新的乳剂的制作方法

专利名称：新的乳剂的制作方法
技术领域：
本发明领域本发明涉及含有使乳剂稳定的表面活性药物的新的药剂，它可通过非肠道或口服施用；本发明也涉及所说药剂的应用和制备方法。
本发明的背景现有的可从市场上得到的5-(2-氯乙基)-4-甲基噻唑的非肠道施用制剂(下文简写为CMZ)是在4w/v％的葡萄糖水溶液中0.8w/v％CMZ的可食用盐(edisilate)的溶液。更高浓度形式的产品是不适用的，因为这时溶血作用和血栓性静脉炎发生的可能性之高是不可接受的。在生理pH条件下，活性成分的溶解度也过低。如果产品长期应用的话，低浓度的CMZ可能需要大量的液体载体，这样特别在患有肾衰竭和有液体和电解质问题的病人身上发生困难。因此上述的问题限制了产品的临床应用。而且，葡萄糖的存在与治疗和/或预防神经变性是矛盾的。市售产品的其它不合要求的特性是在室温下CMZ-可食用盐的低稳定性(产品必须在+4-8℃保存)和静脉输注器具对CMZ的严重吸着作用。对塑料的吸着作用导致临床使用的安全问题，特别当治疗疾病需要非常精确的剂量时。最后，口服的液体剂量形式，即5w/v％CMZ-可食用盐的糖浆，也有一些缺点，如在室温下的低稳定性以及由于产品的酸度和苦味使得病人很难接受。因此从药学和临床的观点来看，都迫切地需要一种改进的产品。
对本发明的描述令人惊异的是一种新的制剂解决了前面提出的问题。因此本发明的目的是提供新的、临床和药学上可接受的有用的制剂，它是适合于非肠道和口服施用的水包油的乳剂，它含有(i)高浓度的使乳剂稳定的表面活性药物；(ii)任选的药理学惰性的油；(iii)任选的表面活性剂；(iv)水或缓冲剂；和(v)给予最后制剂以等渗性的试剂。
本发明优选涉及具有抗惊厥或镇静-催眠作用的使乳剂稳定的表面活性药物，或用于预防和/或治疗由急性和慢性神经精神疾病引起的神经变性的药物，这种疾病的特征在于它的进行性过程迟早会导致神经细胞的死亡或机能障碍。这种疾病包括中风；大脑局部缺血；由于脑和/或脊柱创伤引起的机能障碍；例如由于淹溺引起的低氧或缺氧，并包括产期和新生期的缺氧窒息性脑损伤；多发性梗塞痴呆；AIDS痴呆；神经变性疾病如早老性痴呆，帕金森氏病，杭廷顿氏舞蹈病，癫痫痫，多发性硬化和肌萎缩侧索硬化；与包括体外循环的外科手术或脑手术有关的大脑机能障碍，这些手术如胫动脉内膜切除术；和由于接受了神经毒素和辐射引起的CNS机能障碍。例如，在局部缺血的沙土鼠两侧闭塞模型中，通过要求保护的制剂抑制迟延的神经元的死亡表明它的应用。
优选的使乳剂稳定的表面活性药物是在室温下为油状物的CMZ主剂和/或在室温下为油状物的一些类似物，即5-(2-氯乙基)-4-甲基噁唑，5-(2-氯乙基)-2，4-二甲氧基噁唑，5-(2-氯乙基)-2，4-二甲基噻唑或5-(2-氯-1-羟基乙基)-4-甲基噻唑或其旋光异构体，除了具有药理作用外，所述表面活性药物在水包油型乳剂体系的广大界面上可作为稳定表面活性剂或辅助表面活性剂，或从本发明的另一方面来说，作为乳剂体系中事实上的油相。
然而本发明的应用决不局限于前面提及的药物，也可包括具有合适的两亲的和稳定乳剂性能的任何其它的药物。
当使乳剂稳定的药物不是它本身作为内在的油相时，在制剂中还可含有常规的药理学惰性油作为一种组分。
当药物作为乳剂的内在的油相时，在制剂中含有常规的表面活性剂作为一种组分。
使得最后的制剂等渗的试剂优选是丙三醇和/或山梨糖醇。
采用本发明的方法，在本发明背景技术中所述的非肠道或口服剂量形式的不良性能均可避免。某些化合物由于其化学结构的缘故，具有在两相交界处累积的趋势，这些化合物被称之为两亲物、表面活性试剂或表面活性剂。在多种界面的吸着使得界面的性质发生了根本的变化，而界面的性质在不同的情况下是相当重要的。例如在乳剂中，油-水界面处的表面活性剂的吸着降低了界面张力，从而有助于油分散为小液滴并且有助于保持液滴的分散状态。除非界面张力是0，否则油状液滴都有彼此结合以降低油-水接触面积的趋势，但是在液滴表面表面活性剂单层的存在减少了导致液滴彼此结合，从而破坏体系稳定性的碰撞的可能性。然而，并非所有常规表面活性剂的稳定作用都足以使得药用两相体系如乳剂保存很长的时间(通常2年)。两亲分子的几何形状和在所说的分子中取代基的存在对其稳定性具有一定的作用。令人惊异的是，我们发现例如CMZ和所述其类似物表现出优异的稳定乳剂性能，这使得这些化合物的乳剂可以保存很长的时间。由于药物分子的几何形状和两亲的性质，它被吸附在乳剂液滴的表面形成刚性的和包裹紧密的界面膜，因此减少了碰撞的可能性，正是这种碰撞导致了液滴的结合并最终破坏体系的稳定性。
也已令人惊异地发现许多具有含有芳香和/或杂环体系或胆固醇骨架的疏水部分的其它药物也表现出良好的稳定乳剂性质。
除了CMZ和其类似物外，已发现有利于用作乳剂稳定剂的其它类型的药物的实例包括抗抑郁剂，neuroleptics，免疫抑制剂，免疫调节剂，抗生素，抗炎剂，质子泵抑制剂，钙通道阻断剂，如felodipine，和β-阻断剂。
甚至在很稀的乳剂中，由于通常可观察到常规表面活性剂的混合物比单一的表面活性剂形成更稳定的体系，因此发现在某些情况下采用稳定乳剂的表面活性药物作为辅助表面活性剂与常规可药用的非离子型表面活性剂联用是有益的，这些表面活性剂如poloxamers F68，F127或L92或聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯，聚氧乙烯硬脂酸酯或脱水山梨醇脂肪酸酯；但优选与磷脂一起使用，如卵磷脂，大豆磷脂，合成的磷脂酰胆碱(如二肉豆蔻酰基磷脂酰胆碱(DMPC)和/或二棕榈酰基磷脂酰胆碱(DPPC))或来源于植物的磷脂酰胆碱。
如果这个原则被本领域熟练技术人员充分利用，就可能制备出一种稳定的两相体系，如任何上述适合药物的乳剂，其中稳定作用是由于表面活性药物本身或表面活性药物与任选的上述表面活性剂的存在，并且同时利用这种体系的广大的界面引入高浓度的所述的表面活性药物。在本发明的另一方面，以液态存在的CMZ或上述类似物或其它适当的药物也可作为乳剂体系中实际上的油相起作用，使得掺合高浓度药物成为可能。在后一种情况下，通过任何上述常规表面活性剂稳定所述的制剂。
在前一种情况下，药物在乳剂中的位置可以通过已知技术手段如13C-NMR了解，含或不含CMZ的乳剂的碳谱数据示于

图1中。采用13C-NMR化学位移方法，可以得到CMZ分子在乳剂体系中的位置的信息。例如根据图2，存在于乳剂体系界面的磷脂的羰基碳原子的化学位移由于CMZ的存在发生了变化。实际上，在体系中CMZ的浓度和羰基碳原子的化学位移的变化之间存在着线性关系(图2)。位于乳剂液滴核心的亚甲基碳原子的化学位移基本上不受CMZ存在的影响，这一点也可在图2中看到。值得注意的是，CMZ对于位移变化的影响基本上与温度无关，如图3所示。由于核的化学位移取决于其紧邻的环境(≤5)，这些发现清楚地表明CMZ主要位于乳剂液滴的表面区域。
令人惊异的是，我们已发现在乳剂界面的稳定乳剂的表面活性药物的存在不仅赋予乳剂优异的物理稳定性，而且在某些情况下对药物的低化学稳定性也有改善，使得在室温下延长例如CMZ和/或任何类似物或任何其它适当药物的新制剂的保存期限成为可能。当例如以液态存在的CMZ和/或任何类似物或任何其它适当药物作为乳剂中实际的油相时，也使得药物的化学稳定性得到改善，同时使制剂具有良好的物理稳定性，因此延长了室温下的保存期限。与药物的水溶液相比，还可以大大提高体系中药物的浓度，并且同时保持生理上可接受的pH值，使得这些新的制剂在临床上更为有用。而且用丙三醇代替葡萄糖也是可能的，丙三醇与治疗和/或预防神经变性不矛盾。已知许多上述的表面活性药物当以水溶液形式非肠道施用时可造成溶血作用和血栓性静脉炎。因此，最令人惊异和对临床上重要的是发现本发明的新的制剂使得有可能大幅度降低溶血作用和血栓性静脉炎的出现，而且在有些情况下，甚至使得症状完全消失而不降低药物的药理作用。除此之外，通过采用本发明的新的制剂成功地克服了许多其它的临床和药理上不合要求的性能。因此通过大幅度降低静脉输注器具对药物的吸着，提高了临床使用例如CMZ时的安全性，并且发现，通过将该乳剂口服施用，这种类型的制剂也可以改善常规的液体口服剂量形式，这是通过很好地掩蔽CMZ的苦味并同时解决糖浆的酸度问题实现的。
本发明的另一方面涉及新的制剂的制备方法，它包括下述步骤在其中稳定乳剂的表面活性药物不是它本身作为内在的油相的情况下，制备方法是-在室温下，向两相的油-水体系中加入使乳剂稳定的表面活性药物和任选的常规表面活性剂；-使得稳定乳剂的表面活性药物或稳定乳剂的表面活性药物连同常规表面活性剂一起在界面处平衡；-加入使得最终的制剂等渗的试剂；和-通过高压技术均化从而得到稳定的乳剂，其中液滴大小的分布情况是大部分的液滴大小在200nm以下；或在其中药物作为体系的内在的油相时，制备方法是-在室温下使稳定乳剂的表面活性药物与常规表面活性剂在水中分散；-使得所述的表面活性剂在界面处平衡；-加入使得最终的制剂等渗的试剂；和-通过高压技术均化从而得到稳定的乳剂，其中液滴大小的分布情况是大部分的液滴大小在200nm以下。
所得的制剂很容易无菌过滤。也可以用碳酸钠缓冲剂代替水进行。
如果药物对热敏感，那么先决条件就是这些体系可以很容易地满足a)无菌过滤，这意味着液滴大小分布的主要部分必须在200nm以下，优选在100nm以下(通过动态光散射测定)，b)不需加热制备，而加热在与此类似的过程中往往是需要的(通常是60-70℃)。因此，本发明新制剂的内在特性使得在室温下制备平均液滴大小低于100nm(可进行无菌过滤)的体系是可能的，在制备过程中不需要溶剂或共溶剂的帮助。
一般来说，新制剂含有的使乳剂稳定的表面活性药物的浓度是约0.01-5％w/v。
更具体地说，本发明的新制剂含有a)使乳剂稳定的表面活性药物，其含量是每100ml最终制剂含约0.01-5.0g；b)如果这一药物不是本身作为内在的油相，可采用药理学惰性油，其含量是每100ml最终制剂含约0.5-40g，所说的油选自任何可药用的油，例如大豆油，红花油，芝麻油，花生油，棉籽油，琉璃苣(borago)油，向日葵油，玉米油，橄榄油，中链甘油三酯(如Miglyol)，或乙酰化甘油单酯；c)表面活性剂，它的含量是约0.1-20g/100ml最终制剂，所说的表面活性剂选自任何可药用的非离子型表面活性剂，例如poloxamers F68，F127或L92或聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯，聚氧乙烯硬脂酸酯或脱水山梨醇脂肪酸酯；但优选是与磷脂一起使用，如卵磷脂，大豆磷脂，合成的磷脂酰胆碱(如二肉豆蔻酰基磷脂酰胆碱(DMPC)和/或二棕榈酰基磷脂酰胆碱(DPPC))或来源于植物的磷脂酰胆碱；或可被管理机构接受(GRAS状态)的任何其它合适的表面活性剂；d)注射用水或适当的缓冲剂；e)可使最终制剂等渗的优选的试剂，所述试剂是丙三醇和/或山梨醇。
CMZ主剂和/或类似物的含量常规是在约0.5-3.0g/100ml最终制剂的范围内，优选是在0.5-2.0g/100ml最终制剂的范围内。如果存在药理惰性油的话，药理惰性油的含量常规是在约2.0-30g/100ml最终制剂的范围内，优选是在约2.0-20g/100ml最终制剂的范围内。如果存在表面活性剂的话，表面活性剂的含量常规是在约1.0-10g/100ml最终制剂的范围内，优选是在约2.0-5.0g/100ml最终制剂的范围内。等渗试剂的含量常规是在约1.0-5.0g/100ml最终制剂的范围内。
本发明的新的治疗方法的施用途径可以是口服或非肠道施用，施用剂量水平可以是例如约1-3000mg/kg，优选约10-1000mg/kg，特别是约25-250mg/kg，并且可以按每天1-4剂或1-4次治疗的施用制度进行。剂量取决于施用的途径，优选的施用途径是口服或静脉注射。应该知道主治医生通常考虑的病情、病人的年龄和其它的因素会影响到对于具体病人的治疗办法和剂量大小。
对于急性情况，新的治疗方法也包括以预先包装好的单位剂量形式非肠道施用所述药物。
通过实施例描述本发明的优选实施方案，然而这些实施例并不是限制性的。
实施例1-2静脉或口服施用的CMZ的水包油乳剂是由下述组分制备的实施例1CMZ 0.5gDMPC 2.0gDPPC 0.5gMiglyol 812 2.5g丙三醇4.0g加注射用水至 100ml用1M的氢氧化钠溶液调节到生理pH值。
实施例2CMZ0.5gDMPC 2.0gDPPC 0.5gMiglyol 8122.5g丙三醇 2.0g加pH7.0的碳酸钠缓冲液至100ml第一步是在室温下，将使乳剂稳定的药物和表面活性剂加到油-水两相体系中，并随后使其在界面处平衡。将这样得到的制剂与上述配方中所述的其余组分一起均化，得到的乳剂是稳定的并且其平均液滴大小在100nm以下，很容易进行无菌过滤(200nm漏斗)。
实施例3-8按实施例1-2所述用下述组分制备水包油乳剂实施例3实施例4实施例55-(2-氯乙基)-4-甲基噁唑0.05g 2.0g 4.0gDMPC 0.4g2.0g 4.0gDPPC 0.1g0.5g 1.0gMiglyol 8121.0g 5.0g10.0g丙三醇 5.0g 3.0g2.5g加注射用水至 100ml100ml 100ml用1M的氢氧化钠溶液调节到生理pH值。
实施例6实施例7实施例8CMZ0.05g 2.0g 4.0gDMPC 0.4g 2.0g 4.0gDPPC 0.1g 0.5g 1.0gMiglyol 8121.0g 5.0g 10.0g丙三醇 2.5g 1.5g 1.25g加pH7.0的碳酸钠缓冲液 100ml 100ml 100ml实施例9-12按实施例1-2所述用下述组分制备水包油乳剂实施例95-(2-氯乙基)-2，4-二甲基噁唑 2.0gDMPC2.0gDPPC0.5g大豆油 5.0g丙三醇 3.0g加注射用水至100ml用1M氢氧化钠溶液调节到生理pH值。
实施例10
CMZ 2.0gDMPC 2.0gDPPC 0.5g红花油5.0g丙三醇3.0g加注射用水至 100ml用1M氢氧化钠溶液调节到生理pH值。
实施例115-(2-氯乙基)-2，4-二甲基噁唑 2.0gDMPC 2.0gDPPC 0.5g棉籽油5.0g丙三醇3.0g加注射用水至 100ml用1M氢氧化钠溶液调节到生理pH值。
实施例12CMZ 2.0gDMPC 2.0gDPPC 0.5g大豆油5.0g乙酰化甘油单酯2.5g丙三醇3.0g加注射用水至 100ml
用1M氢氧化钠溶液调节到生理pH值。
实施例13-16按实施例9-12所述制备水包油乳剂，其不同之处仅在于采用pH7.0的碳酸钠缓冲液而非注射用水加至最终体积100ml，并且丙三醇的量降至1.5g/100ml最终制剂。
实施例17-20按实施例1-2所述用下述组分制备水包油乳剂实施例175-(2-氯-1-羟基乙基)-4-甲基噻唑 2.0g卵磷脂 2.5gMiglyol 812 5.0g丙三醇 3.0g加注射用水至100ml用1M的氢氧化钠溶液调节到生理pH值。
实施例18CMZ 2.0g大豆磷脂2.5gMiglyol 812 5.0g丙三醇 3.0g加注射用水 100ml用1M的氢氧化钠溶液调节到生理pH值。
实施例19Felodipine*0.1g大豆磷脂酰胆碱2.5g大豆油10.0g丙三醇2.5g加注射用水至 100ml用1M的氢氧化钠溶液调节到生理pH值。*Felodipine是4-(2，3-二氯苯基)-1，4-二氢-2，6-二甲基-3，5-吡啶二羧酸乙基甲基酯。
实施例20CMZ2.0gPoloxamer F68 2.5gMiglyol 8125.0g丙三醇 3.0g加注射用水至 100ml用1M的氢氧化钠溶液调节到生理pH值。
实施例21-24按实施例17-20所述制备水包油乳剂，其不同之处仅在于采用pH7.0的碳酸钠缓冲液而非注射用水加至最终体积100ml，并且丙三醇的量降至1.5g/100ml最终制剂。
实施例25-26在体系中采用稳定乳剂的药物单独作为稳定剂的水包油乳剂是由下述组分制备的实施例25CMZ0.5gMiglyol 8122.5g丙三醇 4.0g加注射用水 100ml用1M的氢氧化钠溶液调节到生理pH值。
实施例26CMZ 0.5gMiglyol 812 2.5g丙三醇2.0g加pH7.0的碳酸钠缓冲液至 100ml第一步是在室温下，将使乳剂稳定的药物加到油-水两相体系中，并随后使其在界面处平衡。将这样得到的制剂与上述配方中所述的其余组分一起均化，得到的乳剂是稳定的并且其平均液滴大小在100nm以下，很容易进行无菌过滤(200nm漏斗)。
实施例27-30按实施例25-26所述用下述组分制备水包油乳剂实施例275-(2-氯-1-羟基乙基)-4-甲基噻唑 2.0gMiglyol 8125.0g丙三醇 3.0g加注射用水至 100ml用1M的氢氧化钠溶液调节到生理pH值。
实施例28CMZ2.0gMiglyol 812 5.0g丙三醇 3.0g加注射用水至 100ml用1M的氢氧化钠溶液调节到生理pH值。
实施例295-(2-氯乙基)-4-甲基噁唑 2.0gMiglyol 812 5.0g丙三醇 3.0g加注射用水至 100ml用1M的氢氧化钠溶液调节到生理pH值。
实施例30CMZ 2.0gMiglyol 812 5.0g丙三醇 3.0g加注射用水至 100ml用1M的氢氧化钠溶液调节到生理pH值。
实施例31-32其中药物作为体系的内在油相的乳剂是由下述组分制备的实施例31CMZ 0.5gDMPC 2.0gDPPC 0.5g丙三醇4.0g加注射用水至 100ml用1M氢氧化钠溶液调节到生理pH值。
实施例325-(2-氯乙基)-2，4-二甲基噁唑0.5gDMPC 2.0gDPPC 0.5g丙三醇 2.0g加pH7.0的碳酸钠缓冲液至 100ml第一步是在室温下使药物分散在水中，然后由所得的药物-水分散液和配方中所述的其余组分一起制备乳剂。所得的乳剂是稳定的，其平均液滴大小在100nm以下，很容易进行无菌过滤(200nm漏斗)。
实施例33-38按实施例31-32所述用下述组分制备乳剂实施例33实施例34实施例35CMZ 0.05g2.0g4.0gDMPC 0.4g 2.0g4.0gDPPC 0.1g 0.5g1.0g丙三醇 5.0g 3.0g2.5g加注射用水至 100ml100ml 100ml用1M氢氧化钠调节到生理pH值。
实施例36实施例37实施例385-(2-氯乙基)-2，4-二甲基噻唑 0.05g 2.0g 4.0gDMPC 0.4g 2.0g 4.0gDPPC 0.1g 0.5g 1.0g丙三醇 2.5g 1.5g 1.25g加pH7.0的碳酸钠缓冲液至 100ml 100ml100ml实施例39-42采用下述组分按实施例31-32所述制备乳剂实施例39CMZ2.0g卵磷脂 2.5g丙三醇 3.0g加注射用水至 100ml用1M的氢氧化钠溶液调节到生理pH值。
实施例405-(2-氯-1-羟基乙基-4-甲基噻唑2.0g大豆磷脂 2.5g丙三醇 3.0g加注射用水至 100ml用1M的氢氧化钠溶液调节到生理pH值。
实施例41CMZ2.0g大豆磷脂酰胆碱 2.5g丙三醇3.0g加注射用水至 100ml用1M的氢氧化钠溶液调节到生理pH值。
实施例42CMZ2.0gPluronic F68 2.5g丙三醇 3.0g加注射用水至 100ml用1M的氢氧化钠溶液调节到生理pH值。
实施例43-46按实施例39-42所述制备乳剂，其不同之处仅在于采用pH7.0的碳酸钠缓冲液而非注射用水加至最终体积100ml，并且丙三醇的量降至1.5g/100ml最终制剂。
权利要求
1.通过非肠道或口服施用的水包油乳剂形式的药物制剂，其特征在于它含有(i)高浓度的使乳剂稳定的表面活性药物；(ii)任选的药理学惰性的油；(iii)任选的表面活性剂；(iv)水或缓冲剂；和(v)使得最后的制剂等渗的试剂。
2.根据权利要求1的制剂，其特征在于所说的使乳剂稳定的表面活性药物是用于预防和/或治疗神经变性或具有抗惊厥或镇静-催眠作用的药物。
3.根据权利要求1的制剂，其特征在于所述的使乳剂稳定的表面活性药物选自5-(2-氯乙基)-4-甲基噻唑、5-(2-氯乙基)-4-甲基噁唑、5-(2-氯乙基)-2，4-二甲基噁唑、5-(2-氯乙基)-2，4-二甲基噻唑和5-(2-氯-1-羟基乙基)-4-甲基噻唑或其旋光异构体，并且其用量是每100m1最终制剂约0.01-5.0g，优选0.5-3.0g，最优选0.5-2.0g。
4.根据权利要求3的制剂，其特征在于所述的使乳剂稳定的表面活性药物是5-(2-氯乙基)-4-甲基噻唑。
5.根据权利要求1的制剂，其特征在于当使乳剂稳定的表面活性药物不是本身作为内在的油相时，作为组分之一使用的所说的药理学惰性油的用量是约0.5-40g、优选2.0-30g、最优选2.0-20g/100ml最终制剂，并且选自大豆油、红花油、芝麻油、花生油、棉籽油、琉璃苣油、向日葵油、玉米油、橄榄油、中链的甘油三酯或乙酰化的甘油单酯。
6.根据权利要求1的制剂，其特征在于所述的表面活性剂的用量是约0.1-20g，优选1.0-10g或最优选2.0-5.0g/100ml最终制剂，并且选自可药用的非离子型表面活性剂、磷脂和可被管理机构接收的任何其它适宜的表面活性剂。
7.根据权利要求1的制剂，其特征在于所说使最终制剂等渗的试剂是丙三醇和/或山梨醇。
8.权利要求1的乳剂的制备方法，其特征在于在其中稳定乳剂的表面活性药物不是本身作为内在的油相的情况下，制备方法是-在室温下，向两相的油-水体系中加入使乳剂稳定的表面活性药物和任选的常规表面活性剂；-使得稳定乳剂的表面活性药物或稳定乳剂的表面活性药物连同常规表面活性剂一起在界面处平衡；-加入使得最终的制剂等渗的试剂；和-通过高压技术均化从而得到稳定的乳剂，其中液滴大小的分布情况是大部分的液滴大小在200nm以下；或在其中药物作为体系的内在的油相时，制备方法是-在室温下使稳定乳剂的表面活性药物与常规表面活性剂在水中分散；-使得所述的表面活性剂在界面处平衡；-加入使得最终的制剂等渗的试剂；和-通过高压技术均化从而得到稳定的乳剂，其中液滴大小的分布情况是大部分的液滴大小在200nm以下。
9.根据权利要求8的方法，其特征在于还包括一个最后的无菌过滤步骤。
10.权利要求1的制剂在制备用于预防和/或治疗神经变性或具有抗惊厥或镇静-催眠作用的药物方面的应用。
11.预防和/或治疗神经变性或获得抗惊厥或镇静作用的方法，包括给需要治疗的患者非肠道和/或口服施用治疗有效量的权利要求1所述的制剂。
12.用于预防和/或治疗神经变性或获得抗惊厥或镇静作用的药剂，它含有(i)用于预防和/或治疗神经变性或具有抗惊厥或镇静作用的、使乳剂稳定的表面活性药物；(ii)任选的药理学惰性的油；(iii)任选的表面活性剂；(iv)水或缓冲剂；和(v)使得最终制剂等渗的试剂。
全文摘要
本发明涉及可以通过非肠道或口服施用的水包油型药剂，它含有(i)高浓度的使乳剂稳定的表面活性药物；(ii)任选的药理学惰性的油；(iii)任选的表面活性剂；(iv)水或缓冲剂；和(v)赋予最后制剂以等渗性的试剂；所述制剂的用途及其制备方法。
文档编号A61K31/425GK1134663SQ9419405
公开日1996年10月30日 申请日期1994年10月5日 优先权日1993年10月7日
发明者S·龙奎斯特 申请人:阿斯特拉公司