)TCL Rf＝0.5(乙酸乙酯∶己烷＝1∶9)实施例14-[4[3-(4-三氟甲基苯氧基)丙氧基]-2-甲氧基-3，5，6-三甲基苯基羧基]-2-甲氧基-3，5，6-三甲苯甲酸(4)
(1)在冰冷却的同时，向化合物1(叙述于国际公布wo93/01157的说明书中)(370g，6.5mmol)的二甲基甲酰胺(100ml)的溶液中加入氢化钠(60%油状悬浮液)(286mg，6.5mmol×1.1)，混合物按原样用冰冷却搅拌1小时。向该混合物中加入在制备例1中得到的化合物2(2.02g，6.5mmol×1.1)，混合物于100℃下搅拌1小时。冷却后，反应混合物在乙酸乙酯-2N和盐酸中分配。有机层用水洗涤三次并用饱和盐水洗涤，将其干燥和浓缩得到油状的粗产物。所得油状的粗产物在硅胶柱[Lober B，由Merck生产，用甲苯展开]上通过色谱提纯得到油状的化合物3(4.5g)(收率90%)。
1HNMR(CDCl3)δ2.08(s，3H)，2.12-2.40(m，17H)，3.56(s，3H)，3.78(s，3H)，3.95(t，J＝6.1Hz，2H)，4.31(t，J＝6.1Hz，2H)，7.01(d，J＝8.6Hz，2H)，7.19(s，1H)，7.26-7.50(m，10H)，7.57(d，J＝8.6Hz，2H)TCL Rf＝0.65(乙酸乙酯∶苯＝1∶9)(2)在冰冷却下，向化合物3(4.5g，5.83mmol)的二氯甲烷(18ml)的溶液中依次加入茴香醚(3.2ml，5.83mmol×5)和三氟乙酸(13.5ml，5.83mmol×30)，所得混合物于室温下搅拌1小时。浓缩反应混合物，残余物溶于二氯甲烷中并浓缩，继之再重复该步骤一次，以便除去过量的三氟乙酸。残余物由乙醚-已烷重结晶得到无色晶体的化合物4(2.74g)(收率70%)。
熔点76-79℃(分解)。
1HNMR(CDCl3)δ2.15-2.40(m，20H)，3.80(s，3H)，3.85(s，3H)，3.96(t，J＝6.0Hz，2H)，4.32(t，J＝6.0Hz，2H)，7.01(d，J＝8.4Hz，2H)，7.57(d，J＝8.4Hz，2H)lR(石蜡糊)1733，1614，1577，1520，1329，1262，1160，1100，987，844cm-1C32H35F3O8的元素分析(%)计算值C，63.57;H，5.84;F，9.43测定值C，63.68;H，6.06;F，9.17实施例24-[4-[3-(4-氟苯氧基)丙氧基]-2-甲氧基-3，5，6-三甲苯基羧基]-2-甲氧基-3，5，6-三甲基苯甲酸(7)
(1)用与实施例1(1)相同的方法，使化合物1与制备例2中得到的化合物5反应，所得粗产物在硅胶柱[sio2，用己烷-乙酸乙酯(9∶1)展开]上通过色谱提纯得到油状的化合物6(收率100%)。
1H NMR(CDCl3)δ2.08(s，3H)，2.15-2.39(m，17H)，3.56(s，3H)，3.78(s，3H)，3.94(t，J＝6.2Hz，2H)，4.22(t，J＝5.9Hz，2H)，6.83-7.03(m，4H)，7.19(s，1H)，7.28-7.50(m，10H)TCL Rf＝0.47(乙酸乙酯∶己烷＝1∶2)(2)用与实施例1(2)相同的方法，使化合物6进行反应，得到粗产物7。该粗产物由二氯甲烷-已烷重结晶得到无色晶体的化合物7(收率84%)。
熔点134-135℃。
1H NMR(CDCl3∶CD3OD＝9∶1)δ2.16-2.40(m，20H)，3.80(s，3H)，3.82(s，3H)，3.96(t，J＝6.0Hz，2H)，4.23(t，J＝5.9Hz，2H)，6.85-7.07(m，4H)lR(石蜡糊)3440，1722，1575，1507，1206，1164，1095cm-1
C31H35FO8·0.2H2O的元素分析(%)计算值C，66.70;H，6.39;F，3.40测定值C，66.54;H，6.35;F，3.45实施例34-[4-[6-(4-三氟甲基苯氧基)己氧基]-2-甲氧基-3，5，6-三甲基苯基羧基]-2-甲氧基-3，5，6-三甲基苯甲酸(10)
(1)用与实施例1(1)相同的方法，使化合物1与制备例3中得到的化合物8反应，所得粗产物在硅胶柱[sio2，用己烷-乙酸乙酯(9∶1)(4∶1)展开]上通过色谱提纯得到油状的化合物9(收率92%)。
1H NMR(CDCl3)δ1.51-1.70(m，4H)，1.80-1.97(m，4H)，2.08(s，3H)，2.17-2.29(m，12H)，2.34(s，3H)，3.56(s，3H)，3.70-3.83(m，5H)，4.03(t，J＝6.4Hz，2H)，6.90-7.01(m，2H)，7.19(s，1H)，7.27-7.60(m，12H)TLC Rf＝0.5(乙酸乙酯∶己烷＝1∶2)(2)化合物9用与实施例1(2)相同的方法处理，所得粗产物由二氯甲烷-已烷重结晶得到无色晶体的化合物10(收率83%)。
1H NMR(CDCl3)δ1.54-1.67(m，4H)，1.79-1.94(m，4H)，2.17-2.32(m，15H)，2.36(s，3H)，3.76(t，J＝6.5Hz，2H)，3.81(s，3H)，3.86(s，3H)，4.04(t，J＝6.3Hz，2H)，6.96(d，J＝8.4Hz，2H)，7.54(d，J＝8.4Hz，2H)lR(Nujol)1745，1705，1617，1575，1520，1158cm-1C35H41F3O8的元素分析(%)计算值C，65.00;H，6.39;F，8.81测定值C，64.77;H，6.36;F，8.77实施例44-[4-[6-(4-氟苯氧基)己氧基]-2-甲氧基-3，5，6-三甲基苯基羧基]-2-甲氧基-3，5，6-三甲基苯甲酸(13) (1)用与实施例1(1)相同的方法，使化合物1与制备例4中得到的化合物11反应，所得粗产物在硅胶柱[sio2，用己烷-乙酸乙酯(9∶1)展开]上通过色谱提纯得到油状的化合物12(收率72%)。
1H NMR(CDCl3)δ1.51-1.67(m，4H)，1.78-1.93(m，4H)，2.04-2.38(m，18H)，3.56(s，3H)，3.70-3.83(m，5H)，3.95(t，J＝6.4Hz，2H)，6.79-7.02(m，4H)，7.19(s，1H)，7.23-7.50(m，10H)
TLC Rf＝0.7(乙酸乙酯∶己烷＝1∶2)(2)化合物12用与实施例1(2)相同的方法处理，所得粗产物由乙醚-已烷重结晶得到无色晶体的化合物13(收率72%)。
熔点147-148℃。
1H NMR(CDCl3)δ1.52-1.68(m，4H)，1.76-1.93(m，4H)，2.18-2.40(m，18H)，3.76(t，J＝6.4Hz，2H)，3.81(s，3H)，3.86(s，3H)，3.95(t，J＝6.2Hz，2H)，6.79-7.02(m，4H)lR(石蜡糊)1743，1700，1574，1505，1324，1291，1210，1155，1097，1075cm-1C34H41FO8的元素分析(%)计算值C，68.44;H，6.93;F，3.18测定值C，68.25;H，6.95;F，3.22实施例54-[4-[6-(4-氟苯硫基)己氧基]-2-甲氧基-3，5，6-三甲基苯基羧基]-2-甲氧基-3，5，6-三甲基苯甲酸(16)
(1)用与实施例1(1)相同的方法，使化合物1与制备例5中得到的化合物14反应，所得粗产物在硅胶柱[sio2，用己烷-乙酸乙酯(19∶1)-(4∶1)展开]上通过色谱提纯得到油状的化合物15(收率100%)。
1H NMR(CDCl3)δ1.46-1.91(m，8H)，2.08(s，3H)，2.16-2.28(m，12H)，2.34(s，3H)，2.90(t，J＝7.2Hz，2H)，3.56(s，3H)，3.72(t，J＝7.2Hz，2H)，3.79(s，3H)，6.92-7.07(m，2H)，7.19(s，1H)，7.27-7.50
(m，12H)TCL Rf＝0.5(乙酸乙酯∶己烷＝1∶2)(2)化合物15用与实施例1(2)相同的方法处理，所得粗产物由二氯甲烷-已烷重结晶得到无色晶体的化合物16(收率98%)。
熔点137-140℃。
1H NMR(CDCl3)δ1.48-1.90(m，8H)，2.16-2.49(m，18H)，2.90(t，J＝7.2Hz，2H)，3.73(t，J＝6.4Hz，2H)，3.81(s，3H)，3.86(s，3H)，6.92-7.08(m，2H)，7.30-7.40(m，2H)lR1743，1712，1575，1490，1323，1280，1217，1159，1095cm-1C34H41FO7S·0.4H2O的元素分析(%)计算值C，65.87;H，6.80;F，3.06;S，5.17测定值C，65.60;H，6.71;F，3.21;S，5.10实施例64-[4-[6-(4-氟苯基磺酰基)已氧基]-2-甲氧基-3，5，6-三甲基苯基羧基]-2-甲氧基-3，5，6-三甲基苯甲酸(19)
(1)用与实施例1(1)相同的方法，使化合物1与制备例6中得到的化合物17反应，所得粗产物在硅胶柱[sio2，用己烷-乙酸乙酯(19∶1)-(2∶1)展开]上通过色谱提纯得到胶凝状物质的化合物18(收率100%)。
1H NMR(CDCl3)δ1.43-1.61(m，4H)，1.70-1.88(m，4H)，2.08(s，3H)，2.13-2.28(m，12H)，2.34(s，3H)，3.05-3.18(m，2H)，3.56(s，3H)，3.70(t，J＝6.2Hz，2H)，3.79(s，3H)，7.07-7.50(m，13H)，7.89-8.01(m，
2H)TLC Rf＝0.16(乙酸乙酯∶己烷＝1∶2)(2)化合物18用与实施例1(2)相同的方法处理，所得粗产物由二氯甲烷-已烷重结晶得到无色晶体的化合物19(收率96%)。
1H NMR(CDCl3∶CD3OD＝9∶1)δ1.47-1.61(m，4H)，1.71-1.89(m，4H)，2.16-2.41(m，18H)，3.09-3.11(m，2H)，3.68-3.79(m，2H)，3.81(s，3H)，3.83(s，3H)，7.22-7.38(m，2H)，7.90-8.01(m，2H)lR(石蜡糊)3170，1728，1590，1493，1281，1235，1164cm-1实施例74-[4-[3-(3，5-二叔丁基-4-甲氧基苯硫基)丙氧基]-2-甲氧基-3，5，6-三甲基苯基羧基]-2-甲氧基-3，5，6-三甲基苯甲酸(22)
(1)用与实施例1(1)相同的方法，使化合物1与制备例7中得到的化合物20反应，所得粗产物在硅胶柱[sio2，用己烷-乙酸乙酯(19∶1)-(4∶1)展开]上通过色谱提纯得到泡沫状的化合物21(收率100%)。
1H NMR(CDCl3)δ1.42(s，18H)，2.07-2.28(m，17H)，2.34(s，3H)，3.16(t，J＝7.1Hz，2H)，3.56(s，3H)，3.68(s，3H)，3.79(s，3H)，3.86(t，J＝6.2Hz，2H)，7.19(s，1H)，7.24-7.50(m，12H)TLC Rf＝0.5(乙酸乙酯∶己烷＝1∶2)(2)化合物21用与实施例1(2)相同的方法处理，所得粗产物在硅胶柱[sio2，用二氯甲烷-甲醇(1∶0)-(4∶1)展开]上通过色谱提纯并由苯冻干得到粉末状的化合物22(收率81%)。
1H NMR(CDCl3∶CD3OD＝9∶1)δ1.43(s，18H)，2.04-2.32(m，17H)，2.35(s，3H)，3.16(t，J＝7.2Hz，2H)，3.69(s，3H)，3.81(s，3H)，3.83(s，3H)，3.88(t，J＝6.0Hz，2H)，7.30(s，2H)lR(石蜡糊)1740，1695，1570，1406，1156，1098，1073cm-1
C40H50O8S·0.6H2O的元素分析(%)计算值C，68.08;H，7.88;S，4.54测定值C，67.81;H，7.75;S，4.44实施例84-[4-(4-氟苄氧基)-2-甲氧基-3，5，6-三甲基苯基羧基]-2-甲氧基-3，5，6-三甲基苯甲酸(25)
(1)用与实施例1(1)相同的方法，使化合物1与对氟苄基溴23反应，所得粗产物在硅胶柱[sio2，用己烷-乙酸乙酯(19∶1)-(9∶1)展开]上通过色谱提纯并由乙醚-己烷重结晶得到无色晶体的化合物24(收率92%)。
熔点151-153℃。
1H NMR(CDCl3)δ2.09(s，3H)，2.17-2.29(m，12H)，2.37(s，3H)，3.57(s，3H)，3.81(s，3H)，4.76(s，2H)，7.04-7.17(m，2H)，7.19(s，1H)，7.29-7.52(m，12H)lR(石蜡糊)1738，1725，1605，1573，1510，1324，1279，1162，1095，1074，986cm-1C42H41FO7的元素分析(%)计算值C，74.54;H，6.11;F，2.81测定值C，74.48;H，6.16;F，2.86(2)化合物24用与实施例1(2)相同的方法处理，所得粗产物由二氯甲烷-己烷重结晶得到无色晶体的化合物25(收率96%)。
熔点209-211℃。
1H NMR(CDCl3∶CD3OD＝9∶1)δ2.17-2.33(m，15H)，2.37(s，3H)，3.82(s，3H)，3.83(s，3H)，4.78(s，2H)，7.05-7.19(m，2H)，7.43-7.52(m，2H)lR(石蜡糊)1737，1700，1605，1575，1515，1326，1224，1159，1100，1077，986cm-1C29H31FO7的元素分析(%)计算值C，68.22;H，6.12;F，3.72测定值C，67.93;H，6.13;F，3.76实施例94-[4-苄氧基-2-甲氧基-3，5，6-三甲基苯基羧基]-2-甲氧基-3，5，6-三甲基苯甲酸(28)
(1)用与实施例1(1)相同的方法，使化合物1与苄基溴26反应，所得粗产物在硅胶柱[sio2，用甲苯-乙酸乙酯(99∶1)展开]上通过色谱提纯并由乙醚-已烷重结晶得到无色晶体的化合物27(收率84%)。
熔点183-185℃。
1H NMR(CDCl3)δ2.09(s，3H)，2.16-2.30(m，12H)，2.37(s，3H)，3.58(s，3H)，3.81(s，3H)，4.80(s，2H)，7.20(s，1H)，7.28-7.55(m，15H)lR(石蜡糊)1760，1723，1573，1156cm-1C42H42O7的元素分析(%)计算值C，76.57;H，6.43测定值C，76.83;H，6.55(2)化合物27用与实施例1(2)相同的方法处理，所得粗产物由二氯甲烷-已烷重结晶得到无色晶体的化合物28(收率76%)。
熔点200-202℃。
1H NMR(CDCl3)δ2.13-2.42(m，18H)，3.82(s，3H)，3.86(s，3H)，4.81(s，2H)，7.35-7.55(m，5H)lR(石蜡糊)1739，1699，1573，1320，1280，1223，1162，1100，1080cm-1C29H32O7的元素分析(%)计算值C，70.71;H，6.55测定值C，70.80;H，6.71
实施例104-[4-[3-(4-氟苯硫基)丙氧基]-2-甲氧基-3，5，6-三甲基苯基羧基]-2-甲氧基-3，5，6-三甲基苯甲酸(31) (1)用与实施例1(1)相同的方法，使化合物1与制备8中得到的化合物29反应，所得粗产物由乙醚-已烷重结晶得到无色晶体的化合物30(收率93%)。
熔点133-134℃
1H NMR(CDCl3)δ2.03-2.31(m，17H)，2.34(s，3H)，3.15(t，J＝7.2Hz，2H)，3.56(s，3H)，3.79(s，3H)，3.85(t，J＝6.2Hz，2H)，6.96-7.06(m，2H)，7.19(s，1H)，7.27-7.50(m，12H)lR(石蜡糊)1742，1727，1588，1577，1489，1324，1280，1226，1163，1097cm-1C44H45FO7S的元素分析(%)计算值C，71.72;H，6.16;F，2.58;S，4.35测定值C，71.31;H，6.20;F，2.80;S，4.53(2)化合物30用与实施例1(2)相同的方法处理，所得粗产物在硅胶柱[sio2，用二氯甲烷-甲醇(1∶0)-(4∶1)展开]上通过色谱提纯并由苯冻干得粉末状的化合物31(收率94%)。
1H NMR(CDCl3∶CD3OD＝9∶1)δ2.02-2.30(m，17H)，2.35(s，3H)，3.17(t，J＝7.0Hz，2H)，3.76-3.92(m，8H)，6.95-7.09(m，2H)，7.33-7.48(m，2H)lR(石蜡糊)1738，1701，1589，1575，1491，1324，1279，1222，1158，1099，1077cm-1实施例114-[4-[6-(4-氯苯氧基)己氧基]-2-甲氧基-3，5，6-三甲基苯基羧基]-2-甲氧基-3，5，6-三甲基苯甲酸(34)
(1)用与实施例1(1)相同的方法，使化合物1与制备例9中得到的化合物32反应，所得粗产物在硅胶柱[sio2，用已烷-乙酸乙酯(19∶1)-(4∶1)展开]上通过色谱提纯得到泡沫状的化合物33(收率98%)。
1H NMR(CDCl3)δ1.50-1.68(m，4H)，1.77-1.94(m，4H)，2.08(s，3H)，2.20(s，6H)，2.25(s，6H)，2.34(s，3H)，3.56(s，3H)，3.68-3.84(m，5H)，3.96(t，J＝6.4Hz，2H)，6.77-6.89(m，2H)，7.16-7.48(m，13H)C47H51ClO8的元素分析(%)计算值C，72.43;H，6.60;Cl，4.55测定值C，72.33;H，6.69;Cl，4.64
(2)化合物33用与实施例1(2)相同的方法处理，所得粗产物由乙醚-已烷重结晶得到无色晶体的化合物34(收率94%)。
熔点167-168℃。
1H NMR(CDCl3∶CD3OD＝9∶1)δ1.51-1.67(m，4H)，1.79-1.95(m，4H)，2.16-2.31(m，15H)，2.35(s，3H)，3.70-3.94(m，8H)，3.97(t，J＝6.4Hz，2H)，6.77-6.89(m，2H)，7.18-7.29(m，2H)lR(石蜡糊)1744，1702，1597，1578，1493，1324，1289，1245，1156，1099，1076cm-1实施例124-[4-[6-(3，5-二叔丁基-4-甲氧基苯硫基)己氧基]-2-甲氧基-3，5，6-三甲基苯基羧基]-2-甲氧基-3，5，6-三甲基苯甲酸(37)
(1)用与实施例1(1)相同的方法，使化合物1与制备例10得到的化合物35反应，所得粗产物在硅胶柱[sio2，用已烷-乙酸乙酯(19∶1)展开]上通过色谱提纯得到泡沫状的化合物36(收率97%)。
1H NMR(CDCl3)δ1.42(s，18H)，1.49-1.90(m，8H)，2.08(s，3H)，2.16-2.27(m，12H)，2.34(s，3H)，2.91(t，J＝7.1Hz，2H)，3.56(s，3H)，3.68(s，3H)，3.73(t，J＝6.4Hz，2H)，3.79(s，3H)，7.19(s，1H)，7.23-7.50(m，12H)TLC Rf＝0.55(乙酸乙酯∶己烷＝1∶2)
(2)化合物36用与实施例1(2)相同的方法处理，所得粗产物在硅胶柱[sio2，用二氯甲烷-甲醇(1∶0)-(49∶1)展开]上通过色谱提纯并由苯冻干得到粉末状的化合物37(收率98%)。
1H NMR(CDCl3∶CD3OD＝9∶1)δ1.42(s，18H)，1.49-1.62(m，4H)，1.64-1.92(m，4H)，2.17-2.30(m，15H)，2.34(s，3H)，2.92(t，J＝7.2Hz，2H)，3.68(s，3H)，3.75(t，J＝6.6Hz，2H)，3.81(s，3H)，3.82(s，3H)，7.25(s，2H)lR(Nujol)1744，1701，1574，1410，1323，1279，1222，1157，1100，1078cm-1C43H60O8S·H2O的元素分析(%)计算值C，68.41;H，8.28;S，4.25测定值C，68.27;H，7.96;S，3.86实施例134-[6-(3，5-二叔丁基-4-甲氧基苯硫基)已氧基]-2-甲氧基-3，5，6-三甲基苯甲酸(40)
(1)用与实施例1(1)相同的方法，使化合物38(叙述于国际公布wo 93/01157的说明书中)与制备例10得到的化合物35反应，所得粗产物在硅胶柱[sio2，用已烷-乙酸乙酯(49∶1)-(19∶1)展开]上通过色谱提纯得到油状的化合物39(收率100%)。
1H NMR(CDCl3)δ1.41(s，18H)，1.46-1.92(m，8H)，2.02(s，3H)，2.11(s，3H)，2.17(s，3H)，2.90(t，J＝7.0Hz，2H)，3.52(s，3H)，3.62-3.73(m，5H)，7.18(s，1H)，7.21-7.50(m，12H)TLC Rf＝0.55(乙酸乙酯∶己烷＝1∶4)
(2)化合物39用与实施例1(2)相同的方法处理，所得粗产物在硅胶柱[sio2，用二氯甲烷-甲醇(49∶1)-(9∶1)展开]上通过色谱提纯，该产物溶于苯中并浓缩，继之再重复一次该步骤得到油状的化合物40(收率98%)。
1H NMR(CDCl3∶CD3OD＝9∶1)δ1.42(s，18H)，1.46-1.86(m，8H)，2.13(s，3H)，2.17(s，3H)，2.21(s，3H)，2.91(t，J＝7.1Hz，2H)，3.62-3.75(m，5H)，3.77(s，3H)，7.24(s，2H)lR(Film)2739，2684，2604，1734，1700，1575，1458，1408，1222，1112，1010，679cm-1C32H48O5S·0.2苯的元素分析(%)计算值C，71.16;H，8.85;S，5.72测定值C，71.19;H，8.79;S，5.53实施例144-[4-[3-(2，4-二氟苯氧基)丙氧基]-2-甲氧基-3，5，6-三甲基苯基羧基]-2-甲氧基-3，5，6-三甲基苯甲酸(43)
(1)用与实施例1(1)相同的方法，使化合物1与制备例11得到的化合物41反应，所得粗产物在硅胶柱[sio2，用已烷-乙酸乙酯(19∶1)-(9∶1)展开]上通过色谱提纯得到泡沫状的化合物42(收率100%)。
1H NMR(CDCl3)δ2.08(s，3H)，2.15-2.37(m，17H)，3.56(s，3H)，3.79(s，3H)，3.96(t，J＝6.0Hz，2H)，4.30(t，J＝6.0Hz，2H)，6.75-7.04(m，3H)，7.19(s，1H)，7.26-7.50(m，10H)
TLC Rf＝0.45(乙酸乙酯∶己烷＝1∶2)(2)用与实施例1(2)相同的方法处理化合物42，所得粗产物由二氯甲烷-己烷重结晶得到化合物43，无色晶体(收率94%)。
熔点99-101℃1H NMR(CDCl3∶CD3OD＝9∶1)δ2.17-2.40(m，20H)，3.81(s，3H)，3.82(s，3H)，3.98(t，J＝6.0Hz，2H)，4.31(t，J＝6.0Hz，2H)，6.26-7.08(m，3H)lR(Nujol)1735，1714，1699，1602，1574，1515，1322，1284，1261，1215，1177，1097cm-1C31H34F2O8·0.1H2O的元素分析(%)计算值C，64.82;H，6.00;F，6.61测定值C，64.60;H，6.00;F，6.52实施例154-[3-(4-氟苯氧基)丙氧基]-2-甲氧基-3，5，6-三甲基苯甲酸(45)
(1)按用与实施例1(1)中的相同方法，使化合物38与制备例2中得到的化合物5进行反应，得到的粗产物用色谱法经硅胶柱[sio2，用已烷-乙酸乙酯(1∶0)-(19∶1)展开]提纯得到化合物44，胶状物质(收率100%)。
1H NMR(CDCl3)δ2.02(s，3H)，2.09(s，3H)，2.14(s，3H)，2.25(quin，J＝6.0Hz，2H)，3.51(s，3H)，3.88(t，J＝6.0Hz，2H)，4.19(t，J＝6.0Hz，2H)，6.81-7.04(m，4H)，7.18(s，1H)，7.23-7.47(m，10H)TLC Rf＝0.2(乙酸乙酯∶已烷＝1∶4)(2)用与实施例1(2)相同的方法处理化合物44，所得粗产物由二氯甲烷-己烷重结晶得到化合物(45，无色晶体)(收率90%)。
熔点129-131℃
1H NMR(CDCl3∶CD3OD＝9∶1)δ2.13(s，3H)，2.17(s，3H)，2.19-2.33(m，5H)，3.77(s，3H)，3.90(t，J＝6.0Hz，2H)，4.21(t，J＝6.0Hz，2H)，6.83-7.04(m，4H)lR(石蜡糊)1696，1596，1575，1508，1319，1291，1251，1221，1104，1063，987，832，746cm-1实施例164-[3-(3，5-二叔丁基-4-甲氧基苯硫基)丙氧基]-2-甲氧基-3，5，6-三甲基苯甲酸(47) (1)用与实施例1(1)中的相同方法，使化合物38与制备例7中得到的化合物20进行反应，得到的粗产物用色谱法经硅胶柱[sio2，用已烷-乙酸乙酯(1∶0)-(9∶1)展开]提纯得到化合物46胶状物质(收率99%)。
1H NMR(CDCl3)δ1.41(s，18H)，2.03(s，3H)，2.05-2.19(m，8H)，3.13(t，J＝6.8Hz，2H)，3.52(s，3H)，3.67(s，3H)，3.80(t，J＝6.0Hz，2H)，7.18(s，1H)，7.22-7.48(m，12H)TLC Rf＝0.45(乙酸乙酯∶己烷＝1∶4)(2)用与实施例1(2)中的相同方法处理化合物46，得到的粗产物用色谱法经硅胶柱[sio2，用已烷-乙酸乙酯(9∶1)-二氯甲烷-甲醇(4∶1)展开]提纯。将提纯的化合物溶于苯中并浓缩，接着再重复一次该步骤得到化合物47，胶状物质(收率83%)。
1H NMR(CDCl3∶CD3OD＝9∶1)δ1.42(s，18H)，2.04-2.23(m，11H)，3.14(t，J＝7.1Hz，2H)，3.68(s，3H)，3.78(s，3H)，3.82(t，J＝6.2Hz，2H)，7.29(s，2H)lR(Film)2960，2871，1734，1700，1575，1479，1459，1408，1323，1292，1256，1223，1110，1010，679cm-1C29H42O5S·0.8的元素分析(%)计算值C，71.83;H，8.35;S，5.67测定值C，71.83;H，8.43;S，5.68实施例174-[4-[3-(4-甲氧基苯氧基)丙氧基]-2-甲氧基-3，5，6-三甲基苯基羧基]-2-甲氧基-3，5，6-三甲基苯甲酸(50) (1)用与实施例1(1)中的相同方法，使化合物1与制备例12中得到的化合物48进行反应，得到的粗产物用色谱法经硅胶柱[sio2，用已烷展开]提纯，得到化合物49，胶状物质(收率100%)。
1H NMR(CDCl3)δ2.04(s，3H)，2.17-2.33(m，14H)，2.34(s，3H)，3.56(s，3H)，3.78(s，6H)，3.94(t，J＝6.1Hz，2H)，4.20(t，J＝6.0Hz，2H)，6.80-6.92(m，4H)，7.19(s，1H)，7.27-7.50(m，10H)TLC Rf＝0.15(乙酸乙酯∶已烷＝1∶4)(2)用与实施例1(2)中的相同方法处理化合物49，得到的粗产物用色谱法经硅胶柱[sio2，用已烷-乙酸乙酯(19∶1)-(0∶1)-二氯甲烷展开]提纯，并经苯冻干得到化合物50，粉状物(收率82%)。
1H NMR(CDCl3∶CD3OD＝9∶1)δ2.16-2.39(m，20H)，3.75-3.87(m，9H)，3.98(t，J＝6.0Hz，2H)，4.22(t，J＝6.0Hz，2H)，6.80-6.95(m，4H)lR(Nujol)1738，1702，1575，1508，1462，1323，1279，1231，1156，1098cm-1for C32H38O9计算值C，67.83;H，6.76测定值C，67.59;H，6.72实施例182-甲氧基-3，5，6-三甲基-4-[3-(2-萘氧基)丙氧基]苯甲酸(53)
(1)用与实施例1(1)中的相同方法，使化合物38与制备例13中得到的化合物51进行反应，得到的粗产物用色谱法经硅胶柱[sio2，用已烷-乙酸乙酯(1∶0)-(9∶1)展开]提纯，得到化合物52，油状物(收率100%)。
1H NMR(CDCl3)δ2.02(s，3H)，2.11(s，3H)，2.16(s，3H)，2.23(quin，J＝6.0Hz，2H)，3.51(s，3H)，3.94(t，J＝6.0Hz，2H)，4.36(t，J＝6.0Hz，2H)，7.11-7.22(m，3H)，7.26-7.50(m，12H)，7.70-7.82(m，3H)TLC Rf＝0.3(乙酸乙酯∶已烷＝1∶4)
(2)用与实施例1(2)中的相同方法，处理化合物52，得到的粗产物用色谱法经硅胶柱[sio2，用已烷-乙酸乙酯(9∶1)-(0∶1)展开]提纯并经苯冻干得到化合物53，粉状物(收率97%)。
1H NMR(CDCl3∶CD3OD＝9∶1)δ2.15(s，3H)，2.18(s，3H)，2.22(s，3H)，2.35(quin，J＝6.0Hz，2H)，3.76(s，3H)，3.96(t，J＝6.1Hz，2H)，4.38(t，J＝6.1Hz，2H)，7.12-7.23(m，3H)，7.27-7.50(m，2H)，7.72-7.89(m，2H)lR(石蜡糊)1732，1698，1629，1600，1577，1511，1258，1216，1181，1104cm-1C24H26O5·0.4苯的元素分析(%)计算值C，74.48;H，6.72测定值C，74.66;H，6.68实施例194-[2-甲氧基-3，5，6-三甲基-4-[3-(2-萘氧基)丙氧基]苯基羧基]-2-甲氧基-3，5，6-三甲基苯甲酸(55)
(1)用与实施例1(1)中的相同方法，使化合物1与制备例13中得到的化合物51进行反应，得到的粗产物用色谱法经硅胶柱[sio2，用已烷-乙酸乙酯(49∶2)-(4∶1)展开]提纯，得到化合物54，胶状物质(收率100%)。
1H NMR(CDCl3)δ2.08(s，3H)，2.19(s，6H)，2.24(s，6H)，2.29-2.44(m，5H)，3.56(s，3H)，3.78(s，3H)，3.99(t，J＝6.1Hz，2H)，4.39(t，J＝6.1Hz，2H)，7.13-7.24(m，3H)，7.27-7.51(m，12H)，7.71-7.82(m，3H)TLC Rf＝0.15(乙酸乙酯∶己烷＝1∶4)
(2)用与实施例1(2)中的相同方法处理化合物54，得到的粗产物用色谱法经硅胶柱[sio2，用已烷-乙酸乙酯(19∶1)-(0∶1)展开]提纯并经苯冻干得到化合物55，粉状物(收率75%)。
1H NMR(CDCl3∶CD3OD＝9∶1)δ2.17-2.46(m，20H)，3.80(s，3H)，3.82(s，3H)，4.02(t，J＝6.1Hz，2H)，4.40(t，J＝6.0Hz，2H)，7.13-7.23(m，3H)，7.29-7.50(m，2H)，7.72-7.84(m，2H)lR(Nujol)1738，1702，1630，1576，1323，1279，1259，1217，1158，1098cm-1C35H38O8·0.3苯的元素分析(%)计算值C，72.45;H，6.58测定值C，72.61;H，6.57实施例204-[4-[3-(3，4-二甲氧基苯氧基)丙氧基]-2-甲氧基-3，5，6-三甲基苯基羧基]-2-甲氧基-3，5，6-三甲基苯甲酸(58)
(1)用与实施例1(1)中的相同方法，使化合物1与制备例14中得到的化合物56进行反应，得到的粗产物用色谱法经硅胶柱[sio2，用已烷-乙酸乙酯(49∶1)-(4∶1)展开]提纯，得到化合物57，胶状物质(收率100%)。
1H NMR(CDCl3)δ2.08(s，3H)，2.16-2.37(m，17H)，3.56(s，3H)，3.79(s，3H)，3.85(s，3H)，3.87(s，3H)，3.94(t，J＝6.1Hz，2H)，4.21(t，J＝6.0Hz，2H)，6.44(dd，J＝8.8Hz，3.0Hz，1H)，6.55(d，J＝3.0Hz，1H)，6.80(d，J＝8.8Hz，1H)，7.19(s，1H)，7.27-7.48(m，10H)TLC Rf＝0.1(乙酸乙酯∶已烷＝1∶4)(2)向化合物57(1.27g，1.67mmol)的乙酸乙酯(12ml)溶液中加入钯碳粉末(200mg)的乙酸乙酯(3ml)的悬浮液，在室温下向该混合物中通入氢气(37.4ml，1.67mmol)，该混合物过滤、浓缩，得到的粗产物经乙醚-已烷重结晶得到化合物58，无色晶体(980mg)(收率98%)。
熔点139-141℃1H NMR(CDCl3∶CD3OD＝9∶1)δ2.17-2.38(m，20H)，3.80(s，3H)，3.82(s，3H)，3.85(s，3H)，3.87(s，3H)，3.97(t，J＝6.0Hz，2H)，4.23(t，J＝6.0Hz，2H)，6.47(dd，J＝8.8Hz，2.8Hz，1H)，6.57(d，J＝2.8Hz，1H)，6.82(d，J＝8.8Hz，1H)lR(液体石蜡)1733，1595，1516，1230，1166，1099，1026cm-1实施例214-[4-[3-(2-二苯甲基-4，5-二甲氧基苯氧基)丙氧基]-2-甲氧基-3，5，6-三甲基苯基羧基]-2-甲氧基-3，5，6-三甲基苯甲酸(59)
(1)用与实施例1(2)中的相同方法处理实施例20(1)中得到的化合物57，得到的粗产物用乙酸乙酯-已烷重结晶得到化合物59，无色晶体(收率97%)。
熔点189-190℃1H NMR(CDCl3∶CD3OD＝9∶1)δ2.01-2.37(m，20H)，3.59-3.70(m，5H)，3.80(s，3H)，3.83(s，3H)，3.89(s，3H)，4.09(t，J＝6.0Hz，2H)，5.82(s，1H)，6.41(s，1H)，6.60(s，1H)，7.01-7.29(m，10H)lR(Nujol)1746，1696，1596，1576，1515，1324，1211，1198，1159，1096，1057cm-1C46H50O10·0.6H2O的元素分析(%)计算值C，71.41;H，6.67测定值C，71.16;H，6.60实施例224-[4-[3-(4-三氟甲基苯氨基)丙氧基]-2-甲氧基-3，5，6-三甲基苯基羧基]-2-甲氧基-3，5，6-三甲基苯甲酸盐酸盐(62)
(1)用与实施例1(1)中的相同的方法，使化合物1与制备例15中得到的化合物60进行反应，得到的粗产物用色谱法经硅胶柱[sio2，用已烷-乙酸乙酯(49∶1)-(9∶1)展开]提纯并用乙醚-已烷重结晶得到化合物61，无色晶体(收率87%)。
熔点156-157℃
1H NMR(CDCl3)δ1.46(s，9H)，2.03-2.26(m，17H)，2.33(s，3H)，3.56(s，3H)，3.70-3.82(m，5H)，3.91-4.02(m，2H)，7.19(s，1H)，7.28-7.50(m，12H)，7.57-7.66(m，2H)lR(Nujol)1731，1695，1615，1275，1163，1124，1063cm-1C50H54F3NO9的元素分析(%)计算值C，69.03;H，6.26;N，1.61;F，6.55测定值C，69.16;H，6.28;N，1.55;F，6.76(2)用与实施例1(2)中的相同方法处理化合物61，得到的粗产物在甲苯和1N氢氧化钾水溶液中分配，用2N盐酸酸化水层并用甲基·乙基酮萃取，有机层依次用水和饱和盐水洗涤，干燥并浓缩。残余物用含有盐酸的乙酸乙酯的混合物重结晶，用乙酸乙酯-乙醚洗涤晶体得到化合物62，无色晶体(收率73%)。
熔点109-114℃1H NMR(CDCl3∶CD3OD＝9∶1)δ2.02-2.26(m，17H)，2.28(s，3H)，3.34(t，J＝7.0Hz，2H)，3.73(s，6H)，3.88(t，J＝6.1Hz，2H)，6.73(d，J＝8.4Hz，2H)，7.40(d，J＝8.4Hz，2H)lR(石蜡糊)2740，2630，2510，2430，1736，1716，1620，1576，1280，1164，1138，1097，1071，987cm-1制备164-(2-甲氧基-3，5，6-三甲基-4-羟基苯甲酸基)-2-甲氧基-3，5，6-三甲基苯甲酸二苯甲基酯(下文指的是Deg.B-Bh-酯) 将50g在The Journal of Antibiotics，36卷，5号(1983)，599-600页中描述的Thielavin B(约71mmol，约80%纯度)溶于200ml无水甲醇中。向该溶液中加入约28%NaoMe/MeOH(85ml，0.44mol)，将混合物在50℃下搅拌5小时，然后，浓缩混合物，加入2NHCL(90ml)，用乙酸乙酯(200ml)萃取并结晶。然后，将晶体悬浮于乙酸乙酯中，在室温搅拌情况下向悬浮液中加入二苯基重氮甲烷。将悬浮液在室温下搅拌1小时，浓缩，并用甲苯结晶得到定量的Deg，B-Bh-酯。
实施例23-43
方法A将NaH(1.05g，26.25mmol，在油中60%，用已烷漂洗)悬浮于15ml无水DMF中，在冰冷氮气氛和搅拌下向悬浮液中加入各种苯酚衍生物或苯硫酚衍生物(25mmol，在5mlDMF溶液中)。将1，3-二溴丙烷(50.5g，0.25mmol，在25mlDMF溶液中)加入悬浮液中，混合物在90-100℃下搅拌24-48小时。然后，所得混合物浓缩得到残余物，然后向残余物中加入水，将该混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用水洗涤、干燥、浓缩，残余物被干燥，残余物用乙醚-已烷结晶提纯或用色谱法经硅胶(用已烷-乙酸乙酯(1∶0)-(2∶1)展开)提纯。
方法B将苯酚(10mmol)、K2CO3(30mmol)、KI(2mmol)和1，3-二溴丙烷(100mmol)于40ml丙酮中回流加热6-60小时，该混合物用与方法A中相同方法处理。
然后，用与方法A中相同的方法，将得到的化合物用使用NaH/DMF的Deg.B-Bh酯醚化。然后，二苯甲基基团经TFA/茴香醚处理被除去或经在MeOH/THF(2∶1)中载有氢气的10%pd-C处理被除去，得到标题化合物(-COOH形式)。
实施例234-[4-[3-(4-氯苯氧基)丙氧基]-2-甲氧基-3，5，6-三甲基苯甲酸基｝-2-甲氧基-3，5，6-三甲基苯甲酸(78)熔点119-124℃1H NMR(CDCl3)δ2.18(3H，s)，2.23(3H，s)，2.25(3H，s)，2.28(3H，s)，2.35(6H，s)，2.34-2.39(2H，m)，3.80(3H，s)，3.86(3H，s)，3.94(2H，t，J＝6.0Hz)，4.24(2H，t，J＝6.0Hz)，6.88(2H，d，J＝9.0Hz)，7.26(2H，d，J＝9.0Hz).
lR(CHCl3)1732，1700(sh)，1595，1575cm-1C31H35ClO8的元素分析(%)计算值C，65.20;H，6.18;Cl，6.21测定值C，65.35;H，6.26;Cl，5.92.
实施例244-｛4-[3-(2，4-二氯苯氧基)丙氧基]-2-甲氧基-3，5，6-三甲基苯甲酸基｝-2-甲氧基-3，5，6-三甲基苯甲酸(79)熔点162-164℃1H NMR(CDCl3)δ2.17(3H，s)，2.23(3H，s)，2.25(3H，s)，2.28(3H，s)，2.35(6H，s)，2.17-2.41(2H，m)，3.80(3H，s)，3.86(3H，s)，3.99(2H，t，J＝5.8Hz)，4.31(2H，t，J＝5.8Hz)，6.92(1H，d，J＝8.8Hz)，7.21(1H，d，d，J＝8.8，2.6Hz)，7.39(1H，d，J＝2.4Hz).
lR(CHCl3)1732，1700(sh)，1574cm-1.
C31H34Cl2O8的元素分析(%)计算值C，61.49;H，5.66;Cl，11.71.
测定值C，61.66;H，5.73;Cl，11.41.
实施例254-｛4-[3-(4-溴苯氧基)丙氧基]-2-甲氧基-3，5，6-三甲基苯甲酸基｝-2-甲氧基-3，5，6-三甲基苯甲酸(80)熔点126-131℃
1H NMR(CDCl3)δ2.18(3H，s)，2.23(3H，s)，2.25(3H，s)，2.28(3H，s)，2.35(6H，s)，2.18-2.35(2H，m)，3.80(3H，s)，3.86(3H，s)，3.94(2H，t，J＝6.0Hz)，4.24(2H，t，J＝6.0Hz)，6.83(2H，d，J＝9.0Hz)，7.40(2H，d，J＝9.0Hz).
lR(CHCl3)1732，1700(sh)，1590，1570cm-1.
C31H35BrO8的元素分析(%)计算值C，60.49;H，5.73;Br，12.98.
测定值C，60.38;H，5.73;Br，13.15.
实施例264-｛4-[3-[2，4-二溴苯氧基)丙氧基]-2-甲氧基-3，5，6-三甲基苯甲酸基｝-2-甲氧基-3，5，6-三甲基苯甲酸(81)熔点170-172℃1H NMR(CDCl3)δ2.17(3H，s)，2.23(3H，s)，2.25(3H，s)，2.28(3H，s)，2.35(6H，s)，2.17-2.43(2H，m)，3.80(3H，s)，3.86(3H，s)，4.01(2H，t，J＝5.8Hz)，4.31(2H，t，J＝5.8Hz)，6.84(1H，d，J＝8.8Hz)，7.40(1H，d，d，J＝8.8，2.3Hz)，7.69(1H，d，J＝2.3Hz).
lR(CHCl3)1732，1705(sh)，1576cm-1.
C31H34Br2O8的元素分析(%)计算值C，53.62;H，4.94;Br，23.01.
测定值C，53.88;H，4.97;Br，22.78.
实施例274-｛4-[3-(6-二苯甲基苯并[1，3]二氧戊环-5-基氧基)丙氧基]-2-甲氧基-3，5，6-三甲基苯甲酸基｝-2-甲氧基-3，5，6-三甲基苯甲酸(82)熔点209-213℃1H NMR(CDCl3+CD3OD)δ1.96-2.31(2H，m)，2.06(3H，s)，2.12(3H，s)，2.17(3H，s)，2.22(6H，s)，2.31(3H，s)，3.61(2H，t，J＝6.0Hz)，3.76(6H，s)，4.03(2H，t，J＝6.0Hz)，5.80(1H，s)，5.89(2H，s)，6.35(1H，s)，6.57(1H，s)，7.03-7.28(10H，m).
lR(CHCl3)3375，1733，1573cm-1.
C45H46O10的元素分析(%)计算值C，72.37;H，6.21.
测定值C，53.88;H，4.97;Br，22.78.
实施例284-｛4-[3-(苯并[1，3]二氧戊环-5-基氧基]-2-甲氧基-3，5，6-三甲基苯甲酸基]-2-甲氧基-3，5，6-三甲基苯甲酸(83)
熔点144-145℃1H NMR(CDCl3)δ2.19(3H，s)，2.24(3H，s)，2.25(3H，s)，2.29(3H，s)，2.35(6H，s)，2.19-2.35(2H，m)，3.80(3H，s)，3.86(3H，s)，3.93(2H，t，J＝6.0Hz)，4.19(2H，t，J＝5.8Hz)，6.37(1H，d，d，J＝8.4，2.6Hz)，6.54(1H，d，J＝2.4Hz)，6.73(1H，d，J＝8.4Hz).
lR(CHCl3)3490，1733，1700(sh)，1625，1600，1570cm-1.
C32H36O10的元素分析(%)计算值C，66.20;H，6.25.
测定值C，66.21;H，6.26.
实施例294-｛4-[3-(4-甲基苯氧基)丙氧基]-2-甲氧基-3，5，6-三甲基苯甲酸基｝-2-甲氧基-3，5，6-三甲基苯甲酸(84)熔点127-129℃1H NMR(CDCl3)δ2.19(3H，s)，2.24(3H，s)，2.25(3H，s)，2.29(3H，s)，2.30(3H，s)，2.35(6H，s)，2.19-2.35(2H，m)，3.80(3H，s)，3.86(3H，s)，3.95(2H，t，J＝6.0Hz)，4.23(2H，t，J＝6.0Hz)，6.85(2H，d，J＝8.8Hz)，7.10(2H，d，J＝8.8Hz).
lR(CHCl3)3480，1733，1700(sh)，1600，1565cm-1.
C32H38O8的元素分析(%)计算值C，69.80;H，6.96.
测定值C，70.04;H，7.02.
实施例304-｛4-[3-(4-乙基苯氧基)丙氧基]-2-甲氧基-3，5，6-三甲基苯甲酸基｝-2-甲氧基-3，5，6-三甲基苯甲酸(85)熔点118-121℃1H NMR(CDCl3)δ1.22(3H，t，J＝7.6Hz)，2.20(3H，s)，2.25(6H，s)，2.29(3H，s)，2.35(6H，s)，2.20-2.35(2H，m)，2.61(2H，q，J＝7.6Hz)，3.80(3H，s)，3.86(3H，s)，3.95(2H，t，J＝6.0Hz)，4.24(2H，t，J＝6.0Hz)，6.87(2H，d，J＝8.6Hz)，7.13(2H，d，J＝8.6Hz).
lR(CHCl3)3480，1732，1705(sh)，1605，1575cm-1.
C33H40O8的元素分析(%)计算值C，70.19;H，7.14.
测定值C，70.21;H，7.13.
实施例314-｛4-[3-(4-乙酰基苯氧基)丙氧基]-2-甲氧基-3，5，6-三甲基苯甲酸基]-2-甲氧基-3，5，6-三甲基苯甲酸(86)
熔点178-181℃1H NMR(CDCl3)δ2.18(3H，s)，2.23(3H，s)，2.25(3H，s)，2.28(3H，s)，2.35(6H，s)，2.18-2.35(2H，m)，2.58(3H，s)，3.80(3H，s)，3.86(3H，s)，3.96(2H，t，J＝5.8Hz)，4.35(2H，t，J＝5.8Hz)，6.99(2H，d，J＝9.0Hz)，7.97(2H，d，J＝9.0Hz).
lR(CHCl3)3475，1732，1700(sh)，1672，1599，1574cm-1.
C33H38O9的元素分析(%)计算值C，68.50;H，6.62.
测定值C，68.29;H，6.65.
实施例324-｛4-[3-(4-羧基苯氧基)丙氧基]-2-甲氧基-3，5，6-三甲基苯甲酸基｝-2-甲氧基-3，5，6-三甲基苯甲酸(87)熔点253-255℃1H NMR(CDCl3+CD3OD＝14∶1)δ2.18(3H，s)，2.22(6H，s)，2.25(3H，s)，2.29(3H，s)，2.34(3H，s)，2.18-2.35(2H，m)，3.80(3H，s)，3.83(3H，s)，3.96(2H，t，J＝5.8Hz)，4.34(2H，t，J＝5.8Hz)，6.98(2H，d，J＝8.9Hz)，8.04(2H，d，J＝8.9Hz).
lR(Nujol)3175，2716，2660，1741，1686，1603，1574cm-1.
C32H36O1O的元素分析(%)计算值C，66.20;H，6.25.
测定值C，66.24;H，6.37.
实施例334-｛4-[3-(2-氟苯氧基)丙氧基]-2-甲氧基-3，5，6-三甲基苯甲酸基｝-2-甲氧基-3，5，6-三甲基苯甲酸(88)熔点150-151℃1H NMR(CDCl3)δ2.19(3H，s)，2.24(3H，s)，2.25(3H，s)，2.29(3H，s)，2.36(6H，s)，2.30-2.41(2H，m)，3.81(3H，s)，3.87(3H，s)，3.98(2H，t，J＝6.0Hz)，4.34(2H，t，J＝6.0Hz)，6.88-7.18(4H，m).
lR(CHCl3)1733，1700(sh)，1600，1565cm-1.
C31H35FO8的元素分析(%)计算值C，67.14;H，6.36;F，3.43.
测定值C，66.91;H，6.42;F，3.41.
实施例344-｛4-[3-(3-氟苯氧基)丙氧基]-2-甲氧基-3，5，6-三甲基苯甲酸基｝-2-甲氧基-3，5，6-三甲基苯甲酸(89)熔点163-166℃1H NMR(CDCl3)δ2.19(3H，s)，2.24(3H，s)，2.25(3H，s)，2.28(3H，s)，2.35(6H，s)，2.28-2.34(2H，m)，3.80(3H，s)，3.86(3H，s)，3.95(2H，t，J＝6.0Hz)，4.25(2H，t，J＝6.0Hz)，6.63-6.76(3H，m)，7.19-7.31(1H，m).
lR(CHCl3)1732，1705(sh)，1610，1591cm-1.
C31H35FO8的元素分析(%)计算值C，67.14;H，6.36;F，3.43.
测定值C，66.86;H，6.48;F，3.41.
实施例354-｛4-[3-(4-氟苯磺酰基)丙氧基]-2-甲氧基-3，5，6-三甲基苯甲酸基｝-2-甲氧基-3，5，6-三甲基苯甲酸(90)使用苯硫酚代替苯酚进行同样的反应，得到磺酰基化合物。
熔点123-125℃1H NMR(CDCl3)δ2.05-2.18(2H，m)，2.20(3H，s)，2.26(6H，s)，2.29(3H，s)，2.36(6H，s)，3.16(2H，t，J＝7.2Hz)，3.81(3H，s)，3.87(3H，s)，3.83-3.90(2H，m)，6.98-7.07(2H，m)，7.36-7.43(2H，m).
lR(CHCl3)3475，1732，1700(sh)，1588，1574cm-1.
C31H35FO7S的元素分析(%)计算值C，65.25;H，6.18;F，3.33;S，5.62.
测定值C，65.10;H，6.27;F，3.52;S，5.42.
实施例364-｛4-[3-(4-氟苯磺酰基)丙氧基]-2-甲氧基-3，5，6-三甲基苯甲酸基]-2-甲氧基-3，5，6-三甲基苯甲酸(91)将实施例35中得到的磺酰基化合物(1.495g，6mmol)溶于20ml二氯甲烷-乙醚(3∶1)中，在室温并搅拌下，向该溶液中加入MCPBA(间氯过苯甲酸，85%，3.7g，18mmol)进行氧化反应，制备磺酰基化合物。将该化合物进行与上述相同的反应，得到磺酰基化合物91。
熔点170-176℃1H NMR(CDCl3)δ2.15(3H，s)，2.21(3H，s)，2.24(3H，s)，2.28(3H，s)，2.35(6H，s)，2.19-2.30(2H，m)，3.40-3.47(2H，m)，3.80(3H，s)，3.86(3H，s)，3.80-3.90(2H，m)，7.25-7.34(2H，m)，7.96-8.03(2H，m).
lR(CHCl3)3475，1732，1700(sh)，1591cm-1.
C31H35FO9S的元素分析(%)计算值C，61.78;H，5.85;F，3.15;S，5.32.
测定值C，62.01;H，6.01;F，3.40;S，5.36.
实施例374-｛4-[3-(2，3-二氟苯氧基)丙氧基]-2-甲氧基-3，5，6-三甲基苯甲酸基｝-2-甲氧基-3，5，6-三甲基苯甲酸(92)熔点190-191℃1H NMR(CDCl3)δ2.19(3H，s)，2.24(3H，s)，2.25(3H，s)，2.29(3H，s)，2.35(6H，s)，2.24-2.41(2H，m)，3.81(3H，s)，3.86(3H，s)，3.98(2H，t，J＝5.8Hz)，4.36(2H，t，J＝5.8Hz)，6.73-7.07(3H，m).
lR(CHCl3)1732，1700(sh)，1610，1565cm-1.
C31H34F2O8的元素分析(%)计算值C，65.03;H，5.98;F，6.64.
测定值C，64.97;H，6.04;F，6.74.
实施例384-｛4-[3-(2，6-二氟苯氧基)丙氧基]-2-甲氧基-3，5，6-三甲基苯甲酸基｝-2-甲氧基-3，5，6-三甲基苯甲酸(93)熔点107-113℃1H NMR(CDCl3)δ2.20-2.33(2H，m)，2.22(3H，s)，2.26(3H，s)，2.28(3H，s)，2.29(3H，s)，2.36(6H，s)，3.81(3H，s)，3.86(3H，s)，3.99(2H，t，J＝6.2Hz)，4.42(2H，t，J＝6.2Hz)，6.86-7.06(3H，m).
lR(CHCl3)3475，3350，1732，1703，1574cm-1.
C31H34F2O8的元素分析(%)计算值C，65.03;H，5.98;F，6.64.
测定值C，64.95;H，6.05;F，6.62.
实施例394-｛4-[3-(2-甲氧基苯氧基)丙氧基]-2-甲氧基-3，5，6-三甲基苯甲酸基｝-2-甲氧基-3，5，6-三甲基苯甲酸(94)熔点130-131℃1H NMR(CDCl3)δ2.19(3H，s)，2.25(6H，s)，2.28(3H，s)，2.35(6H，s)，2.19-2.44(2H，m)，3.80(3H，s)，3.86(3H，s)，3.87(3H，s)，3.98(2H，t，J＝5.9Hz)，4.32(2H，t，J＝6.2Hz)，6.93-7.04(4H，m).
lR(CHCl3)1732，1700(sh)，1590，1570cm-1.
熔点C32H38O9·0.2AcOEt的元素分析(%)计算值C，67.43;H，6.83.
测定值C，67.48;H，6.79.
实施例404-｛4-[3-(2，6-二甲氧基苯氧基)丙氧基]-2-甲氧基-3，5，6-三甲基苯甲酸基｝-2-甲氧基-3，5，6-三甲基苯甲酸(95)熔点155-158℃1H NMR(CDCl3)δ2.23(3H，s)，2.25(3H，s)，2.28(6H，s)，2.36(3H，s)，2.20-2.33(2H，m)，3.81(3H，s)，3.85(9H，s)，4.01(2H，t，J＝6.1Hz)，4.24(2H，t，J＝6.1Hz)，6.59(2H，d，J＝8.4)，7.00(1H，t，J＝8.4).
lR(CHCl3)1732，1700(sh)，1594cm-1.
C33H40O10的元素分析(%)计算值C，66.43;H，6.76.
测定值C，66.64;H，7.04.
实施例414-｛4-[3-(3，5-二甲氧基苯氧基)丙氧基]-2-甲氧基-3，5，6-三甲基苯甲酸基｝-2-甲氧基-3，5，6-三甲基苯甲酸(96)
熔点112-114℃1H NMR(CDCl3)δ2.19(3H，s)，2.24(6H，s)，2.28(3H，s)，2.34(3H，s)，2.35(3H，s)，2.19-2.35(2H，m)，3.78(6H，s)，3.80(3H，s)，3.86(3H，s)，3.94(2H，t，J＝5.8Hz)，4.22(2H，t，J＝5.8Hz)，6.13(2H，s)，7.18-7.30(1H，m)，8.82(1H，bs).
lR(CHCl3)1732，1700(sh)，1599cm-1.
C33H40O10的元素分析(%)计算值C，66.43;H，6.76.
测定值C，66.23;H，6.76.
实施例424-｛4-[3-(4-氨基甲酰基苯氧基)丙氧基]-2-甲氧基-3，5，6-三甲基苯甲酸基｝-2-甲氧基-3，5，6-三甲基苯甲酸(97)熔点235-240℃1H NMR(CDCl3+CD3OD)δ2.18(3H，s)，2.22(3H，s)，2.23(3H，s)，2.25(3H，s)，2.28(3H，s)，2.34(3H，s)，2.18-2.40(2H，m)，3.80(3H，s)，3.82(3H，s)，3.96(2H，t，J＝5.8Hz)，4.33(2H，t，J＝5.8Hz)，6.99(2H，d，J＝8.8Hz)，7.82(2H，d，J＝8.8Hz).
lR(CHCl3)3492，3406，3310，2664，2550，1731，1698，1666，1605，1573cm-1.
C32H37NO9·0.9H2O的元素分析(%)计算值C，64.50;H，6.56;N，2.35.
测定值C，64.54;H，6.31;N，2.44.
实施例434-｛4-[3-(4-甲氧基羰基苯氧基)丙氧基]-2-甲氧基-3，5，6-三甲基苯甲酸基｝-2-甲氧基-3，5，6-三甲基苯甲酸(98)熔点165-169℃1H NMR(CDCl3)δ2.18(3H，s)，2.23(3H，s)，2.25(3H，s)，2.28(3H，s)，2.35(6H，s)，2.18-2.35(2H，m)，3.80(3H，s)，3.86(3H，s)，3.90(3H，s)，3.96(2H，t，J＝5.8Hz)，4.33(2H，t，J＝6.2Hz)，6.97(2H，d，J＝9.0Hz)，8.02(2H，d，J＝9.0Hz).
lR(CHCl3)3676，3572，3490，2586，1720(sh)，1711，1604，1576cm-1.
C33H38O10的元素分析(%)计算值C，66.65;H，6.44.
测定值C，66.62;H，6.48.
实施例44-47
实施例444-｛4-[3-(4-氟苯氧基)丙氧基]-2-甲氧基-3，5，6-三甲基苯甲酸基｝-2-甲氧基-3，5，6-三甲基苯甲酰胺(99)在冰冷并搅拌的同时，向实施例2中得到的苯甲酸酯衍生物7(1.101g，2mmol)的20mlDMF溶液中加入WSCD.HCL(水溶性的碳化二亚胺盐酸盐＝1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺，422mg 2.2mmol)和HOBt·H2O(1-羟基苯并三唑，337mg，2.2mmol)。混合物在0℃下搅拌1小时，然后向其中加入NH4OH(28%，1.4ml，10mmol)水溶液。混合物在室温下搅拌21小时，然后在真空中浓缩、用水洗涤、用乙酸乙酯萃取、用稀盐酸洗涤、用水洗涤、经硫酸钠干燥并浓缩，残余物用色谱法在Lobar(B，CHCL3∶MeOH∶H2O＝64∶12∶1)提纯，得到粗化合物(868mg，78%)，该化合物接着用二氯甲烷/乙醚/已烷结晶得到标题化合物99(635mg，57%)。
熔点146-149℃1H NMR(CDCl3)δ2.18(3H，s)，2.23(6H，s)，2.25(3H，s)，2.32(3H，s)，2.34(3H，s)，2.18-2.34(2H，m)，3.80(3H，s)，3.81(3H，s)，3.94(2H，t，J＝6.0Hz)，4.22(2H，t，J＝6.0Hz)，5.87(2H，s)，6.84-7.04(4H，m).
lR(CHCl3)3506，3390，1732，1672，1585cm-1.
C31H36FNO7的元素分析(%)计算值C，67.26;H，6.55;F，3.43;N，2.53.
测定值C，66.99;H，6.59;F，3.64;N，2.54.
实施例454-｛4-[3-(4-氨基甲酰基苯氧基)丙氧基]-2-甲氧基-3，5，6-三甲基苯甲酸基｝-2-甲氧基-3，5，6-三甲基苯甲酰胺(100)实施例32中制备的化合物87用与实施例44中相同方法处理，得到化合物100(65%)。
熔点284-286℃1H NMR(DMSO)δ2.15(9H，s)，2.18(6H，s)，2.26(3H，s)，2.15-2.26(2H，m)，3.71(6H，s)，3.92(2H，t，J＝5.8Hz)，4.30(2H，t，J＝5.8Hz)，7.03(2H，d，J＝8.6Hz)，7.19(1H，bs)，7.50(1H，bs)，7.76(2H，bs)，7.86(2H，d，J＝8.6Hz).
lR(Nujol)3352，3176，1746，1647，1619，1602，1569cm-1.
C32H38N2O8·O.3H2O的元素分析(%)计算值C，65.81;H，6.66;N，4.80.
测定值C，65.86;H，6.51;N，4.98.
实施例464-｛4-[3-(4-甲氧基羰基苯氧基)丙氧基]-2-甲氧基-3，5，6-三甲基苯甲酸基｝-2-甲氧基-3，5，6-三甲基苯甲酰胺(101)实施例43中制备的化合物98用与实施例44中相同的方法处理，得到化合物101(73%)。
熔点202-204℃1H NMR(DMSO)δ2.17(3H，s)，2.22(6H，s)，2.25(3H，s)，2.32(3H，s)，2.34(3H，s)，2.25-2.40(2H，m)，3.79(3H，s)，3.81(3H，s)，3.90(3H，s)，3.95(2H，t，J＝5.8Hz)，4.33(2H，t，J＝6.2Hz)，6.97(2H，d，J＝9.0Hz)，8.01(2H，d，J＝9.0Hz).
lR(CHCl3)3508，3390，1720(sh)，1712，1673，1605，1586cm-1.
C33H39NO9的元素分析(%)计算值C，66.77;H，6.62;N，2.36.
测定值C，66.86;H，6.61;N，2.39.
实施例474-｛4-[3-(4-羧基苯氧基)丙氧基]-2-甲氧基-3，5，6-三甲基苯甲酸基｝-2-甲氧基-3，5，6-三甲基苯甲酰胺(102)在搅拌的同时，向实施例46中制备的酰胺酯(101，694mg，1.17mmol)的30ml DMSO的溶液中加入1N KOH(3.5ml，3.5mmol)，使酰胺酯进行水解得到602mg的标题化合物102(89%)
熔点267-268℃1H NMR(CDCl3+CD3OD)δ2.19(3H，s)，2.22(3H，s)，2.23(3H，s)，2.25(3H，s)，2.30(3H，s)，2.34(3H，s)，2.25-2.41(2H，m)，3.80(3H，s)，3.81(3H，s)，3.97(2H，t，J＝6.0Hz)，4.34(2H，t，J＝5.7Hz)，6.98(2H，d，J＝8.7Hz)，8.03(2H，d，J＝9.3Hz).
lR(Nujol)3376，3182，2722，2618，2498，1732，1693，1636，1603，1578cm-1.
C32H37NO9·0.3H2O的元素分析(%)计算值C，65.70;H，6.48;N，2.39.
测定值C，65.72;H，6.41;N，2.53.

实施例484-[4-(4，4-二苯基丁-3-烯基氧基)-2-甲氧基-3，5，6-三甲基苯甲酸基]-2-甲氧基-3，5，6-三甲基苯甲酸(103)ⅰ)于室温并在搅拌的同时，将1-溴丙醇(10g，71.9mmol)与2，3-二氢吡喃(19.7ml，215.7mmol)在于THF中的对-TsOH·H2O存在下进行反应，得到12.45gγ-溴丙基四氢吡喃基-2-醚(78%)。
ⅱ)将上述得到的γ-溴丙基四氢吡喃基-2-醚(2.23g，10mmol)溶于13ml THF中，向该溶液中加入2.62g三苯膦(10mmol)。将该混合物在氮气氛下回流加热31小时，(Litt.F.Bohlmann，H.Bornowski und.P.Herbst Chem.Ber.，93 1931-1937(1960)。过滤除去沉淀晶体，并用乙醚洗涤得到2.904g γ-溴代三苯基鏻丙醇(72%)。熔点为234-236℃。向所得到的889mg鏻盐(2.2mmol)的25ml乙醚的悬浮液中加入正-BuLi(1.64mol/l己烷 2.8ml＝4.65mmol)，将该混合物在室温下搅拌1小时，向其中加入二苯酮(404mg，2.2mmol)，该混合物在室温下搅拌3.5小时。将混合物倒入稀盐酸中，用乙酸乙酯萃取，用水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。将残余物在使用甲苯-乙酸乙酯(9∶1)作为洗脱液的硅胶上经快速色谱提纯，得到285mg 4.4-二苯基丁-3-烯基丙醇(57%)。将该醇(720mg，3.21mmol)溶于10ml无水CH2CL2中，并混合物在冰冷却下搅拌。向混合物中加入Et3N(1.34ml，9.63mmol)和MsCL(373μl，4.82mmol)，所得混合物在室温下搅拌1小时。将该混合物倒入水中，用CH2CL2萃取，用水洗涤、经硫酸钠干燥、并浓缩得到914mg甲磺酰化物(94%)。按实施例23中描述的NaH/DMF方法，将甲磺酰化物与Deg.B-Bh酯偶合，然后用TFA/茴香醚按常规方法使得到的化合物脱保护以除去Bh基团，得到标题化合物103，粉状物(共计10%)。
1H NMR(CDCl3)δ2.19(3H，s)，2.24(3H，s)，2.25(3H，s)，2.29(3H，s)，2.35(6H，s)，2.65(2H，q，J＝6.9Hz)，3.80-3.91(2H，m)+3.80(3H，s)，3.86(3H，s)，6.19(1H，t，J＝7.5Hz)，7.23-7.46(10H，m).
lR(CHCl3)3676，3604，3488，1731cm-1.
实施例494-｛4-[2(6，6-二甲基二环[3，1，1]庚-2-烯-2-基)乙氧基]-2-甲氧基-3，5，6-三甲基苯甲酸基｝-2-甲氧基-3，5，6-三甲基苯甲酸(104)通过实施例48中描述的MsCL-Et3N/CH2CL2方法，将商业上可得到的(1R)-(-)-诺卜醇转化为甲磺酰化物，并按实施例23中的描述的NaH-NaI/DMF方法将甲磺酰化物与Deg.B-Bh-酯偶合。TFA/茴香醚按常规方法使得到的化合物脱保护以除去Bh基团，得到标题化合物104，粉状物(共计59%)1H NMR(CDCl3)δ0.85-1.30(2H，m)，1.56(3H，s)，1.57(3H，s)，1.66-2.30(4H，m)，2.21(3H，s)，2.25(3H，s)，2.26(3H，s)，2.28(3H，s)，2.35(6H，s)，2.46-2.53(2H，m)，3.74-3.89(2H，m)，3.81(3H，s)，3.85(3H，s)，5.56(1H，bs).
lR(CHCl3)3674，3574，3486，1772，1732cm-1.
实施例504-[4-(3，7-二甲基辛氧基)-2-甲氧基-3，5，6-三甲基苯甲酸基]-2-甲氧基-3，5，6-三甲基苯甲酸(105)按实施例23中描述的NaH-NaI/DMF方法，将香叶基氯和Deg.B-Bh-酯相互偶合。然后，使用H2/10%Pd-C/THF，按常规方法使所得的化合物脱保护以除去Bh基团，同时还原双键，得到标题化合物105(共计52%)。
熔点145-148℃1H NMR(CDCl3)δ0.88(6H，d，J＝6.4Hz)，0.97(3H，d，J＝6.4Hz)，1.13-1.95(8H，m)，2.19-2.39(2H，m)，2.21(3H，s)，2.23(3H，s)，2.26(6H，s)，2.31(3H，s)，2.34(3H，s)，3.75-3.86(2H，m)，3.80(3H，s)，3.82(3H，s)，5.00(1H，bs).
lR(CHCl3)3382，1740，1700，1620，1600cm-1.
C32H46O7·H2O的元素分析(%)计算值C，69.66;H，8.59.
测定值C，69.94;H，8.39.
实施例51-54
3-氨基-1-丙醇(3.756g，50mmol)溶于无水二氯甲烷中，向其中加入3，4-二氢-2H-吡喃(6.8ml，75mmol)和对-TSOH·H2O(10.45g，55mmol)。该混合物在室温下搅拌69小时，用2N-NaOH(27.5ml，55mmol)中和、分配并用二氯甲烷萃取、用水洗涤、经硫酸钠干燥、浓缩得到7.701(97%)粗残余物(THP-3-氨基丙酸酯)。
将得到的THP-3-氨基丙酸酯(3.184g，20mmol)溶于30ml无水二氯甲烷中，在冰冷却并搅拌的同时，向其中加入三乙胺(14ml，0.1mol)和苯磺酰氯(5.1ml，0.04mol)。该混合物在室温下搅拌15小时，将其倒入水中，用二氯甲烷萃取、用水洗涤、经硫酸钠干燥并浓缩。将残余物于硅胶上经快速色谱法提纯得到1.80g(30%)THP-3-苯基磺酰基氨基丙酸酯。
然后，将1.76g(5.9mmol)丙酸酯溶于THF(15ml)中，向其中加入NaH(60%的油悬浮液，274mg，6.17mmol)，在室温下搅拌该混合物0.5小时并冷却。向混合物中加入苯磺酰氯(0.9ml，7.06mmol)/THF(15ml)，所得混合物在室温下搅拌25小时，将其倒入水中，用乙酸乙酯萃取、用水洗涤、经硫酸钠干燥并浓缩。残余物于硅胶上经快速色谱法提纯得到2.36g(91%)THP-3-二苯基磺酰基氨基丙酸酯。用对-TsOH/98%MeOH使该化合物脱保护以除去THP，并用MsCL-Et3N/CH2CL2将得到的化合物甲磺酰化，得到甲磺酰基-3-二苯基磺酰基氨基丙酸酯。同样将脱保护的丙酸酯与MsCL或Mel反应得到甲磺酰基-3-甲基磺酰基苯基磺酰基氨基丙酸酯，或甲磺酰基-3-甲基苯基磺酰基氨基丙酸酯。
在室温并搅拌的同时，向THP-3-苯基磺酰基氨基丙酸酯(1.1g，3.67mmol)的二噁烷(5ml)溶液中加入三乙胺(0.56ml，4.14mmol)，(BOC)2O(1.2g，5.5mmol)和DMAP(45mg，0.37mmol)。将该混合物在室温下搅拌3小时，倒入冰水中，用二氯甲烷萃取，用水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。残余物于硅胶上用快速色谱法提纯得到1.203g(82%)THP-3-BOC-苯基磺酰基氨基丙酸酯。然后，该化合物脱保护以除去THP，所得的化合物甲磺酰化，得到甲磺酰基-3-BOC-苯基磺酰基氨基丙酸酯。用上述的NaH/DMF方法使每种甲磺酰酯与Deg.B-Bh-酯偶合，并用上述的TFA/茴香醚方法使该化合物脱保护以除去Bh基团，得到每种标题化合物。
实施例514-｛4-[(3-二苯基磺酰基氨基)丙氧基]-2-甲氧基-3，5，6-三甲基苯甲酸基｝-2-甲氧基-3，5，6-三甲基苯甲酸(106)
熔点189-190℃1H NMR(CDCl3)δ2.15(3H，s)，2.20(3H，s)，2.25(3H，s)，2.29(3H，s)，2.35(6H，s)，3.71-3.91(2H，m)，3.80(3H，s)，3.86(3H，s)，3.99-4.07(2H，m)，7.54-7.74(6H，m)，8.05-8.10(4H，m).
lR(CHCl3)3674，3572，3488，1733，1710(sh)，1573cm-1.
C37H41NO11S2·0.4Et2O的元素分析(%)计算值C，60.25;H，5.89;N，1.82;S，8.33.
测定值C，60.60;H，5.63;N，1.84;S，8.17.
实施例524-｛4-[(3-甲基磺酰基苯基磺酰基氨基)丙氧基]-2-甲氧基-3，5，6-三甲基苯甲酸基｝-2-甲氧基-3，5，6-三甲基苯甲酸(107)熔点158-162℃1H NMR(CDCl3)δ2.16(3H，s)，2.21(6H，s)，2.24(3H，s)，2.28(3H，s)，2.33(3H，s)，2.16-2.33(2H，m)，3.46(3H，s)，3.73-3.78(2H，m)，3.78(6H，m)，4.00(2H，t，J＝7.4Hz)，7.53-7.73(3H，m)，8.05-8.10(2H，m).
lR(CHCl3)1734，1710(sh)，1600(sh)，1574cm-1.
C32H39NO11S2·H2O的元素分析(%)计算值C，53.84;H，6.07;N，1.96;S，8.98测定值C，53.36;H，5.51;N，1.94;S，8.11
实施例534-｛4-[(3-甲基苯基磺酰基氨基)丙氧基]-2-甲氧基-3，5，6-三甲基苯甲酸基｝-2-甲氧基-3，5，6-三甲基苯甲酸(108)1H NMR(CDCl3)δ2.09(2H，t，J＝7.2Hz)，2.21(3H，s)，2.25(6H，s)，2.29(3H，s)，2.36(6H，s)，2.82(3H，s)，3.29(2H，t，J＝7.2Hz)，3.75-3.90(2H，m)，3.81(3H，s)，3.86(3H，s)，7.50-7.66(3H，m)，7.80-7.85(2H，m)，7.54-7.68(3H，m)，8.05-8.10(2H，m).
lR(CHCl3)1732，1700(sh)，1600(sh)，1570cm-1.
C32H39NO9S·0.2C6H6的元素分析(%)计算值C，63.36;H，6.44;N，2.23;S，5.09测定值C，63.33;H，6.44;N，2.17;S，4.85.
实施例544-｛4-[(3-苯基磺酰基氨基)丙氧基]-2-甲氧基-3，5，6-三甲基苯甲酸基｝-2-甲氧基-3，5，6-三甲基苯甲酸(109)泡沫状物质
1H NMR(CDCl3)δ2.00(2H，t，J＝6.0Hz)，2.12(3H，s)，2.17(3H，s)，2.24(3H，s)，2.28(3H，s)，2.34(6H，s)，3.26-3.35(2H，m)，3.76-3.81(2H，m)，3.79(3H，s)，3.86(3H，s)，5.12(1H，t，J＝6.0Hz)，7.53-7.68(3H，m)，7.90-7.94(2H，m).
lR(CHCl3)3490，3360，2586，1732，1710(sh)，1573cm-1.
C31H37NO9S·0.7H2O的元素分析(%)计算值C，60.81;H，6.32;N，2.29;S，5.24测定值C，60.79;H，6.28;N，2.39;S，5.13.
实施例55-63
化合物110、111、112、113、114和115的合成用与实施例51-54中相同方法，使3-溴丙胺盐酸盐与对氟苯磺酰氯和甲磺酰氯反应得到单磺酰基化合物。然后，将该化合物与对氟苯磺酰氯、甲磺酰氯、甲基碘或(BOC)2O反应得到所需的磺酰基化合物。用实施例23中描述的NaH/DMF方法，使每个磺酰基化合物与Deg.B-Bh-酯偶合，并用上述的TFA/茴香醚方法或H2/10% pd-C/MeOH-THF(1∶1)方法使化合物脱保护以除去Bh基团，得到相应的所需化合物。
实施例554-[4-[3-二(4-氟苯基)磺酰基氨基丙氧基]-2-甲氧基-3，5，6-三甲基苯甲酸基]-2-甲氧基-3，5，6-三甲基苯甲酸(110)熔点191-194℃1H NMR(CDCl3)δ2.16(3H，s)，2.21(3H，s)，2.25(3H，s)，2.29(3H，s)，2.35(6H，s)，2.15-2.29(2H，m)，3.74(2H，t，J＝5.8Hz)，3.81(3H，s)，3.86(3H，s)，4.02(2H，t，J＝7.6Hz)，7.23-7.31(4H，m)，8.08-8.15(4H，m).
lR(CHCl3)1733，1700(sh)，1591cm-1.
C37H39F2NO11S2的元素分析(%)计算值C，57.28;H，5.07;N，1.81;F，4.90;S，8.27测定值C，57.69;H，5.20;N，1.79;F，4.96;S，8.34.
实施例564-｛4-[3-(4-氟苯基)磺酰基氨基丙氧基]-2-甲氧基-3，5，6-三甲基苯甲酸基｝-2-甲氧基-3，5，6-三甲基苯甲酸(111)熔点188-190℃1H NMR(CDCl3)δ2.01(2H，t，J＝6.8Hz)，2.13(3H，s)，2.18(3H，s)，2.24(3H，s)，2.28(3H，s)，2.34(6H，s)，3.26-3.36(2H，bd)，3.76-3.83(2H，m)，3.79(3H，s)，3.85(3H，s)，5.22(1H，bs)，7.18-7.27(2H，m)，7.90-7.97(2H，m).
lR(CHCl3)3594，3486，3334，-1732，1710(sh)，1592cm-1.
C31H36FNO9S·0.6H2O的元素分析(%)计算值C，59.24;H，5.97;N，2.23;F，3.02;S，5.10测定值C，59.16;H，5.91;N，2.28;F，3.10;S，5.17.
实施例574-｛4-[3-甲基磺酰基-(4-氟苯基)磺酰基氨基丙氧基]-2-甲氧基-3，5，6-三甲基苯甲酸基｝-2-甲氧基-3，5，6-三甲基苯甲酸(112)
熔点163-165℃1H NMR(CDCl3)δ2.18(3H，s)，2.23(3H，s)，2.25(3H，s)，2.28(3H，s)，2.35(6H，s)，2.18-2.35(2H，m)，3.45(3H，s)，3.75-3.83(2H，m)，3.81(3H，m)，3.86(3H，s)，3.99(2H，t，J＝7.6Hz)，7.21-7.29(2H，m)，8.07-8.14(2H，m).
lR(CHCl3)1732，1700(sh)，1591cm-1.
C32H38FNO11S2·0.3H2O的元素分析(%)计算值C，54.81;H，5.55;N，2.00;S，9.15;F，2.71测定值C，54.93;H，5.84;N，2.02;S，8.70;F，2.61.
实施例584-｛4-[3-甲基-(4-氟苯基)磺酰基氨基丙氧基]-2-甲氧基-3，5，6-三甲基苯甲酸基｝-2-甲氧基-3，5，6-三甲基苯甲酸(113)熔点142-144℃1H NMR(CDCl3)δ2.03-2.16(2H，m)，2.21(3H，s)，2.25(3H，s)，2.26(3H，s)，2.28(3H，s)，2.35(6H，s)，2.81(3H，s)，3.29(2H，t，J＝6.8Hz)，3.78-3.83(2H，m)，3.81(3H，s)，3.85(3H，s)，7.19-7.28(2H，m)，7.81-7.88(2H，m).
lR(CHCl3)1732，1700(sh)，1592cm-1.
C32H38FNO9S的元素分析(%)计算值C，60.84;H，6.06;N，2.22;S，5.08;F，3.01测定值C，60.95;H，6.14;N，2.23;S，5.30;F，3.19.
实施例594-[4-(3-叔丁氧基羰基甲磺酰基氨基丙氧基)-2-甲氧基-3，5，6-三甲基苯甲酸基]-2-甲氧基-3，5，6-三甲基苯甲酸(114)熔点156-158℃1H NMR(CDCl3)δ1.57(9H，s)，2.20(3H，s)，2.25(3H，s)，2.26(3H，s)，2.28(3H，s)，2.35(6H，s)，2.15-2.28(2H，m)，3.32(3H，s)，3.78-3.86(2H，m)，3.80(3H，s)，3.86(3H，s)，3.97(2H，t，J＝7.2Hz).
lR(CHCl3)1727cm-1.
C31H43NO11S的元素分析(%)计算值C，58.38;H，6.80;N，2.20;S，5.03;
测定值C，58.57;H，6.86;N，2.31;S，4.86.
实施例604-[4-[(3-二甲磺酰基氨基丙氧基)-2-甲氧基-3，5，6-三甲基苯甲酸基]-2-甲氧基-3，5，6-三甲基苯甲酸(115)熔点197-201℃
1H NMR(CDCl3)δ2.21(3H，s)，2.25(3H，s)，2.26(3H，s)，2.28(3H，s)，2.36(6H，s)，2.32-2.39(2H，m)，3.35(6H，s)，3.81(3H，s)，3.86(3H，s)，3.81-3.84(2H，m)，4.06(2H，t，J＝7.6Hz).
lR(CHCl3)1734，1700(sh)cm-1.
C27H37NO11S2·0.8Et2O的元素分析(%)计算值C，53.74;H，6.72;N，2.08;S，9.50测定值C，53.99;H，6.07;N，1.81;S，9.30.
化合物116、117和118的合成用与上述的相同方法将3-溴丙胺盐酸盐与苯甲酰氯反应得到单苯甲酰化合物。然后，同样将该化合物与苯甲酰氯或(BOC)2O反应生成所需的苯甲酰化合物。用上述的NaH/DMF方法将每个苯甲酰化合物与Deg.B-Bh-酯偶合，用上述的TFA/茴香醚方法使所得化合物脱保护以除去Bh基团，得到所需的化合物。
实施例614-[4-[(3-苯甲酰基氨基丙氧基)-2-甲氧基-3，5，6-三甲基苯甲酸基]-2-甲氧基-3，5，6-三甲基苯甲酸(116)
熔点140-143℃1H NMR(CDCl3)δ2.15-2.26(2H，m)，2.19(3H，s)，2.20(3H，s)，2.23(3H，s)，2.26(6H，s)，2.34(3H，s)，3.73-3.83(2H，m)，3.79(6H，s)，3.91(2H，t，J＝5.4Hz)，6.22(1H，bs)，6.89(1H，t，J＝5.0Hz)，7.35-7.50(3H，m)，7.75-7.80(2H，m).
lR(CHCl3)3428，2542，1731，1651，1600，1576cm-1.
C32H37NO8·1.2H2O的元素分析(%)计算值C，65.67;H，6.79;N，2.39测定值C，65.74;H，6.66;N，2.43.
实施例624-[4-[(3-二苯甲酰基氨基丙氧基)-2-甲氧基-3，5，6-三甲基苯甲酸基]-2-甲氧基-3，5，6-三甲基苯甲酸(117)熔点203-204℃1H NMR(CDCl3)δ2.20(3H，s)，2.22(3H，s)，2.25(6H，s)，2.30(3H，s)，2.34(3H，s)，2.20-2.40(2H，m)，3.79(3H，s)，3.81(3H，s)，3.92(2H，t，J＝6.6Hz)，4.34(2H，t，J＝7.0Hz)，6.09(1H，bs)，7.08-7.25(6H，m)，7.41-7.48(4H，m).
lR(CHCl3)1730，1696，1647，1600，1575cm-1.
C39H41NO9的元素分析(%)计算值C，70.15;H，6.19;N，2.10测定值C，70.15;H，6.34;N，2.18.
实施例634-｛4-[3-二苄基氨基)丙氧基)-2-甲氧基-3，5，6-三甲基苯甲酸基｝-2-甲氧基-3，5，6-三甲基苯甲酸(118)将3-溴丙胺盐酸盐(2.19g，10mmol)溶于无水乙腈中，在搅拌的同时向其中加入三乙胺(12.5ml，90mmol)和苄基溴(4.8ml，40mmol)。该混合物在55℃下加热6小时，然后倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取，用水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩得到1.41g苄基胺，粗残余物(44%)。
按NaH/DMF方法将苄基胺用Deg.B-Bh-酯进行氨基醚化，然后，用上述的H2/10%Pd-C/MeOH-THF(2∶1)的方法将所得化合物脱保护以除去Bh基团，得到612mg所需化合物118(69%)。
泡沫状物质1H NMR(CDCl3)δ2.03-2.32(2H，m)，2.12(3H，s)，2.17(3H，s)，2.19(3H，s)，2.22(3H，s)，2.25(3H，s)，2.32(3H，s)，2.74(2H，t，J＝6.6Hz)，3.65-3.81(2H，m)，3.70(3H，s)，3.76(3H，s)，3.77(4H，s)，6.16(1H，bs)，7.25-7.41(10H，m).
lR(CHCl3)1731，1700(sh)cm-1.
C39H45NO7·1.8H2O的元素分析(%)计算值C，69.68;H，7.29;N，2.08测定值C，69.73;H，6.89;N，2.37.
实施例64和65
实施例644-｛4-[3-(1，3-二氧代-1，3-二氢异吲哚-2-基)丙氧基]-2-甲氧基-3，5，6-三甲基苯甲酸基｝-2-甲氧基-3，5，6-三甲基苯甲酸(119)在搅拌的同时，向3-溴丙胺盐酸盐(2.826g，13mmol)的130ml无水氯仿的悬浮液中加入三乙胺(1.84ml，13.2mmol)、邻苯二甲酸酐(2.103g14.2mmol)和4A分子筛(5g)，该混合物在回流下加热5小时，将该混合物倒入冰水中，用二氯甲烷萃取，用NaHCO3的稀水溶液洗涤，然后用水洗涤，经硫酸钠干燥，并浓缩得到1.308g粗残余物(38%)。
用实施例23中描述的NaH/DMF方法将得到的邻苯二甲酰亚胺与Deg.B-Bh-酯偶合，并通过上述的TFA/茴香醚将该化合物脱保护以除去Bh基团，得到所需的化合物119
熔点197-200℃1H NMR(CDCl3)δ2.21(3H，s)，2.25(3H，s)，2.26(3H，s)，2.28(3H，s)，2.35(6H，s)，2.18-2.31(2H，m)，3.80(3H，s)，3.86(3H，s)，3.81-3.88(2H，m)，3.92(2H，t，J＝7.0Hz)，7.71-7.90(4H，m).
lR(CHCl3)1769，1720(sh)，1711，1600(sh)，1570cm-1.
C33H35NO9的元素分析(%)计算值C，67.22;H，5.98;N，2.38测定值C，66.85;H，6.08;N，2.23.
实施例654-｛4-[3-(1，1-二羟基-3-氧代-3H-苯并[d]异噻唑-2-基)丙氧基]-2-甲氧基-3，5，6-三甲基苯甲酸基｝-2-甲氧基-3，5，6-三甲基苯甲酸(120)将3-溴丙胺盐酸盐(2.189g，10mmol)悬浮于15ml的无水二氯甲烷中，向该悬浮液中加入三乙胺(7ml，50mmol)和2-(氯磺酰基)苯甲酸甲酯(2.738g，10.5mmol)。该混合物在室温下搅拌66小时，倒入冰水中，用二氯甲烷萃取，用水洗涤，经硫酸钠干燥，并浓缩。残余物于硅胶上经快速色谱提纯，得到617mg1，1-二羟基-3-氧代-3H-苯并[d]异噻唑(20%)。用上述的NaH/DMF方法将该异噻唑用Deg.B-Bh-酯醚化，用上述的TFA/茴香醚方法使该化合物脱保护以除去Bh基团，得到309mg所需的化合物120(97%)。
熔点222-223℃
1H NMR(CDCl3)δ2.23(6H，s)，2.26(3H，s)，2.28(3H，s)，2.32(3H，s)，2.35(3H，s)，2.23-2.45(2H，m)，3.80(3H，s)，3.83(3H，s)，3.90(2H，t，J＝6.0Hz)，4.11(2H，t，J＝7.4Hz)，5.15(1H，bs)，7.84-8.11(4H，m).
lR(CHCl3)3486，1731，1590，1573cm-1.
C32H35NO10S的元素分析(%)计算值C，61.43;H，5.64;N，2.24;S，5.12测定值C，61.79;H，5.73;N，2.19;S，4.79.
实施例66-69 化合物121、122、123和124的合成用与实施例48中的相同方法，将3-溴丙醇与DHP(对-TsOH/CH2CL2)反应得到THP-保护化合物。然后，按实施例23中描述的NaH/DMF方法，使该化合物与4-二苯亚甲基哌啶、4-(二苯基甲基)哌啶、4-[二(4-氟苯基)甲基]哌啶、或4-(4-氟苯基)哌嗪反应，并按实施例51-54中描述的对-TsOH/98%MeOH方法，使每个化合物脱保护以除去THPs。然后，使用MsCL/TEA/CH2CL2使每个化合物甲磺酰化，得到氨基甲磺酰化物。用上述的NaH/DMF方法，该化合物用Deg.B-Bh-酯氨基醚化，用上述的TFA/茴香醚方法，使所得化合物脱保护以除去Bh基团，得到所需的化合物。
实施例664-｛4-[3-(4-二苯亚甲基哌啶-1-基)丙氧基]-2-甲氧基-3，5，6-三甲基苯甲酸基｝-2-甲氧基-3，5，6-三甲基苯甲酸(121)熔点153-156℃1H NMR(CDCl3)δ2.16(6H，s)，2.21(6H，s)，2.25(3H，s)，2.30(3H，s)，2.16-2.35(2H，m)，2.72(4H，bs)，2.95(2H，t，J＝14.6Hz)，3.08(4H，bs)，3.74(3H，s)，3.78(3H，s)，3.50-3.78(2H，bm)，5.29(1H，bs)，7.10-7.33(10H，m).
lR(CHCl3)1731，1670，1595，1573cm-1.
C43H49NO7·1.6H2O的元素分析(%)计算值C，71.66;H，7.30;N，1.94测定值C，71.59;H，6.88;N，1.97.
实施例674-[4-[3-(二苯基甲基哌嗪-1-基)丙氧基]-2-甲氧基-3，5，6-三甲基苯甲酸基]-2-甲氧基-3，5，6-三甲基苯甲酸(122)熔点161-165℃1H NMR(CDCl3+CD3OD)δ2.17(3H，s)，2.19(3H，s)，2.22(6H，s)，2.28(3H，s)，2.31(3H，s)，2.22-2.35(2H，m)，2.71(4H，bs)，2.98(2H，t，J＝19.6Hz)，3.13(4H，bs)，3.76(3H，s)，3.82(3H，s)，3.76-3.83(2H，m)，4.34(1H，s)，7.20-7.44(10H，m).
lR(CHCl3)1731，1669，1573cm-1.
C42H50N2O7·2.1H2O的元素分析(%)计算值C，68.85;H，7.46;N，3.82测定值C，68.57;H，6.99;N，3.69.
实施例684-[4-[3-(二-4-氟苯甲基哌嗪-1-基)丙氧基]-2-甲氧基-3，5，6-三甲基苯甲酸基｝-2-甲氧基-3，5，6-三甲基苯甲酸(123)
熔点234-238℃(分解)1H NMR(CDCl3)δ2.14(3H，s)，2.20(6H，s)，2.23(3H，s)，2.28(3H，s)，2.33(3H，s)，2.14-2.29(2H，m)，2.63(2H，bs)，2.93(4H，bs)，3.39(2H，bs)，3.63-3.85(4H，bs)，3.78(3H，s)，3.79(3H，s)，4.37(1H，s)，6.95-7.04(4H，m)，7.26-7.39(4H，m).
lR(CHCl3)3475，1731，1668，1603，1574cm-1.
C42H48F2N2O7·CF3CO2H的元素分析(%)计算值C，62.55;H，5.85;N，3.32;F，11.24测定值C，62.28;H，5.83;N，3.31;F，11.28.
实施例694-[4-[3-(4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基)丙氧基]-2-甲氧基-3，5，6-三甲基苯甲酸基]-2-甲氧基-3，5，6-三甲基苯甲酸(124)熔点137-141℃1H NMR(CDCl，sat)δ2.18(3H，s)，2.22(3H，s)，2.24(3H，s)，2.25(3H，s)，2.31(3H，s)，2.34(3H，s)，2.18-2.34(2H，m)，3.28-3.50(10H，m)，3.78-3.88(2H，m)，3.79(3H，s)，3.82(3H，s)，6.89-7.06(4H，m).
lR(Nujol)3448，2566，1724，1648，1571cm-1.
C35H43FN2O7的元素分析(%)计算值C，67.51;H，6.96;N，4.50;F，3.05测定值C，62.14;H，6.72;N，4.16;F，5.51.
本发明的效应作为本发明的抑制靶化合物的磷脂酶A2(PLA2)特别能水解甘油磷脂的Sn-2酯键而产生溶血磷脂和游离脂肪酸。在磷脂整合性以及形成的游离脂肪酸和溶血磷脂的毒性作用方面所产生的变化对于改变的膜的性质是至关重要的。此外，游离脂肪酸、花生四烯酸和溶血磷脂的产生被认为是在产生脂类炎症介质、廿烷类物质和可能的血小板活性因子中的限速步骤。
这种酶在自然界中是广泛的并以分泌型和细胞内型两种型存在。
哺乳动物的分泌型PLA2被分成两类，即胰型(Ⅰ组)和非胰型(Ⅱ组)。这种胰型PLA2是一种重要的酶，其大量存在于胰腺的消化分泌物中。另外，在炎症部位如炎症关节炎患者等的滑液中发现了非胰腺的Ⅱ型PLA2，认为其对发炎过程中的各种生理阶段起重要作用。这种酶可参与各种疾病的炎症过程中，这些疾病如类风湿性关节炎、骨关节炎、牛皮癣、γ-阴性败血病休克、成年人呼吸窘迫综合症、肠炎。存在的大量证据表明，这种分泌型PLA2明显地参与发病的炎症过程。因此，抑制分泌型PLA2可成为有用的治疗方式[Pruzansky W.& Vadas P.Immunol Today，12(5)，143-146(1991)]。
另一方面，在包括血小板、巨噬细胞、肾的肾小球膜细胞、成单核细胞和巨噬细胞系、肾等的各种细胞的细胞溶质中已发现了细胞内PLA2(细胞溶质的PLA2，cPLA2)。认为CPLA2优先水解2-位被花生四烯酸酯化的磷脂，并且其酶的活性应随与磷酸化有关的各种生理刺激物移位至膜而被增强。因此，认为CPLA2是通过调节花生四烯酸(其为用于生物合成廿烷类物质的先驱步骤)的释放能力而包含在一系列与各种病理方面有关的调节反应中[CLark.J.D.，Cell，65，1043-1051，1991;Sharp J.D.，J.Biol.Chem.，266(23)，14850-14853(1991)]。因此，认为能明显抑制细胞内PLA2的任何物质将会提供各种治疗方法。
根据下述的试验方法测定本发明化合物的分泌型和细胞内型磷脂酶A2的抑制活性。
分泌型PLA2抑制活性的测定根据Penynolds L.J.，Hughes L.L.，Dennis E.A.等人Anal.Biochem.201，190-197(1992)中描述的方法测定分泌型PLA2的活性。
将根据该文献中描述的方法制备的二庚酰硫代卵磷脂用作底物。人体分泌型PLA2用作酶，在Triton x100(0.3mM)和5.5′-二硫代双(2-硝基苯甲酸)(125μm)存在下，于缓血酸胺缓冲液(25mM，PH7.3)、CaCl2(10mM)、Kcl(100mM)、牛血清清蛋白(1.0mg/ml)中，将二庚酰硫代PC(1mM)与人体分泌型PLA2反应，然后在反应后30分钟时测定在405nm处的吸光度的变化。
抑制活性(%)通过下式计算[具有抑制剂和PLA2的吸光度的变化。具有抑制剂而无PLA2的吸光度的变化)/(没有抑制剂和具有PLA2的吸光度的变化。没有抑制剂和PLA2的吸光度的变化)]×100
由图中计算IC50值(μM)，表示在纵座标轴上是抑制值，横座标轴上为抑制剂浓度的Log值。
结果列于表1中。
细胞内PLA2抑制活性的测定根据R.M.Kramer，E.F.Roberts，J.Manetta和J.E.Putnam，J.Biol.Chem.，268(8)，5268-5272(1991)中描述的方法来测定CPLA2活性。简单地说，使用超声处理的核蛋白体(其含有以2∶1摩尔比的1-棕榈酰-2-[14C]花生四烯酸基-sn-甘油基-3-胆碱磷酸和sn-1，2-二油酰基甘油)来测定细胞内PLA2活性。该试验混合物含有1mMCaCl2，2mM二硫苏糖醇、150mM Nacl、50mM Hepes，PH7.4，和0.1mg/ml BSA。底物是含有1μM二油酰基甘油的2μM放射性同位素标记的卵磷脂核蛋白体。用与计算分泌型PLA2抑制活性的IC50的相同方法计算本试验的IC50值。
结果列于表1
表1s-PLA2抑制 c-PLA2抑制实施例号 [IC50(μM)] [IC50(μM)]121202189.03323.04277.45474.069.0127>500.54822319453310131311144.812>502.013>501.914149.416>502.617121418>501919161.820113521151.422424.3239.44.024122.8254.61326152.627131.5286.91029128.530165.4317.024321038332612
34509.73650>5037126.6386.77.1398.912406.113417.05.9425.031435.114440.949.3450.29>50460.74>50470.222248123.049444.150503.0512.14.2524.521536.0205417>50556.86.35614>50575.716585.3265911>506028>506133>50623.89.563122.5646.425656.72166186.867175.1681711691236
佐剂关节炎的实验原始记录将0.5mg丁酸分枝杆菌(Mycobacterium butyricum(Difco)的在0.05ml液体石蜡中的悬浮液皮下施用于7-8周、体重150-170g的Crj/LEW雄性鼠的左脚垫而产生佐剂关节炎。在施用佐剂后，每日用体积描量器(Plethysmometer)测量两脚的浮肿体积。已施用佐剂，并从第二天开始，每天口服施用在0.6%阿拉伯树胶中的试验化合物的悬浮液，施用佐剂17-18天之后，将脚的浮肿体积与没有施用佐剂时的脚的体积彼此进行比较，在对照组中浮肿的体积被定义为100%，该值是通过从测量的体积中减去正常鼠的脚体积(1.2ml)得到的，使用抑制剂得到的抑制百分数被定义为抑制率。使用抑制率通过Student′s-t试验测定效果。
表2实施例号剂量:mg/kg,P.O抑制%(对未处理的脚)1 10 43.4*2 10 52.3**69 10 24.6*23 10 66.0**25 10 66.0**29 10 33.1*＊P＜0.05，＊＊P＜0.01对佐剂对照
权利要求
1.一种下式的化合物或其药物上可接受的盐 式中A是羟基、氨基或低级烷基氨基；R1至R12独自为氢、甲基、甲氧基、或羟基，条件是所有的R1至R12不是氢；G1是单键，或-(CH2)xO(CH2)y-基团，其中X和Y独自为0至5的整数；G2是单键、氧、硫、羰基、亚磺酰基或磺酰基；G3是烷基、链烯基、芳基、芳烷基、芳链烯基、二环[3.1.1]庚烯基、二环[2.21]庚基、冰片基、苯并二氢吡喃基，或下式基团 式中R13和R14独自为氢、烷基、芳基、SO2-B(其中B是芳基或烷基)、-CO-D(其中D是芳基或烷氧基)，或CH2-E(其中E是芳基或杂环基)；或R13和R14可与相邻的氮原子一起形成杂环基或下式基团 式中Z是碳原子或氮原子，J，K和L独自为氢或芳基，条件是当Z为碳原子时，J、K或L之一可与Z相结合以便形成双键；P和Q独自为0、1或2；和n是1至8的整数。
2.权利要求1的化合物或其药物上可接受的盐，其中G1是单键，P是0，且q是1。
3.权利要求2的化合物或其药物上可接受的盐，其中A是氨基。
4.权利要求2的化合物或其药物上可接受的盐，其中A是羟基。
5.权利要求3或4的化合物或其药物上可接受的盐，其中G2是氧，且G3是任意取代的苯基。
6.权利要求1的化合物或其药物上可接受的盐，其中R13和R14与相邻的氮原子一起形成下式基团
7.一种用于抑制磷脂酶A2的药物组合物，其包括与药物上可接受的载体相结合的权利要求1的化合物。
全文摘要
本发明公开了显示磷脂酶A
文档编号A61K31/47GK1107137SQ94118648
公开日1995年8月23日 申请日期1994年9月30日 优先权日1993年10月1日
发明者大谷光昭, 加藤利幸, 掘洋三 申请人:盐野义制药株式会社