专利名称：溶剂及含有该溶剂的外用制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及有效成分的溶剂及含有该溶剂的外用制剂。更详细地是有关，作为在泥敷剂等透皮吸收制剂中的药效成分或泥敷剂的脂溶性粉末溶剂来使用的，对有效成分的溶解性优良的，安全性、稳定性、相溶性高且无味的具有清凉感的溶剂，以及含有该溶剂的外用制剂。
先前，已经进行了使药物透皮吸收以获得要求的治疗效果的各种试验。在这些透皮吸收制剂中，药物(药效成分)从基剂的释放、即药物从基剂向皮肤的转移如何能有效率地进行是一个非常重要的课题。一般在使用某种特定的药物进行制剂设计试验时，因为药物在基剂中的溶解不充分，发生结晶化等，使药物的释放降低，故经常不能获得充分的治疗效果。因此，选择药物的最佳溶剂是制剂设计上非常重要的因素，由于溶剂选择的不同，因为药物溶解不充分，由基剂的释放以及向患处的转移性降低，所以不能充分发挥治疗效果。
目前，作为药物的溶剂使用的有，醇类、乙二醇类、一部分表面活性剂，薄荷油等香精油类、克罗米通、水杨酸甲酯、水杨酸乙二醇酯、肉豆蔻酸异丙酯等代表性的脂肪酸酯等。
例如在特开昭56—154413号公报中记载有，将氟联苯丙酸溶于萜烯类物质或脂肪酸酯内，由该水包油型乳浊液与水性基剂构成的外用消炎镇痛剂，在特开昭57—98209号公报中记载有，将吲哚美辛溶于一价醇、多价醇等形成的消炎镇痛外用剂等。
但这些溶剂由于溶解效果不充分，易发生析出结晶、有味，故使用受到限制，与基剂的相溶性不好，经过一段时间便发生渗出、分解或着色等稳定性方面的问题，而且，由于溶剂对皮肤刺激而产生不希望的副作用，很少能够得到充分满足的结果。
本发明的目的在于，提供一种能够解决上述问题的，溶解有效成分作用优良的，且安全性、稳定性、相溶性高的溶剂，及含有该溶剂的外用制剂。
为实现上述目的，使用3—l—_氧基丙烷—1，2—二醇作为有效成分的溶剂。
即，本发明为由3—l—_氧基丙烷—1，2—二醇形成的有效成分的溶剂，以及含有该溶剂及有效成分的外用制剂。
本发明中所说的有效成分是指，在透皮吸收剂中使用的药效成分或泥敷剂中使用的脂溶性粉末。
作为本发明的溶剂的3—l—_氧基丙烷—1，2—二醇为已知的物质，例如在特开昭58—88334号公报中记载其作为具有冷感作用的物质。在特开昭60—25908号公报中记载其作为具有优良凉感效果的化妆品，皮肤安全性非常高。但没有记载使用该物质溶解药效成分等有效成分的例子，而且本发明者是第一次对以该物质溶解的药效成分进行了透皮吸收试验，属于全新的知识。
在本发明中，作为有效成分的溶剂使用的3—l—_氧基丙烷—1，2—二醇的含量为外用制剂总量的0.001—20重量％。
特别是在外用制剂为透皮吸收制剂，有效成分为药效成分、溶剂为3—l—_氧基丙烷—1，2—二醇的情况下，其含量相对于外用制剂优选在0.1—20重量％范围内，更优选在0.5—10重量％的范围内。该含量如果低于0.1重量％则不能充分发挥作为溶剂的效果，如果大于20重量％则难以得到稳定的制剂。
作为本发明的外用制剂之一的透皮吸收制剂中使用的药效成分，并无特别限制，可从先前公知的药效成分中任意选择使用。作为这样的药效成分，例如有泼尼松、地塞米松、氢化可的松、肤轻松醋酸酯，戊酸倍他米松、二丙酸倍他米松、丁酸氯氟美松酮、琥珀酸泼尼松等甾体类抗类药，吲哚美辛、双氯芬酸布洛芬、苯酮苯丙酸、氟灭酸、酮咯酸、氟比洛芬、联苯乙酸、舒洛芬、吡啶布洛芬、噻咯芬、氯索洛芬、替尼达帕等非甾体类抗炎药及其酯衍生物，曲尼司特、氮_斯汀、凯托替芬、ibudilast、emedastine等抗过敏药，苯海拉明、扑尔敏、异丙嗪、吡苄胺等抗组胺药，氯丙嗪、硝西泮，二氮杂_、苯巴比妥，利血平等中枢神经作用药，胰岛素、睾丸酮、炔诺酮、甲基睾丸酮、黄体酮、雌二醇等激素类，可乐定、利血平、硫酸胍乙啶等抗高血压药，洋地黄毒甙、异羟基洋地黄毒甙、等强心药，盐酸心得安、盐酸普鲁卡因铵、阿马林、吲哚洛尔、盐酸妥布特罗等抗不整脉用药，硝酸甘油、硝酸异山梨醇、盐酸罂粟碱、硝苯吡啶等冠状血管扩张药，利多卡因、苯佐卡因、盐酸普鲁卡因、地卡因等局部麻醉药，吗啡、阿期匹林、可待因、乙酰苯胺、氨基比林等镇痛药，乙哌立松、替札尼定、托哌立松、inaperisone等骨骼肌松弛药，乙酰苯胺、呋喃西林、戊霉素、硫双萘酯、咪康唑、奥莫康唑、克霉唑、盐酸布替那芬、联苯苄唑等抗真菌药，5—氟尿嘧啶、白消安、放线菌素、满霉素、丝裂霉素等抗恶性肿瘤药，盐酸特罗地林、盐酸氯化羟丁宁等排尿障碍药，硝基安定、甲丙氨酯等抗癫痫剂，氯唑沙宗、左旋多巴等抗帕金森病药，尼古丁等禁烟辅助药，以及维生素类，前列腺素类等，当然并不受这些限定。
这些药效成分的配合量没有特别限定，优选为外用制剂总量的0.001—20重量％，最优选0.5—10重量％。
本发明的透皮吸收制剂的剂型没有特别限定，可以使用先前作为外用制剂使用的剂型，例如有泥敷剂、硬膏剂、软膏剂、凝胶剂、霜剂、凝胶状霜剂、洗剂、贮库型(reservoir)贴剂、搽剂、气雾剂等任意剂型的透皮吸收制剂。
以下举例说明本发明的透皮吸收制剂例泥敷剂及硬膏剂。
作为泥敷剂，考虑到随时间变化的稳定性、释出性、透皮吸收性、皮肤安全性，其基剂为由水溶性高分子，多价醇与水配合形成的亲水性基剂。
作为该亲水性基剂中使用的水溶性高分子，可以从以下各化合物中适当选择1种或2种以上明胶、酪蛋白、支链淀粉、葡聚糖、海藻酸钠、可溶性淀粉、羧基淀粉、糊精、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素、聚乙烯醇、聚氧化乙烯、聚丙烯酸、聚丙烯酰胺、聚丙烯酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、聚缩乙烯制剂、聚乙烯醚、甲氧乙烯无水马来酸共聚物、异丁烯无水马来酸共聚物、N—乙烯基乙酰胺、N—乙烯基乙酰胺与丙烯酸及/或丙烯酸盐的共聚物等。此时，水溶性高分子的配合量为制剂总量的1—30重量％、优选为1—20重量％、最优选为1—15重量％。如果低于1重量％则粘度降低，缺乏保型性，如果大于30重量％则粘度变大，练合时或涂覆时的工作效率降低。
作为多价醇，可从聚乙二醇、丙二醇、二丙二醇、聚丙二醇、1，3—丁二醇、1，4—丁二醇、异丁二醇、甘油、二甘油、山梨醇等适当选择1种或2种以上的物质，其配合量为10—90重量％，优选10—70重量％，最优选20—60重量％。如果低于10重量％则保湿效果不充分，如果高于90重量％则影响水溶性高分子的溶解性。因为要使水溶性高分子溶解、发挥增粘性、凝集性、保型性所以水的配合量为10—90重量％，优选20—80重量％。
另外，根据需要可在上述必要成分中加入作为交联剂的多价金属化合物，具体的有氢氧化铝、氯化铝、氢氧化钙、氯化钙、硫酸铝、硫酸铝铵、硫酸铝钾、硅酸铝酸镁、二羟基氨基乙酸铝等，另外，作为其他的交联剂的，分子中至少含有2个以上的环氧基的化合物具体有，乙二醇二缩水甘油醚、聚乙二醇二缩水甘油醚、聚四甲二醇二缩水甘油醚、丙三醇聚缩水甘油醚、聚丙三醇聚缩水甘油醚、山梨醇聚缩水甘油醚、山梨糖醇酐聚缩水甘油醚、三羟甲基丙烷聚缩水甘油醚，季戊四醇聚缩水甘油醚、间苯二酚二缩水甘油醚、季戊二醇二缩水甘油醚、1，6—己二醇二缩水甘油醚等，可将这些交联剂1种或2种以上适当配合使用。
另外，还可适当配合使用其他的陶土、氧化锌、二氧化钛、滑石粉、皂土、合成硅酸铝等填充剂，百里千酚、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酸等防腐剂、抗坏血酸、硬脂酸酯、二丁基羟基甲苯、丁基羟基苯甲醚、没食子酸酯、维生素E、维生素E醋酸酯、依地酸二钠等抗氧化剂，2—羟基—4—甲氧苯酮、对羟基苯甲酸乙酯、2—(2—羟基—5—甲苯基)苯并三唑、水杨酸乙二醇酯、水杨酸甲酯、水杨酸苯酯等紫外线吸收剂，山梨聚糖脂肪酸酯、甘油脂肪酸酯、十甘油脂肪酸酯、聚氧乙烯山梨聚糖脂肪酸酯、聚氧乙烯乙二醇脂肪酸酯、聚氧乙烯烷基醚等乳化剂构成的成分1种或2种以上适当配合。
作为该泥敷剂的支承材料，选择不影响药效成分释放的材料是很重要的。即，必须是不与药效成分相互作用、吸附的支承材料。例如可从聚乙烯、聚丙烯、聚氯乙烯、聚酯、尼龙、聚氨酯等的薄膜或薄片、或这些物质的多孔体、发泡体、布、无纺织布以及薄膜或薄片与多孔体、发泡体、布、无纺织布的层叠片等中选择。另外，剥离被覆物可以采用聚乙烯、聚丙烯、聚酯或采用将这些物质用硅酮进行脱膜处理后得到的产物以及剥离纸等。
以下说明泥敷剂的制造方法，可通过已经公知的方法简单制造。
例如，(A)选用双氯灭痛、酮布洛芬、氟比洛芬、替尼达帕、氯索洛芬、酮咯酸联苯乙酸、舒洛芬、吲哚美辛及其酯衍生物或盐等非甾体消炎镇痛药作为药效成分，用3—l—孟氧基丙烷—1，2—二醇溶解。根据需要也可加入稳定剂、抗氧化剂、紫外线吸收剂、乳化剂、防腐剂、抗菌剂等。(B)将水溶性高分子混合、分散，溶解于多价醇、水中，制成均一的练合物。然后，将(A)加入(B)中，使均匀分散，直接延展在支承材料上，或延展在施行过一次剥离处理的纸或薄膜上，之后可在使用的支承材料上进行压接转印来制造。另外，在上述制造方法中，各基剂、药效成分或其他成分的配合顺序，只不过是叙述其中的一例，并没有限定该配合顺序。
作为硬膏剂的组成，例如可从(a)以双氯灭痛、酮布洛芬、氟比洛芬、替尼达帕、氯索洛芬、酮洛酸、联苯乙酸、舒洛芬及其酯衍生物或盐等非甾体消炎镇痛药作为药效成分、(b)并用松香酯衍生物与3—l—_氧基丙烷—1，2—二醇形成的溶剂，(c)作为原料聚合物的苯乙烯—异戊二烯—苯乙烯嵌段共聚合物或丙烯酸类粘合剂(d)软化剂或公知的硬膏剂基剂中适当选择进行配方。
硬膏剂的支承材料，选择不影响作为药效成分的非甾体消炎镇痛药释放的聚丙烯布或聚酯布。作为聚酯布，优选由PET(聚对苯二甲酸乙二醇酯)或PBT(聚对苯二甲酸丁二醇酯)制成的布。为使非甾体消炎镇痛药的释放性良好，使支承材料与非甾体消炎镇痛药之间没有相互作用，即不吸附药效成分是必须条件，由此观点出发，支承材料的聚合物组成最适为聚丙烯、PET或PBT。通过使用由聚丙烯、PET或PBT组成的支承材料，可以显示出支承材料不吸附药效成分的良好的释放性。
该硬膏剂，为使其能贴在弯曲部位，故使其具有在纵及横方向上伸长50％时的应力平均值为0.3kg/cm以下的伸缩性，这不仅可以使使用简便，而且因为可随着皮肤移动，从而减少粘贴时的摩擦及压迫，也可降低副作用(皮肤发炎)。
该硬膏剂的特征在于，生产者可以通过将掌握的作为赋与粘着性的树脂的松香酯衍生物与3—l—_氧基丙烷—1，2—二醇按特定的比例配合，可使药效成分的溶解性大幅度提高。且药效成分的释放也大幅度提高。此时将药效成分，例如非甾体消炎镇痛药充分溶解并使之释放的组成比例为，非甾体消炎镇痛药/松香酯衍生物/3—l—_氧丙烷—1，2—二醇为1/2—25/1—10(重量比)，在此范围内表现出非甾体消炎镇痛药的良好溶解性及释放性。
此处所说的松香酯衍生物是指将各种松脂酯化、加氢处理或精制后的产物，酯可以是甲酯、甘油酯、季戊四醇酯等，具体的为EstergumA、AA—G、H、HP(商品名荒川化学制)、酯树胶(Hariester)—L、S、P(商品名播磨化成制、)Super Ester—75(商品名荒川化学制)、KE—311(商品名荒川化学制)、Hercolyn D(商品名Hercules Inc.制)、Foral 85.105(商品名Hercules Inc.制)等。
作为该硬膏剂的原料聚合物，考虑到皮肤安全性、药效成分释放性、在皮肤上的附着性等，可以适当选择公知的物质，例如，如果考虑非甾体消炎镇痛药的释出特性，则特别优选极性特别低的苯乙烯—异戊二烯—苯乙烯嵌段共聚合物。具体的有Cariflex TR—1107、TR—1111、TR—1112、TR—1117(商品名Shell化学剂)Solprene 428(商品名Phillips Petroleum)等。另外，作为上述的原料聚合物，虽然例举出优选的苯乙烯—异戊二烯—苯乙烯嵌段共聚物，但也可以并用其他的聚合物例如聚异丁烯。聚异丁烯例如可使用Vistanex(商品名Exxon化学制)。
软化剂是可使作为原料聚合物的苯乙烯—异戊二烯—苯乙烯嵌段共聚合物可塑化、软化，维持其与皮肤的适度的附着性的物质。该软化剂可使用扁桃油、橄榄油、山茶油、杏仁油、花生油、液体石蜡等。其配合比为相对于苯乙烯—异戊二烯—苯乙烯嵌段共聚合物100重量份优选使用150—350重量份。
药效成分的配合量没有特别限定，从适于治疗的有效量的释放，利用率方面考虑，优选70—1200μg/cm2。从而，这些药效成分、松香酯衍生物、3—l—_氧基丙烷—1，2—二醇、苯乙烯—异戊二烯—苯乙烯嵌段共聚合物及软化剂的总量中的各成分的优选配合比例如下。
即，药效成分占0.5—10重量％，松香酯衍生物占5—70重量％、3—l—_氧基丙烷—1，2—二醇占0.5—10重量％，苯乙烯—异戊二烯—苯乙烯嵌段共聚合物占5—40重量％，软化剂占10—75重量％。
该硬膏剂可通过先前公知的制造方法简单制造，例如，使用捏合机(kneader)、搅拌机(mixer)等混合机，在120—160℃下将苯乙烯—异戊二烯—苯乙烯嵌段共聚合物与软化剂及松香酯衍生物加热混合，然后添加药效成分与3—l—_氧基丙烷—1，2—二醇，直接延展在聚丙烯或聚酯织布或无纺织布上，或者延展在经过—次脱膜处理的纸或薄膜上，之后覆盖在所要求的支承材料上，也可进行压接转印。
以下，简单说明作为其他的透皮吸收制剂的软膏剂、凝胶剂、霜剂、凝胶状霜剂、洗剂、贮器型贴剂、搽剂、气雾剂的配合处方。
软膏剂是在药效成分与3—l—_氧基丙烷—1，2—二醇中，至少配合加入十四烷酸等高级脂肪酸或其酯类、鲸蜡醇等蜡类、聚环氧乙烷等表面活性剂、亲水凡士林等烃类而形成。
该软膏剂的制剂处方例如为，将高级脂肪酸或其酯5—15重量％，表面活性剂1—10重量％，药效成分0.5—10重量％，3—l—_氧丙烷—1，2—二醇0.5—10重量％在室温或加温下混合，加入蜡类4—10重量％、烃类50—90重量％，加热熔融，温度保持在50—100℃，待全部成分成为透明溶解液后，和高速搅拌机均匀混合。之后，边搅拌边冷却至室温成为软膏剂。
凝胶剂是在药效成分与3—l—_氧基丙烷—1，2—二醇中，至少配合加入乙醇等低级醇、水、羧乙烯聚合物等凝胶化剂、三乙醇胺等中和剂而形成。
该凝胶剂的制剂处方例如为，使0.5—5重量％的凝胶化剂在55重量％以下的水中膨润。将0.5—10重量％的药效成分溶于0.5—10重量％的3—l—_氧基丙烷—1，2—二醇中，然后再将其溶于40重量％以下的乙二醇类与60重量％以下的低级醇混合物中。将这二者混合，再加入中和剂，调整PH值为4—7，得到凝胶剂。
霜剂是在药效成分与3—l—_氧基丙烷—1，2—二醇中，至少配合加入十四烷酸酯等高级脂肪酸酯、水、液体石蜡等烃类、聚环氧乙烷烷基醚等乳化剂而形成。
该霜剂的配合处方是将上述的药效成分、3—l—_氧基丙烷—1，2—二醇、高级脂肪酸酯、水、烃类、乳化剂适量加入并混合、搅拌制得。
凝胶状霜剂的配合处方例如是，将0.5—10重量％药效成分溶于0.5—10重量％3—l—_氧基丙烷—1，2—二醇中，再将其溶于25重量％以下的高级脂肪酸酯及40重量％以下的低级醇的混合物中。将0.5—5重量％的凝胶化剂加入水中使其膨润。然后将二者混合，用高速搅拌机使其均匀乳化，乳化后加入中和剂，调整PH为4—8。
洗剂是在药效成分与3—l—_氧基丙烷—1，2—二醇中，至少配合加入乙醇等低级醇、水及/或乙二醇类而形成。
该洗剂的配合处方为，将上述的药效成分、3—l—_氧基丙烷—1，2—二醇、低级醇、水及/或乙二醇类适量加入并混合、搅拌而制得。
贮库型(Veservoir)贴剂至少由(1)衬里材料层、(2)药剂贮槽层、(3)药剂释出层、(4)压敏粘合剂层而构成，其中(2)药剂贮槽层是在药效成分与3—l—_氧基丙烷—1，2—二醇中至少配合加入由(a)乙二醇类、低级醇、水、水溶性高分子、(b)脂肪族醇及多价醇、(c)石蜡类、硅酮类中的任一个形成的基剂而形成。
搽剂是在药效成分与3—l—_氧基丙烷—1，2—二醇中，至少配合加入乙醇、聚乙二醇等醇、水、己二酸、癸二酸等脂肪酸酯而形成。
搽剂的配合处方是将0.5—10重量％药效成分溶于0.5—10重量％的3—l—_氧基丙烷—1，2—二醇中，再将其与10—70重量％醇、55重量％以下水、60重量％以下脂肪酸酯混合、搅拌制得。
气雾剂是在药效成分与3—l—_氧基丙烷—1，2—二醇中，至少配合加入低级醇、水、二甲醚及/或液化石油气而形成，根据需要再加入樟脑、α—维生素E、薄荷醇等药效辅助剂。
气雾剂的具体处方为，将0.5—10重量％药效成分溶于0.5—10重量％3—l—_氧基丙烷—1，2—二醇中，再配合低级醇、水，充填入气雾剂容器中，再压入作为喷射剂的二甲醚及/或液化石油气而制得。
这些本发明的透皮吸收制剂，在不损害本发明目的的范围内，可以添加药理上允许的各种添加剂，例如，稳定剂、抗氧化剂、香料、充填剂、紫外线吸收剂、抗组胺剂、防腐剂、抗菌剂、或透皮吸收促进剂等。
以下说明泥敷剂。本发明的泥敷剂，使用3—l—_氧基丙烷—1，2—二醇作为有效成分脂溶性粉末的溶解剂。
此处所说的脂溶性粉末是指，在水中不溶或难溶的粉末，相当于泥敷剂中的有效成分、各种添加剂等，但也可从甘草酸、甘草酸硬脂酰酯、甘草酸、L—抗坏血酸硬脂酸酯、L—抗坏血酸棕榈酸酯、碘酸钙、胆甾醇、Pionin、异丙基甲基苯酚中选择使用。以3—l—孟氧基丙烷—1，2—二醇作为这些脂溶性粉末的溶解剂，可使其在基剂中稳定溶解，可制得无味且感觉良好具有清凉感的泥敷剂。
该泥敷剂中的3—l—_氧基丙烷—1，2—二醇的含量优选在0.001—5重量％范围内。如果低于0.001重量％则不能充分发挥作为溶剂的效果，如高于5重量％则难以得到物性及使用感优良的制剂。
该泥敷剂，如果是先前公知的剂型则没有特别限制，例如有洗面(霜状、粘土状、泡沫状)泥敷、薄片(粘合剂型、渗透型)泥敷、peel—off(被膜形成型)泥敷等。另外，可根据需要不受任何制约地配合加入先前公知的充填剂、香料等。
〔附图简单说明〕
图1为实施例9及比较例6的硬膏剂的人吸收率的表示图。
以下列举实施例详细说明本发明，本发明并不受这些实施例的限制。
实施例1泥敷剂(A)3—l—_氧基丙烷—1，2—二醇 1.0重量％双氯芬酸 0.5重量％(B)蒸馏水 48.5重量％明胶8.0重量％陶土1.0重量％甘油35.0重量％聚丙烯酸钠 2.0重量％聚乙烯醇3.0重量％氢氧化铝1.0重量％将上述成分溶解、搅拌，得到均一的练合物。使用延展机将其涂布于聚丙烯无纺织布上，厚度约1mm，之后用聚丙烯薄膜覆盖，切断成要求的大小，成为制剂。
实施例2泥敷剂(A)3—l—氧基丙烷—1，2—二醇 2.0重量％氯索洛芬1.0重量％百里香酚0.1重量％(B)蒸馏水 62.4重量％明胶3.0重量％氧化钛 1.0重量％甘油25.0重量％聚丙烯酸钠 3.0重量％羧甲基纤维素1.0重量％乙二醇二甘草醚 1.0重量山梨糖醇酐脂肪酸酯 0.5重量％将上述成分溶解、搅拌，得到均一的练合物。使用延展机将其涂布于聚酯无纺织布上，厚度约0.5mm，之后用聚乙烯薄膜覆盖，切断成要求的大小，成为制剂。实施例3泥敷剂(A)3—l—_氧基丙烷—1，2—二醇 3.0重量％布洛芬 0.5重量％对羟基苯甲酸乙酯 0.2重量％(B)精制水 42.3重量％甲氧基乙烯无水马来酸聚合物 5.0重量％合成硅酸铝 3.0重量％甘油 40.0重量％聚丙烯酸 2.0重量％聚乙烯醇 2.5重量％氢氧化钙 1.5重量％将上述成分溶解、搅拌，得到均一的练合物。使用延展机将其涂布于聚氨酯薄膜上，厚度约1mm，之后用聚酯薄膜覆盖，切断成要求的大小，成为制剂。实施例4泥敷剂(A)3—l—_氧基丙烷—1，2—二醇 2.0重量％酮布洛芬 0.5重量％(B)精制水 36.0重量％N—乙烯基乙酰胺 5.0重量％甘油 50.0重量％聚丙烯酸 3.0重量％羧甲基纤维素 1.0重量％硅酸铝酸镁1.5重量％甘油脂肪酸酯 1.0重量％将上述成分溶解、搅拌，得到均一的练合物。使用延展机将其涂布于聚酯无纺织布上，厚度约1mm，之后用聚酯薄膜覆盖，切断成要求的大小，成为制剂。比较例1泥敷剂(A)克罗米通 1.0重量％舒洛酚0.8重量％(B)精制水54.2重量％明胶 6.0重量％皂土 5.0重量％甘油 25.0重量％褐藻酸钠 2.0重量％聚环氧乙烷4.0重量％硫酸铝1.5重量％聚乙二醇脂肪酸酯 0.5重量％将上述成分溶解、搅拌，得到均一的练合物。使用延展机将其涂布于聚氯乙烯薄膜上，厚度约0.3mm，之后用聚丙烯薄膜覆盖，切断成要求的大小，成为制剂。比较例2泥敷剂(A)水杨酸乙二醇2.0重量％酮布洛芬0.5重量％(B)蒸馏水 48.5重量％N—乙烯基乙酰胺 5.0重量％甘油脂肪酸酯1.0重量％甘油50.0重量％聚丙烯酸3.0重量％羧甲基纤维素1.0重量％硅酸铝酸镁 1.5重量％将上述成分溶解、搅拌，得到均一的练合物。使用延展机将其涂布于聚酯无纺织布上，厚度约1mm，之后用聚酯薄膜覆盖，切断成要求的大小，成为制剂。比较例3泥敷剂(A)丁二醇 4.0重量％薄荷油 1.0重量％氯索洛芬0.5重量％(B)精制水 47.5重量％明胶3.0重量％陶土 1.0重量％甘油 35.0重量％聚丙烯酸钠 2.0重量％羧基乙烯基聚合物 2.5重量％糊精 2.0重量％山梨糖醇酐聚缩水甘油醚 0.5重量％将上述成分溶解、搅拌，得到均一的练合物。使用延展机将其涂布于聚丙烯无纺织布上，厚度约1mm，之后用聚酯薄膜覆盖，切断成要求的大小，成为制剂。实施例5硬膏剂苯乙烯—异戊二烯—苯乙烯嵌段共聚合物 22.5重量％聚异丁烯 5.0重量％粘着付与剂(松香酯) 15.0重量％液体石蜡 56.0重量％3—l—_氧基丙烷—1，2—二醇 1.0重量％凯托替芬 0.5重量％将上述各成分加热搅拌后的物质在支承材料上延展，调制成含有凯托替芬的胶带。实施例6硬膏剂丙烯酸树脂类溶剂型压敏粘合剂77.0重量％(商品名NISSETSU PE—300) (按固体成分换算)3—l—_氧基丙烷—1，2—二醇15.0重量％硝酸异山梨醇8.0重量％将上述各成分混合后的物质在支承材料上延展，蒸发溶剂，调制成含有硝酸异山梨醇的胶带。实施例7硬膏剂硅酮粘合剂 89.0重量％(商品名BIO—PSA X7—2920) (按固体成分换算)3—l—_氧基丙烷—1，2—二醇7.0重量％可乐定 4.0重量％将上述各成分混合后的物质在支承材料上延展，蒸发溶剂，调制成含有可乐定的胶带。比较例4硬膏剂硅酮粘合剂 96.0重量％(商品名BI0—PSA X7—2920 (按固体成分换算)可乐定 4.0重量％将上述各成分混合后的物质在支承材料上延展，蒸发溶剂，调制成含有可乐定的胶带。这个比较例4是除去实施例7中的溶剂3—l—_氧基丙烷—1，2—二醇的处方。比较例5硬膏剂硅酮粘合剂 89.0重量％(商品名BIO—PSA X7—2920 (按固体成分换算)肉豆蔻酸异丙酯 7.0重量％可乐定 4.0重量％将上述各成分混合后的物质在支承材料上延展，蒸发溶剂，调制成含有可乐定的胶带。这个比较例5是用肉豆蔻酸异丙酯代替实施例7中的溶剂3—l—_氧基丙烷—1，2—二醇的处方。
实施例8硬膏剂苯乙烯—异戊二烯—苯乙烯嵌段共聚合物 25.0重量％(商品名Cariflex TR—1107)液体石蜡 59.0重量％松香酯衍生物 5.0重量％(商品名estergum AA—G)3—l—_氧基丙烷—1，2—二醇 10.0重量％双氯芬酸 1.0重量％将上述各成分用捏合机(kneader)混合后，直接在PBT织布上延展，上面用衬里覆盖，成为硬膏剂。
实施例9硬膏剂苯乙烯—异戊二烯—苯乙烯嵌段共聚合物 20.0重量％(商品名Cariflex TR—1107)液体石蜡 43.5重量％聚异丁烯(商品名Vistanex) 10.0重量％松香酯衍生物(商品名KE—311) 21.5重量％3—l—_氧基丙烷—1，2—二醇 4.0重量％双氯芬酸 1.0重量％将上述各成分用搅拌机(mixer)混合后，在预先实施了剥离处理的塑料薄膜上延展，上面用PET织布覆盖进行压接转印，成为硬膏剂。
实施例10硬膏剂苯乙烯—异戊二烯—苯乙烯嵌段共聚合物 21.0重量％(商品名Cariflex TR—1107)液体石蜡 63.0重量％
松香酯衍生物10.0重量％(商品名KE—311)3—l—_氧基丙烷—1，2—二醇4.0重量％双氯芬酸2.0重量％将上述各成分用捏合机混合后，在预先实施了剥离处理的塑料薄膜上延展，上面用PBT无纺织布覆盖进行压接转印，成为硬膏剂。
实施例11硬膏剂苯乙烯—异戊二烯—苯乙烯嵌段共聚合物30.0重量％(商品名Cariflex TR—1111)液体石蜡57.0重量％松香酯衍生物7.0重量％(商品名estergumH)3—l—_氧基丙烷—1，2—二醇5.0重量％双氯芬酸1.0重量％将上述各成分用捏合机(kneader)混合后，在预先实施了剥离处理的塑料薄膜上延展，上面用聚丙烯无纺织布覆盖进行压接转印，成为硬膏剂。
实施例12硬膏剂苯乙烯—异戊二烯—苯乙烯嵌段共聚合物15.0重量％(商品名Cariflex TR—1111)液体石蜡23.5重量％聚异丁烯(商品名Vistanex) 5.0重量％松香酯衍生物42.0重量％
(商品名estergum H)3—l—_氧基丙烷—1，2—二醇 10.0重量％双氯芬酸 5.0重量％将上述各成分用捏合机混合后，在预先实施了剥离处理的塑料薄膜上延展，上面用聚丙烯织布覆盖进行压接转印，成为硬膏剂。
实施例13硬膏剂苯乙烯—异戊二烯—苯乙烯嵌段共聚合物 18.0重量％(商品名Cariflex TR—1112)液体石蜡 54.5重量％松香酯衍生物(商品名Foral105) 18.5重量％3—l—_氧基丙烷—1，2—二醇 6.0重量％双氯芬酸甲基酯 3.0重量％按实施例8制作，成为硬膏剂。
实施例14硬膏剂苯乙烯—异戊二烯—苯乙烯嵌段共聚合物 25.0重量％(商品名Cariflex TR—1107)液体石蜡 68.0重量％松香酯衍生物 5.0重量％(商品名estergum AA—g)3—l—_氧基丙烷—1，2—二醇 1.5重量％酮布洛芬 0.5重量％按实施例9制作，成为硬膏剂。
实施例15硬膏剂苯乙烯—异戊二烯—苯乙烯嵌段共聚合物 20.0重量％
(商品名CariflexTR)—1107)液体石蜡 43.5重量％松香酯衍生物 30.5重量％(商品名KE—311)3—l—_氧基丙烷—1，2—二醇 3.0重量％酮布洛芬 3.0重量％按实施例10制作，成为硬膏剂。
实施例16硬膏剂苯乙烯—异戊二烯—苯乙烯嵌段共聚合物 15.0重量％(商品名Cariflex TR—1111)聚异丁烯(商品名Vistanex)7.0重量％液体石蜡 23.0重量％松香酯衍生物 40.0重量％(商品名estergum H)3—1—_氧基丙烷—1，2—二醇 10.0重量％酮布洛芬 5.0重量％按实施例11制作，成为硬膏剂实施例17硬膏剂苯乙烯—异戊二烯—苯乙烯嵌段共聚合物 28.0重量％(商品名Solprene 418)聚丁烯5.0重量％液体石蜡 57.7重量％松香酯衍生物 7.0重量％(商品名KE—311)
3—l_氧基丙烷—1，2—二醇 1.8重量％氟比洛芬 0.5重量％按实施例12制作，成为硬膏剂。
实施例18硬膏剂苯乙烯—异戊二烯—苯乙烯嵌段共聚合物 21.0重量％(商品名Cariflex TR—1107)液体石蜡 66.8重量％松香酯衍生物 7.2重量％(商品名KE—311)3—l_氧基丙烷—1，2—二醇 4.0重量％氟比洛芬 1.0重量％按实施例9制作，成为硬膏剂。
实施例19硬膏剂苯乙烯—异戊二烯—苯乙烯嵌段共聚合物 21.0重量％(商品名Cariflex TR—1107)液体石蜡 45.0重量％松香酯衍生物 20.0重量％(商品名KE—311)3—l—_氧基丙烷—1，2—二醇 9.0重量％氟比洛芬 5.0重量％按实施例10制作，成为硬膏剂。
实施例20硬膏剂苯乙烯—异戊二烯—苯乙烯嵌段共聚合物 11.0重量％(商品名Cariflex TR—1107)
苯乙烯—异戊二烯—嵌段共聚合物 11.0重量％(商品名Cariflex TR—1111)液体石蜡 44.0重量％松香酯衍生物 26.0重量％(商品名estergum AA—G)3—l—_氧基丙烷—1，2—二醇 7.0重量％氟比洛芬 1.0重量％按实施例12制作，成为硬膏剂。
实施例21硬膏剂苯乙烯—异戊二烯—苯乙烯嵌段共聚合物 30.0重量％(商品名Cariflex TR—1107)液体石蜡 56.0重量％松香酯衍生物 8.0重量％(商品名KE—311)3—l—_氧基丙烷—1，2—二醇 5.0重量％氯索洛芬 1.0重量％按实施例11制作，成为硬膏剂。
实施例22硬膏剂苯乙烯—异戊二烯—苯乙烯嵌段共聚合物 12.0重量％(商品名Cariflex TR—1111)液体石蜡 28.0重量％松香酯衍生物 40.0重量％(商品名estergum H)3—l—_氧基丙烷—1，2—二醇 12.0重量％
氯索洛芬 8.0重量％按实施例11制作，成为硬膏剂。
实施例23硬膏剂苯乙烯—异戊二烯—苯乙烯嵌段共聚合物 21.0重量％(商品名Cariflex TR—1112)液体石蜡 50.0重量％松香酯衍生物 20.5重量％(商品名estergum H)3—l—_氧基丙烷—1，2—二醇 5.5重量％氯索洛芬 3.0重量％按实施例12制作，成为硬膏剂。
实施例24硬膏剂苯乙烯—异戊二烯—苯乙烯嵌段共聚合物 10.0重量％(商品名Cariflex TR—1111)液体石蜡 43.0重量％松香酯衍生物 35.0重量％(商品名KE—311)3—l—_氧基丙烷—1，2—二醇 10.0重量％氯索洛芬钠2.0重量％按实施例9制作，成为硬膏剂。
实施例25硬膏剂苯乙烯—异戊二烯—苯乙烯嵌段共聚合物 20.0重量％(商品名Cariflex TR—1107)液体石蜡 47.0重量％
松香酯衍生物21.0重量％(商品名estergum H)3—l—_氧基丙烷—1，2—二醇9.0重量％氯索洛芬3.0重量％按实施例10制作，成为硬膏剂。
实施例26硬膏剂苯乙烯—异戊二烯—苯乙烯嵌段共聚合物22.0重量％(商品名Cariflex TR—1107)聚异丁烯(商品名Vistanex) 5.0重量％液体石蜡52.0重量％松香酯衍生物12.0重量％(商品名Hercolyn D)3—l—_氧基丙烷—1，2—二醇7.0重量％氯索洛芬2.0重量％按实施例11制作，成为硬膏剂。
实施例27硬膏剂苯乙烯—异戊二烯—苯乙烯嵌段共聚合物20.0重量％(商品名Cariflex TR—1111)液体石蜡38.0重量％松香酯衍生物30.0重量％(商品名KE—311)3—l—_氧基丙烷—1，2—二醇8.0重量％酮咯酸 4.0重量％按实施例9制作，成为硬膏剂。
实施例28硬膏剂苯乙烯—异戊二烯—苯乙烯嵌段共聚合物 28.0重量％(商品名Cariflex TR—1107)液体石蜡 57.5重量％松香酯衍生物 9.0重量％(商品名estergum H)3—l—_氧基丙烷—1，2—二醇 4.5重量％酮咯酸1.0重量％按实施例11制作，成为硬膏剂。
实施例29硬膏剂苯乙烯—异戊二烯—苯乙烯嵌段共聚合物 21.0重量％(商品名Cariflex TR—1112)液体石蜡 53.0重量％松香酯衍生物 10.0重量％(商品名estergum H)3—l—_氧基丙烷—1，2—二醇 14.0重量％酮咯酸氨丁三醇2.0重量％按实施例12制作，成为硬膏剂。
实施例30硬膏剂苯乙烯—异戊二烯—苯乙烯嵌段共聚合物 33.0重量％(商品名Cariflex TR—1111)液体石蜡 60.0重量％松香酯衍生物 5.0重量％(商品名Foral 105)
3—l—_氧基丙烷—1，2—二醇 1.5重量％酮咯酸 0.5重量％按实施例11制作，成为硬膏剂实施例31硬膏剂苯乙烯—异戊二烯—苯乙烯嵌段共聚合物 20.0重量％(商品名Cariflex TR—1111)聚异丁烯(商品名Vistanex) 5.0重量％液体石蜡 55.0重量％松香酯衍生物 10.0重量％(商品名KE—311)3—l—_氧基丙烷—1，2—二醇 8.0重量％酮布洛芬 2.0重量％按实施例8制作，成为硬膏剂。
实施例32硬膏剂苯乙烯—异戊二烯—苯乙烯嵌段共聚合物 15.0重量％(商品名Cariflex TR—1111)聚异丁烯(商品名Vistanex) 14.0重量％液体石蜡 38.0重量％松香酯衍生物 25.0重量％(商品名KE—311)3—l—_氧基丙烷—1，2—二醇 5.0重量％酮布洛芬 3.0重量％按实施例9制作，成为硬膏剂。
实施例33硬膏剂苯乙烯—异戊二烯—苯乙烯嵌段共聚合物 22.0重量％(商品名Cariflex TR—1111)聚异丁烯(商品名Vistanex) 8.0重量％液体石蜡 46.0重量％松香酯衍生物 14.0重量％(商品名KE—311)3—l—_氧基丙烷—1，2—二醇 8.0重量％酮咯酸 2.0重量％按实施例10制作，成为硬膏剂。
实施例34硬膏剂苯乙烯—异戊二烯—苯乙烯嵌段共聚合物 15.0重量％(商品名Cariflex TR—1111)聚异丁烯(商品名Vistanex) 12.0重量％液体石蜡 27.0重量％松香酯衍生物 38.0重量％(商品名KE—311)3—l—_氧基丙烷—1，2—二醇 4.0重量％酮咯酸 4.0重量％按实施例10制作，成为硬膏剂。
实施例35硬膏剂苯乙烯—异戊二烯—苯乙烯嵌段共聚合物 20.0重量％(商品名Cariflex TR—1107)液体石蜡 45.5重量％松香酯衍生物 30.5重量％
(商品名KE—311)3—l—_氧基丙烷—1，2—二醇 3.0重量％联苯乙酸 1.0重量％按实施例10制作，成为硬膏剂。
实施例36硬膏剂苯乙烯—异戊二烯—苯乙烯嵌段共聚合物 15.0重量％(商品名Cariflex TR—1111)聚异丁烯(商品名Vistanex) 14.0重量％液体石蜡 38.0重量％松香酯衍生物 26.0重量％(商品名KE—311)3—l—_氧基丙烷—1，2—二醇 5.0重量％联苯乙酸 2.0重量％按实施例12制作，成为硬膏剂。
实施例37硬膏剂苯乙烯—异戊二烯—苯乙烯嵌段共聚合物 22.0重量％(商品名Cariflex TR—1107)聚异丁烯(商品名Vistanex) 5.0重量％液体石蜡 52.0重量％松香酯衍生物 12.0重量％(商品名Hercolyn)3—l—_氧基丙烷—1，2—二醇 7.0重量％联苯乙酸 2.0重量％按实施例11制作，成为硬膏剂。
实施例38硬膏剂苯乙烯—异戊二烯—苯乙烯嵌段共聚合物 28.0重量％(商品名Solprene 418)聚丁烯5.0重量％液体石蜡 57.0重量％松香酯衍生物 7.5重量％(商品名KE—311)3—l—_氧基丙烷—1，2—二醇 2.0重量％舒洛芬0.5重量％按实施例12制作，成为硬膏剂。
实施例39硬膏剂苯乙烯—异戊二烯—苯乙烯嵌段共聚合物 20.0重量％(商品名Cariflex TR—1111)液体石蜡 40.0重量％松香酯衍生物 34.0重量％(商品名KE—311)3—l—_氧基丙烷—1，2—二醇 4.0重量％舒洛芬2.0重量％按实施例9制作，成为硬膏剂。
实施例40硬膏剂苯乙烯—异戊二烯—苯乙烯嵌段共聚合物 20.0重量％(商品名Cariflex TR—1107)聚异丁烯(商品名Vistanex)5.0重量％液体石蜡 45.0重量％
松香酯衍生物20.0重量％(商品名KE—311)3—l—_氧基丙烷—1，2—二醇9.0重量％雌二醇 1.0重量％按实施例8制作，成为硬膏剂。
实施例41硬膏剂苯乙烯—异戊二烯—苯乙烯嵌段共聚合物20.0重量％(商品名Cariflex TR—1111)聚异丁烯(商品名Vistanex) 12.0重量％液体石蜡37.0重量％松香酯衍生物20.0重量％(商品名estergum H)3—l—_氧基丙烷—1，2—二醇10.0重量％雌二醇 1.0重量％按实施例9制作，成为硬膏剂。
实施例42硬膏剂苯乙烯—异戊二烯—苯乙烯嵌段共聚合物22.0重量％(商品名Cariflex TR—1111)聚异丁烯(商品名Vistanex) 6.0重量％液体石蜡45.0重量％松香酯衍生物23.0重量％(商品名Foral)3—l—_氧基丙烷—1，2—二醇3.0重量％黄体酮 1.0重量％
按实施例10制作，成为硬膏剂。
实施例43硬膏剂苯乙烯—异戊二烯—苯乙烯嵌段共聚合物 15.0重量％(商品名Cariflex TR—1107)聚异丁烯(商品名Vistanex) 10.0重量％液体石蜡 39.0重量％松香酯衍生物 30.0重量％(商品名KE—311)3—l—_氧基丙烷—1，2—二醇 5.0重量％黄体酮 1.0重量％按实施例11制作，成为硬膏剂。
实施例44硬膏剂苯乙烯—异戊二烯—苯乙烯嵌段共聚合物 20.0重量％(商品名Cariflex TR—1111)聚异丁烯(商品名Vistanex) 5.0重量％液体石蜡 47.0重量％松香酯衍生物 17.0重量％(商品名KE—311)3—l—_氧基丙烷—1，2—二醇 10.0重量％炔诺酮 1.0重量％按实施例12制作，成为硬膏剂。
实施例45硬膏剂苯乙烯—异戊二烯—苯乙烯嵌段共聚合物 20.0重量％(商品名Cariflex TR—1111)
聚异丁烯(商品名Vistanex)11.0重量％液体石蜡 25.0重量％松香酯衍生物 30.0重量％(商品名estergum H)3—l—_氧基丙烷—1，2—二醇 13.0重量％炔诺酮1.0重量％按实施例10制作，成为硬膏剂。
实施例46硬膏剂苯乙烯—异戊二烯—苯乙烯嵌段共聚合物 20.0重量％(商品名Cariflex TR—1112)聚异丁烯(商品名Vistanex)12.0重量％液体石蜡 30.0重量％松香酯衍生物 30.0重量％(商品名Foral 105)3—l—_氧基丙烷—1，2—二醇 7.0重量％睾丸酮1.0重量％按实施例9制作，成为硬膏剂。
实施例47硬膏剂苯乙烯—异戊二烯—苯乙烯嵌段共聚合物 22.0重量％(商品名Cariflex TR—1107)聚异丁烯(商品名Vistanex)5.0重量％液体石蜡 45.0重量％松香酯衍生物 22.0重量％(商品名KE—311)
3—l—_氧基丙烷—1，2—二醇 5.0重量％睾丸酮 1.0重量％按实施例12制作，成为硬膏剂。
比较例6硬膏剂苯乙烯—异戊二烯—苯乙烯嵌段共聚合物 20.0重量％(商品名Cariflex TR—1107)液体石蜡 43.5重量％聚异丁烯(商品名Vistanex) 10.0重量％松香酯衍生物 25.5重量％(商品名KE—311)双氯芬酸 1.0重量％将上述成分用混合机混合，在预先实施剥离处理的塑料薄膜上延展，在上部覆盖聚酯布，进行压接转印，得到硬膏剂。另外，比较例6为除去实施例9中的溶剂3—l—_氧基丙烷—1，2—二醇的处方。
实施例48硬膏剂白色凡士林 76.0重量％单硬脂酸甘油酯 10.0重量％牛脂 10.0重量％硅酮油 1.0重量％3—l—_氧基丙烷—1，2—二醇 2.0重量％氟比洛芬 1.0重量％将上述成分搅拌混合，得到含有氟比洛芬的软膏剂。
实施例49硬膏剂白色凡士林 76.95重量％
葵二酸二乙酯 5.0重量％鲸蜡 5.0重量％聚环氧乙烷月桂基醚磷酸钠 4.0重量％2—羟基—4—甲氧基二苯甲酮 1.0重量％对羟基苯甲酸丁酯 0.05重量％3—l—_氧基丙烷—1，2—二醇 5.0重量％酮布洛芬 3.0重量％将上述成分搅混合，调制成含有酮布洛芬的软膏剂实施例50软膏剂白色凡士林 82.95重量％肉豆蔻酸异丙酯 8.0重量％鲸蜡 3.0重量％聚环氧乙烷月桂基醚磷酸钠 2.0重量％对羟基苯甲酸丁酯 0.05重量％3—l_氧基丙烷—1，2—二醇 3.0重量％吲哚美辛 1.0重量％将上述成分搅拌混合，调制成含有吲哚美辛的软膏剂。
实施例51凝胶剂羧基乙烯基聚合物 2.0重量％羟丙基纤维素 2.0重量％乙醇 37.0重量％蒸馏水 33.0重量％丙二醇 15.0重量％二异丙基己二酸酯 2.0重量％
二异丙醇胺2.5重量％2—羟基—4—甲氧基二苯甲酮0.5重量％3—l—_氧基丙烷—1，2—二醇 3.0重量％酮布洛芬 3.0重量％将上述成分搅拌混合，调制成含有酮布洛芬的凝胶剂。
实施例52凝胶剂羧基乙烯基聚合物 1.5重量％羟丙基纤维素 2.0重量％乙醇 17.0重量％蒸馏水35.3重量％碳酸丙烯酯10.0重量％三乙醇胺 0.2重量％3—l—_氧基丙烷—1，2—二醇 3.0重量％吲哚美辛 1.0重量％将上述成分搅拌混合，调制成含有吲哚美辛的凝胶剂。
实施例53凝胶剂羧基乙烯基聚合物 1.0重量％乙醇 35.0重量％蒸馏水49.0重量％丙二醇10.0重量％二异丙醇胺1.0重量％3—l—_氧基丙烷—1，2—二醇 3.0重量％氟比洛芬 1.0重量。
将上述成分搅拌混合，调制成含有氟比洛芬的凝胶剂。
实施例54霜剂液体石蜡 10.0重量％中链脂肪酸三甘油酯 5.0重量％单硬脂酸聚乙二醇酯 3.0重量％甘油 5.0重量％羧基乙烯基聚合物 1.0重量％二异丙醇胺 0.4重量％对羟基苯甲酸甲酯 0.2重量％吲哚美辛 1.0重量％3—l_氧基丙烷—1，2—二醇 5.0重量蒸馏水 剩余量将上述成分搅拌混合，调制成含有吲哚美辛的霜剂。
实施例55霜剂羧基乙烯基聚合物 1.0重量％肉豆蔻酸异丙酯 5.0重量％乙醇 5.0重量％单硬脂酸聚乙二醇 1.0重量％椰子油—C醇胺 3.0重量％对羟基苯甲酸甲酯 0.2重量％2—羟基—4—甲氧基二苯甲酮 0.8重量％酮布洛芬 3.0重量％3—l—_氧基丙烷—1，2—二醇 7.0重％蒸馏水 剩余量将上述成分搅拌混合，调制成含有酮布洛芬的霜剂。
实施例56霜剂羧基乙烯基聚合物 1.0重量％甘油 10.0重量％乙醇 5.0重％二异丙醇胺 0.4重量％中链脂肪酸三甘油酯 3.0重量％氟比洛芬 1.0重量％3—l—_氧基丙烷—1，2—二醇 5.0重量％蒸馏水 剩余量将上述成分搅拌混合，调制成含有氟比洛芬的霜剂。
实施例57凝胶状霜剂羧基乙烯基聚合物 1.0重量％肉豆蔻酸异丙酯10.0重量％乙醇 5.0重量％聚乙二醇单硬脂酸酯1.0重量％对羟基苯甲酸甲酯 0.2重量％椰子油脂肪酸二乙醇胺 3.0重量％酮布洛芬 3.0重％3—l—_氧基丙烷—1，2—二醇 3.0重量％蒸馏水剩余量将上述成分搅拌混合，调制成含有酮布洛芬的凝胶状霜剂。
实施例58凝胶状霜剂羧基乙烯基聚合物 1.0重％十六烷酸异丙酯9.0重量％
葵二酸二乙酯 9.0重量％聚环氧乙烷十六烷基醚 2.0重％碳酸丙烯酯 7.0重量％对羟基苯甲酸甲酯 0.2重量％氢氧化钠 0.1重量％吲哚美辛 1.0重量％3—l—_氧基丙烷—1，2—二醇 5.0重量％蒸馏水 剩余量将上述成分搅拌混合，调制成含有吲哚美辛的凝胶状霜剂。
实施例59凝胶状霜剂羧基乙烯基聚合物 1.5重量％异辛烷酸十六烷基酯10.0重量％乙醇 5.0重量％聚乙二醇单硬脂酸酯1.0重量％对羟基苯甲酸甲酯 0.2重量％椰子油脂肪酸二乙醇胺 3.0重量％氟比洛芬 3.0重量％3—l—_氧基丙烷—1，2—二醇 5.0重量％蒸馏水剩余量将上述成分搅拌混合，调制成含有氟比洛芬的凝胶状霜剂。
实施例60凝胶状霜剂羧基乙烯基聚合物 1.0重量％肉豆蔻酸异丙酯6.0重量％葵二酸二乙酯 5.0重量％
聚环氧乙烷十六烷醚 2.0重量％碳酸丙烯酯 3.0重量％对羟基苯甲酸甲酯0.2重量％氢氧化钠0.1重量％酮洛酸 3.0重量％3—l—_氧基丙烷—1，2—二醇7.0重量％蒸馏水 剩余量将上述成分搅拌混合，调制成含有酮洛酸的凝胶状霜剂。
实施例61洗剂乙醇57.0重量％蒸馏水 34.0重量％丙二醇 5.0重量％3—l—_氧基丙烷—1，2—二醇3.0重量％酮布洛芬1.0重量％将上述各成分搅拌混合，调制成含有酮布洛芬的洗剂。
实施例62洗剂乙醇38.0重量％蒸馏水 50.0重量％丙二醇 6.0重量％3—l—_氧基丙烷—1，2—二醇5.0重量％吲哚美辛1.0重量％将上述各成分搅拌混合，调制成含有吲哚美辛的洗剂。
实施例63洗剂乙醇30.0重量％
蒸馏水 50.2重量％丙二醇 10.0重量％甲基纤维素 0.8重量％3—l—_氧基丙烷—1，2—二醇 7.0重量％氟比洛芬 2.0重量％将上述各成分搅拌混合，调制成含有氟比洛芬的洗剂。
实施例64贮库型贴剂(1)衬里材料层聚酯系薄膜(2)药剂贮槽层封入下述的4g凝胶组合物酮咯酸 5.0重量％3—l—_氧基丙烷—1，2—二醇3.0重量％羧基乙烯基聚合物2.0重量％丙二醇 30.0重量％柠檬酸三乙酯19.0重量％蒸馏水 39.4重量％2—羟基—4—甲氧基二苯甲酮 0.5重量％二异丙醇胺 1.1重量％(3)药物释放层ジェラガド(4)压敏粘合剂层硅酮类粘合剂该贮库型贴剂由上述(1)—(4)构成，将剥离衬里紧贴在压敏粘合剂面上，制成层叠物。
实施例65贮库型贴剂(1)衬里材料层聚酯系薄膜(2)药剂贮槽层封入下述的4g凝胶组合物酮布洛芬 3.0重量％3—l—_氧基丙烷—1，2—二醇 5.0重量％液体石蜡 70.0重量％硬脂醇 20.0重量％d—柠檬烯2.0重量％(3)药物释放层コ一トラン(4)压敏粘合剂层聚异丁烯系粘合剂该贮库型贴剂由上述(1)—(4)构成，净剥离衬里紧贴在压敏粘合剂面上，制成层叠物。
实施例66贮库型贴剂(1)衬里材料层铝层叠聚酯薄膜(2)药剂贮槽层封入下述的4g凝胶组合物酮咯酸 5.0重量％3—l—_氧基丙烷—1，2—二醇 10.0重量％硅酮 80.0重量％甘油单月桂酸酯 5.0重量％(3)药物释放层コ一トラン(4)压敏粘合剂层硅酮系粘合剂(支承材料周边部分)该贮库型贴剂由上述(1)—(4)构成，将剥离衬里紧贴在压敏粘合剂面上，制成层叠物。
实施例67贮库型贴剂(1)衬里材料层铝层叠聚酯薄膜(2)药剂贮槽层封入下述的4g凝胶组合物酮咯酸 5.0重量％
3—l—_氧基丙烷—1，2—二醇 10.0重量％硅酮 80.0重量％甘油单月桂酸酯5.0重量％(3)药物释放层コ一トラン(4)压敏粘合剂层硅酮系粘合剂(支承材料周边部分)该贮库型贴剂由上述(1)—(4)构成，将剥离衬里紧贴在压敏粘合剂面上，制成层叠物。
实施例68贮库型贴剂(1)衬里材料层铝层叠聚酯薄膜(2)药剂贮槽层封入下述的4g凝胶组合物盐酸妥布特罗 5.0重量％3—l—_氧基丙醚—1，2—二醇 5.0重量％硬脂醇 10.0重量％鲸蜡醇 10.0重量％二十二烷醇 10.0重量％丙二醇 20.0重量％1，3—丁二醇 35.0重量％月桂醇 5.0重量％(3)药物释放层コ一トラン(4)压敏粘合剂层硅酮系粘合剂(支承材料周边部分)该贮库型贴剂由上述(1)—(4)构成，将剥离衬里紧贴在压敏粘合剂面上，制成层叠物。
实施例69搽剂乙醇 45.0重量％
2—羟基—4—甲氧基二苯甲酮0.6重量％己二酸异丙酯 30.0重量％α—维生素E 1.0重量％羟丙基纤维素 1.5重量％酮布洛芬 2.0重量％3—l—_氧基丙烷—1，2—二醇 4.0重量％蒸馏水15.9重量％将上述成分搅拌、混合，制成含有酮布洛芬的搽剂。
实施例70搽剂丙二醇10.0重量％α—羟基—4—甲氧基二苯甲酮 0.2重量％单月桂酸聚乙二醇酯10.0重量％克罗米通 0.5重量％丙酮 18.0重量％乙醇 20.0重量％乙醇 28.8重量％酮布洛芬 0.5重量％3—l—_氧基丙烷—1，2—二醇 2.0重量％蒸馏水10.0重量％将上述成分搅拌、混合，调制成含有酮布洛芬的搽剂。
实施例71搽剂聚乙二醇400 45.0重量％2—羟基—4—甲氧基二苯甲酮0.5重量％α—维生素E 1.0重量％
异丙醇 31.5重量％乙醇 40.0重量％酮咯酸 5.0重量％3—l—_氧基丙烷—1，2—二醇 7.0重量％蒸馏水 7.0重量％将上述成分搅拌、混合，调制成含有Ketorolac的搽剂。
实施例72搽剂单月桂酸聚乙二醇酯 15.0重量％2，2—二羟基—4—甲氧基二苯甲酮 0.7重量％己二酸二异丙酯 4.0重量％α—维生素E 1.0重量％3—己酰化蔗糖变性酒精49.6重量％酮咯酸 3.0重量％3—l—_氧基丙烷—1，2—二醇 5.0重量％蒸馏水 21.7重量％将上述成分搅拌、混合，调制成含有酮咯酸的搽剂。
实施例73气雾剂相对于总量，将4.5重量％的樟脑、4.0重量％的3—l—_氧基丙烷—1，2二醇、3.0重量％的酮布洛芬、1.0重量％的2—羟基—4—甲氧基二苯甲酮溶解32.5重量％的乙醇中，在其中加入26.0重量％的水，然后充填入气雾剂容器中，加入4.0重量％的滑石粉调制成原液，压入作为喷射剂的13.0重量％的二甲醚与12.0重量％的液化石油气的混合物，制得消炎镇痛气雾剂。
实施例74气雾剂相对于总量，将4.5重量％的樟脑、0.4重量％的苯海拉明、5.0重量％的3—l—_氧基丙烷—1，2—二醇、1.0重量％的Ketorolac、1.0重量％的α—维生素E溶于30.1重量％的乙醇中，在其中加入24.0重量％的水，然后充填入气雾剂容器中，再压入25.0重量％的二甲醚与9.0重量％的液化石油气的混合物，制得消炎镇痛气雾剂。
实施例75霜状泥敷剂液体石蜡 10.0重量％鲸蜡醇 1.0重量％山梨糖醇酐单硬脂酸酯 3.0重量％POE(20)山梨糖醇酐单硬脂酸酯3.0重量％1，3—丁二醇 5.0重量％甘油 3.0重量％对羟基苯甲酸甲酯 0.2重量％甘草酸硬脂醇酯 0.1重量％3—l—_氧基丙烷—1，2—二醇 1.0重量％蒸馏水 73.7重量％将上述成分搅拌、混合，调制成霜状泥敷剂。
实施例76粘土状泥敷剂陶土 20.0重量％滑石粉 8.0重量％甘油 3.0生理％丙二醇 3.0重量％羧甲基纤维素 0.3重量％
POE(20)山梨糖醇酐单油酸酯 2.0重量％对羟基苯甲酸甲酯 0.1重量％L—抗坏血酸硬脂酸酯0.2重量％3—l—_氧基丙烷—1，2—二醇 3.0重量％蒸馏水 60.4重量％将上述成分搅拌、混合，调制成粘土状的泥敷剂。
实施例77泡沫状泥敷剂硬脂酯 5.0重量％二十二烷酸 5.0重量％鲸蜡醇 1.0重量％三十碳烷 4.0重量％甘油 15.0重量％POE(40)单硬脂酸酯 1.0重量％对羟基苯甲酸乙酯 0.1重量％L—抗坏血酸棕榈酸酯0.05重量％3—l—_氧基丙烷—1，2—二醇 0.5重量％蒸馏水 68.35重量％将上述成分搅拌、混合，调制成原液后，与液化石油气一起充填，制得泡沫状泥敷剂。
实施例78粘合剂型薄片状泥敷剂明胶 8.0重量％甘油 25.0重量％山梨糖醇 7.0重量％聚丙烯酸钠 2.0重量％
聚乙烯醇 2.0重量％氢氧化铝 1.0重量％对羟基苯甲酸甲酯 0.05重量％异丙基甲基苯酚 0.01重量％3—l—_氧基丙烷—1，2—二醇 0.005重量％蒸馏水 54.935重量％将上述成分搅拌、混合，延展在无纺织布上，之后用脱膜处理过的薄膜被覆。将其切断成所要求的形状，制得粘合剂型薄片状泥敷剂。
实施例79浸透型薄片状泥敷剂甘油 10.0重量％1，3—丁二醇 10.重量％透明质酸钠0.1重量％对羟基苯甲酸甲酯 0.1重量％甘草酸0.01重量％3—l—_氧基丙烷—1，2—二醇 0.05重量％蒸馏水79.74重量％将上述成分搅拌、混合，使之浸透无纺织布，之后用脱膜处理过的薄膜被覆。将其切断成所要求的形状，制成浸透型薄片状泥敷剂。
实施例80 Peel—off型泥敷剂聚乙烯醇 20.0重量％羧甲基纤维素 3.0重量％氧化钛 8.0重量％1，3—丁二醇 5.0重量％
三十碳烷3.0重量％POE(10)壬基苯基醚 0.5重量％对羟基苯甲酸甲酯0.1重量％骨化醇 0.01重量％3—l—_氧基丙烷—1，2—二醇0.1重量％蒸馏水 60.29重量％将上述成分搅拌混合，调制成Peel—off型泥敷剂。
比较例7霜状泥敷剂除不配合3—l—_氧基丙烷—1，2—二醇之外，按与实施例73完全相同的组成及制法调制成霜状泥敷剂。
比较例8粘合剂型薄片状泥敷剂除不配合3—l—_氧基丙烷—1，2—二醇之外，按与实施例78完全相同的组成及制法调制成粘合剂型薄片状泥敷剂。
试验例1将实施例7的硬膏剂及比较例4—5的硬膏剂在5℃下保存2周，随时观察药效成分的结晶化。结果如表1所示。
表1<
>○无结晶×有结晶由以上结果可知，相对于没有添加溶剂的比较例4及使用肉豆蔻酸异丙酯的比较例5中在基剂中产生可乐定的结晶化，而在使用3—l—_氧基丙烷—1，2—二醇的实施例7中，在2周后药物溶解于基剂中而存在。即，证明了3—l—_氧基丙烷—1，2—二醇作为溶剂的有用性。
试验例2(粘合力试验)对于实施例1—4及比较例1—3中的泥敷剂，研究其粘合力及粘合力的随时间变化。试验方法为NiChiban Rolling Ball法。该方法为，从一定高度以30度的角度一边画正弦曲线一边转动球，测定从试样着地点开始前进的距离。即，距离越短或球越大其粘合力越好。本试验中，将试样切断成长140mm，使粘合面在外层，转动不锈钢制球(20/32英寸JIS规格)，测定前进距离。结果如表2所示。
表2
<p>如上所示，实施例1—4的泥敷剂，其粘合性良好且不随时间变化，是一种优良的制剂。
试验例3(皮肤安全性试验)对实施例1—4及比较例1—3的泥敷剂进行皮肤安全性试验。
试验是对健康正常的25名男女进行48小时的封闭贴剂试验，观察剥离后经过1小时及24小时后的皮肤变化程度，按照以下标准评价皮肤刺激程度。结果如表3—4所示。
－皮肤无变化 ＋皮肤明显发红±皮肤微弱发红＋＋皮肤重度斑疹表3
表4 如上所示，本实施例1—4的泥敷剂的皮肤安全性极高。
试验例4(人的透皮吸收试验)在健康志愿者8名的上背部粘贴3×3cm2大小的实施例4及比较例2的试样，8小时后回收，通过HPLC定量酮布洛芬的残存量。人吸收率的计算、定量法、HPLC条件如下。
(1)人吸收率＝(1—残存量/初期含量)×100(2)定量法将回收的试样用70ml的甲醇进行2小时的回流萃取，萃取后加入甲醇至100ml，作为HPLC用样品。
(3)HPLC条件流动相0.2％醋酸水溶液∶乙腈＝55∶45检测波长254nm
柱TSK gel OPS—80TM流速1.0μl/min表5
如表5所示，使用3—l—_氧基丙烷—1，2—二醇作为溶剂的实施例4，与比较例2相比，显示出较高的吸收性。
试验例5将实施例9及比较例6的硬膏剂在5℃下保存，观察结晶化的随时间变化。结果如表6所示。
表6
由表6可知，相对于没有添加溶剂的比较例6中发生的双氯灭痛的随时间出现的结晶化在实施例9中溶解在基剂中存在。即，证明了3—l—_氧基丙烷—1，2—二醇作为溶剂的有用性。
试验例6人的透皮吸收试验在健康志愿者6名的上背部粘贴3×3cm2大小的实施例9及比较例6的试样，8小时后回收，通过HPLC定量双氯灭痛的残存量。人吸收率的计算、定量法、HPLC条件如下。
(1)人吸收率＝(1－残存量/初期含量)×100(2)定量法将回收的试样用30ml的四氢呋喃进行2小时的超声萃取，萃取后加入四氢呋喃至50ml，作为HPLC用样品。
(3)HPLC条件移动相0.2％醋酸水溶液∶乙腈＝1∶1检测波长275nm柱TSK gel ODS—80TM流速1.0μl/min结果如图1所示。由图1可知，实施例9与比较例6相比显示出明显的高吸收。即，在实施例9中，通过3—l—_氧基丙烷—1，2—二醇的溶解作用，使双氯灭痛以溶解状态存在，因此释放良好。
试验例7将实施例75、实施例78、比较例7、比较例8的各泥敷剂在5℃下保存2周，随时观察脂溶性粉末的结晶化。结果如表7所示。
表7
○无结晶化×有结晶化以上结果可以证明3—l—_氧基丙烷—1，2—二醇作为溶剂的有用性。
试验例8使用实施例75及比较例7的各泥敷剂对10人女性パネリスト对象进行感官试验。结果如表8所示。
表8
<p>由以上结果可知，实施例的泥敷剂具有清凉感，因为没有脂溶性粉末的结晶析出，所以其使用感优良。
本发明通过使用先前作为冷感剂的3—l—孟氧基丙烷—1，2—二醇作为有效成分的溶剂，使有效成分的溶解作用优良、且安全性、稳定性、相溶性提高。因此制成作为外用制剂的透皮吸收制剂时，提高了药效成分的释放性及透皮吸收性。而且可以减少因反复粘贴外用制剂而引起的皮肤发炎等的副作用，且无皮肤刺激，安全性高。该外用制剂无味且具有令人愉快的清凉感。
因此，本发明的外用制剂非常适合用作透皮吸收制剂或泥敷剂，在产业上的利用性很高。
权利要求
1.有效成分的溶剂，其特征在于由3—l—_氧基丙烷—1，2—二醇组成。
2.外用制剂，其特征在于含有由3—l—_氧基丙烷—1，2—二醇组成的溶剂及有效成分。
3.权利要求2记载的外用制剂，含有0.001—20重量％上述3—l—_氧基丙烷—1，2—二醇。
4.权利要求2记载的外用制剂，上述有效成分为药效成分，且为透皮吸收制剂。
5.权利要求4记载的外用制剂，含有0.1—20重量％上述3—l—_氧基丙烷—1，2—二醇。
6.权利要求4或5记载的外用制剂，上述透皮吸收制剂的剂型可从泥敷剂、硬膏剂、软膏剂、凝胶剂、霜剂、凝胶状霜剂、洗剂、贮器型贴剂、搽剂、气雾剂中选择。
7.权利要求6记载的外用制剂，上述透皮吸收制剂的剂型为泥敷剂，其基剂加入至上述3—l—_氧基丙烷—1，2—二醇与药效成分中，再至少配合水溶性高分子、高级醇、水而形成。
8.权利要求6记载的外用制剂，上述透皮吸收的剂型为硬膏剂，其基剂加入至上述3—l—_氧基丙烷—1，2—二醇与药效成分中，再至少配合作为药放成分的溶剂的松香酯衍生物，苯乙烯—异戊二烯—苯乙烯嵌段共聚合物或丙烯酸类粘合剂、软化剂而形成。
9.权利要求6记载的外用制剂，上述透皮吸收制剂的剂型为软膏剂，其基剂加入至上述3—l—_氧基丙烷—1，2—二醇与药效成分中，再至少配合高级脂肪酸或其酯、蜡类、表面活性剂、烃类而形成。
10.权利要求6记载的外用制剂，上述透皮吸收制剂的剂型为凝胶剂，其基剂加入至上述3—l—_氧基丙烷—1，2—二醇与药效成分中，再至少配合低级醇、水、凝胶化剂、中和剂而形成。
11.权利要求6记载的外用制剂，上述透皮吸收制剂的剂型为霜剂，其基剂加入至上述3—l—_氧基丙烷—1，2—二醇与药效成分中，再至少配合高级脂肪酸酯、水、烃类、乳化剂而形成。
12.权利要求6记载的外用制剂，上述透皮吸收制剂的剂型为凝胶状霜剂，其基剂加入至上述3—l—_氧基丙烷—1，2—二醇与药效成分中，至少配合高级脂肪酸酯、低级醇、乳化剂、中和剂、凝胶化剂而形成。
13.权利要求6记载的外用制剂，上述透皮吸收制剂的剂型为洗剂其基剂加入至上述3—l—_氧基丙烷—1，2—二醇与药效成分中，至少配合低级醇、水及/或乙二醇类而形成。
14.权利要求6记载的外用制剂，上述透皮吸收制剂的剂型为贮库型贴剂，其药剂贮槽层的基剂加入至上述3—l—_氧基丙烷—1，2—二醇与药效成分中，至少配合(a)至少乙二醇类、低级醇、水、水溶性高分子、(b)至少脂肪族醇及多价醇、(c)至少石蜡类、硅酮类中的任一个而形成。
15.权利要求6记载的外用制剂，上述透皮吸收制剂的剂型为搽剂，其基剂加入至上述3—l—_氧基丙烷—1，2—二醇与药效成分中，至少配合醇、水、脂肪酸酯而形成。
16.权利要求6记载的外用制剂，上述透皮吸收制剂的剂型为气雾剂，其基剂加入至上述3—l—_氧基丙烷—1，2—二醇与药效成分中，至少配合低级醇、水、二甲醚及/或液化石油气而形成。
17.权利要求2或3记载的外用制剂，上述有效成分为脂溶性粉末，其剂形为泥敷剂。
18.权利要求17记载的外用制剂，上述3—l—_氧基丙烷—1，2—二醇的含量为0.001—5重量％
全文摘要
由3-1- 氧基丙烷-1，2-二醇形成的有效成分的溶剂，及含有该溶剂与有效成分的外用制剂。
文档编号A61K47/10GK1124014SQ94192154
公开日1996年6月5日 申请日期1994年5月18日 优先权日1993年5月19日
发明者中川晃, 平野宗彦, 正宝幸喜, 小田英志, 立石哲郎 申请人:久光制药株式会社