专利名称：用氧化氮合酶底物和/或供体治疗更年期疾病的方法
背景技术：
本发明涉及使用单一的或(对于雌性患者)与雌激素和/或用来进行孕激素的激素替补疗法(HRT)的物质结合的氧化氮合酶底物的(L-精氨酸)，氧化氮供体或二者的组合，治疗及预防与中年妇女卵巢功能退化有关的绝经期更年期疾病如热潮红，异常凝块模式，泌尿生殖器官不适，心血管疾病发生率增加，等的方法，或者，对于男性更年期疾病患者，使用与孕激素结合的上述药物治疗的方法。
众所周知，HRT，如雌激素治疗，可改善或扭转绝经期卵巢的性甾类化合物分泌的多方面影响。已知雌激素可改善绝经后妇女的情绪和心理健康并可预防生殖泌尿道萎缩。已知雌激素可影响动脉紧张程度，这有助于解释用雌激素治疗可缓减绝经期后妇女热潮红的原因。另一方面，不能排斥雌激素治疗与子宫内膜增生和子宫内膜癌有关。
很多研究已显示在雌激素HRT中加入孕激素可减小子宫内膜癌的危险率，并且甚至可扭转子宫内膜的增生。然而，孕激素不是没有它们自己的不利的副作用。
孕激素可通过诱导浆液中致动脉粥样化因素的全视而排斥雌激素对心血管系统的有益影响。另外，当进行持续或相继的雌激素-孕激素联合治疗时，常见持续的无规律的或者停药后的出血。
无论如何，正如通常在避孕药中所使用的那样。现代HRT使用雌激素和孕激素的结合。
生物学和医学最令人兴奋的最新进展之一是氧化氮由内皮细胞产生而它涉及血管紧张程度的调节，血小板的聚集，神经传递和免疫激活(Furchgott and Zawadzki，1980；Moncada，Palmer and Higgs，1991；Ignarro，1991)。氧化氮是舒张平滑肌的重要介质(Montada，Palmer and Higgs，1991)为已知的EDRF(内皮衍生的舒张因子)(Furrchgott and Zawadzki，1980；Moncada，Palmer and Higgs，1991)。氧化氮由L-精氨酸胍基氮在含黄素的酶，氧化氮合酶的至少一种的异构体的作用下的氧化脱氨而合成(Montada，Palmar and Higgs，1991)。已知氧化氮的合成可被L-精氨酸类似物；NG-硝基-L-精氨酸甲酯(L-NAME)，NG-单甲基-L-精氨酸(LMMA)，N-亚氨基乙基-L-山金车花素(arnithine)(L-NIO)，L-单甲基-L-精氨酸(L-NNMA)和L-NG-甲基精氨酸(LNMA)以及Nw-硝基-L-精氨酸(L-NA)完全抑制。
氧化氮升高血管平滑肌中的cGMP(1，3，5-环鸟苷单磷酸)水平，产生舒张作用，降低血管紧张程度(Moncada，Palmer and Higgs，1991)。氧化氮与血红素结合，因而激活可溶性鸟苷酸环化酶(Ig-narro，1991)，增加细胞的cGMP含量。很久以来已经认识到硝基血管扩张剂，如硝普盐和硝酸甘油，抑制血管平滑肌收缩，产生舒张作用或降低血管紧张程度。从十九世纪晚期起，这些药剂已被用作血管扩张剂。但是，直到最近，这些化合物的作用机理才被认识。由硝基血管扩张剂被代谢时可释放氧化氮，因此它们现在被归入氧化氮供体之类(Moncada，Palmer and Higgs，1991)。长期使用硝基血管扩张剂可被认为是缺乏生理机能的替代治疗。氧化氮也可由巨噬细胞及其他免疫细胞产生。
从动物实验何得到一个实体的证据，证明氧化氮缺乏可导致某些疾病，包括高血压，动脉粥样硬化和糖尿病(Moncada，Palmer 15and Higgs，1991)。很多的最新研究显示抑制氧化氮合酶可显著地升高血压。用L-NNMA，L-NA或L-NAME抑制氧化氮合成将导致血压的长期升高，暗示其原因与高血压的发病机理有关(Mon-cada and Palmer，1992)。进一步，用L-NAME处理可增强压力器对血管紧张肽II，加压素和去甲肾上腺素的响应。而且，对于妊娠诱发的高血压患者，其脐部血管氧化氮的释放减弱(Pinto et al.1991)，患妊娠期自发性高血压的大鼠的生理性降压依赖于内皮氧化氮(A-hokas，Merces and Sibai，1991)。另外，注入L-NA将增加妊娠大鼠的血压，增强对血管加压药的响应(Molnar and lderte lendy，1992)。这些研究揭示减少氧化氮的合成可能是心血管疾病的重要的病因学机理。
氧化氮合成和氧化氮效应系统(cGMP-决定的舒张机理)被认为是由甾类激素调节的，绝经后妇女心血管疾病增多，这可能与性甾类激素减少及氧化氮改变有关。已显示雌性甾类激素可通过氧化氮调节依赖于内皮的血管平滑肌舒张作用。用雌二醇处理大鼠导致血管组织周围产生的氧化氮的增加，而孕酮对抗这种现象(Miller andVan Houtte，1991)。众所周知孕激素与心脏输出量的增加与实际上体内所有的血管床的抵抗力的降低有关。尽管这个现象的机理尚不清楚，但它可能与氧化氮的产生的变化有关，或者为升高甾类激素水平产生的结果。与上述机理有关的一个重要观察是抗孕激素(RU486)可调节动物的血压(Kalimi，1989)并且使人，男性(Grunberg etal.，1993)及女性(Kettel et al.，1991)产生热潮红。这种潮红可由氧化氮的释放的甾类作用而调解。热潮红是绝经期，绝经后妇女的主要症状，它们可由雌激素(estrogep)和孕酮缓减(Avis et al.，1993)。
以下所述的研究显示氧化氮及随后的子宫舒张作用由孕酮控制。在调节妊娠大鼠孕酮水平时，氧化氮底物，L-精氨酸，的舒张效果在妊娠晚期增强。而且，用孕酮处理来自非妊娠的，切除卵巢的大鼠的子宫条时，L-精氨酸的子宫舒张作用增强。另外，用氧化氮抑制剂处理妊娠大鼠会产生子痛前期的征兆及症状(例如，高血压，胎儿发育迟缓及蛋白尿-典型的子痫前期三联症)。这些症状与血管抵抗和胎盘灌注的疾病有关。正如胎盘减小伴随胎内纤维蛋白沉积增加和血栓形成增加一样，子痫前期是众所周知的动脉粥样硬化的模型(Robert et al.，1989)。单一的或与雌激素和孕酮结合的氧化氮底物和/或供体将作为激素替代治疗的时别有效的药物、预防更年期疾病(climacterium)如动脉粥化硬化，高血压，热潮红，等。
EP 0441 119 A2公开了L-精氨酸在治疗高血压和其他血管疾病中的用途。它揭示L-精氨酸对该疾病有效的机理为它可能是“最有效的内皮衍生的释放因子，氧化氮“的生理学前体。该公开申请中未讨论L-精氨酸与其他药学活性剂结合的用途。
本发明的目的本发明的目的是提供一种使用氧化氮底物和/或供体预防和治疗雄性及非妊娠雌性哺乳动物更年期症状(Climacteric symptoms)的方法。
本发明的另一个目的是提供一种使用与氧化氮底物和/或供体结合的促孕制剂预防和治疗雄性及非妊娠雌哺乳动物更年期症状(climacteric symptoms)的方法。
本发明另外的目的是提供一种使用与氧化氮底物和/或供体结合的雌激素制剂对绝经前后非妊娠雌性哺乳动物进行激素替代治疗(HRT)的方法。
本发明另外的目的是提供一种使用与氧化氮底物和/或供体结合的雌激素制剂和促孕制剂对绝经前后非妊娠雌性哺乳动物进行激素替代治疗(HRT)的方法。
本发明另外的目的是提供用于实施本发明方法的药物组合物。
在对说明书及所附权利要求书作进一步研究的基础上，本领域技术人员将明白本发明的其他目的和优点。发明的概要在方法方面，本发明涉及治疗非妊娠雌性或雄性哺乳动物更年期症状的方法，其中包括，以及善症状有效量对表现该症状的患者使用单一的或与孕激素结合的，或者，对于雌性哺乳动物，进一步与孕激素和雌素之一或二者结合的，对于雄性哺乳动物，进一步与雄激素结合的氧化氮(底物和/或)供体之一或二者的组合，雌激素的量为每天使用约2mg雌二醇(ProgynovasR，Schering)的生物当量，而所使用的促孕制剂的量为注射50-300mg孕酮的生物当量，氧化氮合酶底物，氧化氮供体或二者的组合的量分别为可将使用药物组合物的妊娠雌性哺乳动物血液循环中L-精氨酸的水平在正常的50-100nmole循环水平之上至少升高约10-50nmole，或将氧化氮供体的水平升至约1-100nmolar(纳摩尔)的量。
在产品方面，本发明涉及包括至少一种单一的或进一步与一种或多种雌激素和/或孕激素结合的氧化氮合酶底物和氧化氮供体的药物组合物，其中雌激素的量为相当于每天使用约2mg雌二醇(例如，ProgynoraR，Schering)的生物当量，雌激素的量为相当于注射50-300mg孕酮醇的生物当量，各单剂量药物中使用的氧化氮合酶底物，氧化氮供体或二者的组合的量分别为可将血液循环中L-精氨酸的水平在正常的50-100nmolar循环水平之上至少升高约10-50nmole，或将氧化氮供体的水平升至约1到1000nmolar的量。
本发明的另一方面涉及使用a)氧化氮合酶底物，b)氧化氮供体，或二者的组合，以及，任意地，与d)孕激素或者，当哺乳动物是雌性的时，c)雌激素和d)孕激的组合，制备治疗非妊娠雌性或雄性哺乳动物更年期症状(dimacteric symptoms)的药物的用途。
本发明一个优选的具体方面中，a)和/或b)的用量为可使血液循环中L-精氨酸的水平在正常的50-100nmolar循环水平上至少升高约10-50nmolar的量。
本发明另一个具体方面中，哺乳动物为患有绝经期的更年期症状的非妊娠妇女。
本发明另外的具体方面中，哺乳动物为已进行或将进行激素替补治疗的非妊娠妇女。
根据本发明另外的方面，哺乳动物是非妊娠妇女而a)为氧化氮合酶底物。
在本发明优选的具体方面中，氧化氮底物为L-精氨酸。
根据本发明另外的具体方面，哺乳动物是非妊娠妇女而b)为氧化氮供体。
在本发明优选的具体方面中，氧化氮供体为硝普钠，硝酸甘油(nitroglycerin)，硝酸甘油(glyceryl-trinitrate)。SIN-1，异山梨醇单硝酸酯或异山梨醇二硝酸酯。
在本发明优选的具体方面中，氧化氮供体可被口服使用。
在另外的具体方面中，哺乳动物为非妊娠妇女，氧化氮底物或供体与雌激素结合口服使用。
雌激素优选使用雌二醇戊酸酯，结合的与雌激素，17β-雌二醇，雌酮或雌三醇。
在本发明另外的具体方面中，哺乳动物是非妊娠妇女，氧化氧底物或供体与孕激素结合口服使用。
孕激素优选使用孕酮，脱氢孕酮，6α-甲-17-羟孕酮，炔诺酮，左旋18-甲基炔诺酮，甲基炔诺酮，甲地妊娠素，甲烯甲炔诺或3-酮基甲烯甲炔诺。
在本发明进一步优选的具体方面，哺乳动物为用雌激素或孕激素进行同时的和持续的激素替代或用雌激素或孕激素进行同时的和相继的激素替代治疗的非妊娠妇女。
在本发明最后的具体方面中，哺乳动物为用雌性激素或孕激素进行同时的和相继的激素替治疗的非妊娠妇女。
本发明在HRT(激素替代治疗)中所述的用途在脉管末梢(血管保护)和就骨质疏松症预防而言的骨骼两方面都具有有利的效果。越来越多的证据证明氧化氮传递甾类激素(雌激素和/或孕激)对骨骼的影响[C.W.G.M.Lowik et al.，J.Clin.Invest.，Vol.93，1994，1465-1472；T.P.Kasten et al.，Proc.Natl.Acad-Sci.USA，Vol.91，1994，3569-3573；L.MacIntyre et al.，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，Vol.88，1991，2936-2940；M.Zaidi et al.，Bone，14，1993，97-102；A.S.M.Towhidul Alam et al.，Bioscience Reports，Vol.12，No.5，1992，369.]。详细的讨论本发明的方法治疗出现更年期症状(dimacteric symptoms)或患该症状危险率高，例如，取决于骨质损失率的绝经期/绝经后哺乳动物，例如非妊娠妇女或男子的更年期症状。
因为这些绝经期/绝经后的非正常状态由不正常的氧化氮合成产生或累积所致，因此，氧化氮合酶底物，例如，L-精氨酸，和氧化氮供体，例如，硝普钠，硝酸甘油(nitroglyeerin)，硝酸甘油(glycerin-trinitrate)，SIN-1，异山梨醇单硝酸酯和异山梨醇二硝酸酯，都可用于改善上述症状，并且作为本发明方法的一个方面，二者可结合使用。
当促孕制剂与氧化氮底物和/或氧化氮供体同时使用时，可达到添加的效果。对于雌性哺乳动物，雌激素可与孕激素同时使用或代替孕激素。对于雄性哺乳动物，如果孕激素导致睾酮水平向不调节，可以将血清总睾酮水平升至约100到约600mg/dl之间的有效量，将雄性激素与孕激素同时使用。
因此，本发明的方法和本发明的药物组合物使用单一的氧化氮供体和氧化氮合酶底物或二者的组合以及，任意地，一种或一种以上的孕激素(例如，孕酮或甲基炔诺酮)，或者，对于雌性哺乳动物，孕激素和雌激素(例如，PrygynovaR，Schering)。
典型的NO-底物和NO-供体的剂量范围的例子为
总剂量L-精氨酸 500mg-10g p.o.硝普钠 500-2000μg/kg/天硝酸甘油(Nitroglycerin)0.5-10mg异山梨醇单硝酸酯 10-100mg异山梨醇二硝酸酯 10-100mg可与氧化氮底物和/或氧化氮供体同时使用的活性剂的组合物例子是下列雌激素和孕激素的组合物，与氧化氮底物或供体结合物雌激素和孕激素活性剂的典型的口服剂量为雌激素日剂量为相当于每天约1到2mg的生物当量的量，例如，PremarinR，Wyeth-Ayerst，0.625mg/天，雌二醇戊酸酯，50μg/天经皮使用，阴道雌二醇乳膏，1.25mg/天和阴道雌二醇环，0.2mg/天以及通常在UK中用于激素替代治疗的天然存在的雌激素。
孕激素日剂量为相当于50-300mg孕酮/天的生物当量的量，例如，周剂量为100-1000mg的6α-甲-17-羟孕酮乙酸酯的注射用悬浮液或口服日剂量为5-10mg/天的该药的片剂或糖锭剂，周剂量为250-500mg的己酸羟孕酮的注射溶液；日剂量为5-20mg的northindron acetate的片剂，胶囊或糖锭剂。
雌激素与孕激素结合的例子如下产物 结合 剂量(mg每天)ClimavalR(Sandoz)雌二醇戊酸酯 1或2ProgynovaR(Scher-雌二醇戊酸酯 1或2ing)HarmogenR(Abbott)硫酸雌酮哌嗪盐1.5或2.5
HormoninR(Shire) 雌二醇+雌酮+雌三醇 0.6PremarinR(Wyeth- 结合的马雌激素 0.625或1.25或Ayerst) 2.5mg商业上可得到的用于激素替代治疗的可列出的结合单体包括“Estrapak”，“Prempak-C”，“Tvisequens”，“Trisequens forte’”和“Cycloprogynova”。以下列举这些产物的组合物雌二醇每天50mg(28天，8patch)结合的马雌激素每天0.625mg(28天)雌二醇戊酸酯每天2mg(11天)雌二醇戊酸酯每天2mg甲基炔诺酮每天0.5mg(10天)甲基炔诺酮每天0.15mg(12天)结合的马雌激素每天1.25mg(28天)甲基炔诺酮每天0.15mg(12天)雌二醇每天2mg+雌三醇每天1mg(22天)醋炔诺酮每天1mg(10天)雌二醇每天1mg+雌三醇每天0.5mg(6天)雌二醇每天4mg+雌三醇每天2mg(21天)醋炔诺酮每天1mg(10天)雌二醇每天1mg+雌三醇每天0.5mg(6天)戊酸雌二醇每天1mg(21天)左旋18-甲基炔诺酮每天0.25mg(10天)戊酸雌二醇每天2mg(21天)左旋18-甲基炔诺酮每天0.5mg(10天)
对口服或经皮使用雌激素的病人每月使用12天的孕激素组合物，其日剂量为炔诺酮0.7-2.5mg每天甲孕酮本发明使用的药理学活性剂可以与常规赋形剂，即，适当的药学上可接受的液态，半液态或固态有机或无机载体，例如，用于肠胃外或经肠给药的并且不与混合物中活性化合物发生有害反应的载体混合使用。适当的药学上可接受的载体包括但不限于水，盐溶液，醇，植物油，聚乙二醇，明胶，乳糖，直链淀粉，硬脂酸镁，滑石，硅酸，粗石蜡(vicious paraffin)，芳香油，脂肪酸单甘油酯和二甘油酯，季戊四醇脂肪酸酯，羟甲基纤维素，聚乙烯吡咯烷酮，等。
药物制剂可被消毒灭菌，如果需要可与辅助剂，例如，润滑剂，防腐剂，增溶剂，润湿剂，乳化剂，调节渗透压的盐，缓冲剂，加色剂，芳香剂等混合，条件是它们不与活性化合物发生有害反应。
对于肠胃外用药，特别合适的是溶液，优选油或水溶液，以及悬浮液，乳液，或植入剂，包括栓剂和经皮制剂。安瓿是便利的单剂量形式。
优选地，本发明组合物适于食入。
对于经肠给药，特别合适的单剂量形式是，例如，含有滑石和/或碳水化合物载体或粘合剂等的片剂，糖锭剂或胶囊，载体优选地为乳糖和/或玉米淀粉和/或土豆淀粉；特别的固体，例如，颗粒剂；以及液体和半液体，例如，糖浆和酏剂，其中使用了甜味介质。可配制的缓释组合物包括被不同的降解性质的涂层，例如，被微囊包封，多层涂层，等保护的活性化合物。
合适的口服制剂为片剂，糖锭剂，胶囊，丸剂，颗粒剂，悬浮液和溶液。每个单剂量形式，例如，每汤匙液体或每个片剂，或糖锭剂含，例如，5-5000mg活性剂。
肠胃外使用在水或醇溶液中的溶液含，例如0.01-1％的活性剂。
氧化氮底物和/或供体可以与雌激素和/或促孕制剂及其他任意的活性剂混合的形式使用，也可以分离的单剂量形式使用，既可同时使用，也可在每天的不同时间使用。
活性剂的结合优选地每天至少使用一次(除非以连续地释放活性剂的形式使用)，更优选每天使用数次，例如，以2到6次的分剂量。尽管需要很少的活性剂，典型的剂量为约0.5到1000mg各种活性剂，例如，L-精氨酸需要较高的口服剂量，例如，500到10,000mg，而另一些，例如，硝普钠，需要较低的剂量，例如，500-2,000μg/kg/天。典型的硝酸甘油剂量为每天口服2.5mg 2X；舌下，每天0.8mg 1-4X；经皮给药，0.2-0.4mg/hr。由于大多数上述活性剂的LD50剂量为现有技术，所以既可由低剂量开始，增加剂量直到达到确定的剂量，也可开始时使用较高的剂量，例如，当病情严重时，当症状缓减时将剂量调小。活性剂既可连续地也可相继地结合使用。
对于人，L-精氨酸和孕酮(或等生物当量的另一种孕激素)应该以使L-精氨酸的血浆水平为约50-200nmoler，孕酮为30-100nmolar而雌二醇为50到1000nmolar的速率给药。附图的简要说明当结合附图考虑时，本发明的各种其他目的，特征和随之产生的优点将会被更充分地认识，同时，将会更好地理解它们，其中，通过不同的图解指出相似的参考特征中的相同或相似的部分，其中
图1与剂量相关的L-精氨酸(0.1mM到10mM)对取自妊娠，分娩和产后的不同阶段的大鼠的自发收缩的子宫条的舒张效果；图2与剂量相关的L-精氨酸(0.1mM到10mM)对取自切除卵巢的非妊娠成年大鼠的子宫条的自发性收缩的舒张效果；图3为显示在使用50mg单一的或与L-精氨酸和孕激素丙甲雌烯酮，R5020之一或二者结合的氧化氮抑制剂L-NAME后，对试验动物大鼠血压的影响的条形图。
图4为显示在相同的实验中上述化合物对实验动物胎儿体重的影响的条形图。详细的讨论在具结果由图1的曲线显示的实验中组织取自妊娠第17-22天(d17，d18，d19和d22)，自然分娩的第22天(d 22del)(生出1-3个幼崽(，或产后第1(d1pp)和(d2pp)天。自发性子宫收缩的完全抑制期取决于剂量。与其他时间比，浓度为1mm的L-精氨酸在自然分娩期和产后期的效果很低(P＜0.01)。通过在七组中重复测量ANO VA而做数据分析。各数据点表示+S.E.M.用于每个时间周期的研究的总条数为来自每组4-6只动物中的8-16条。
在其结果由图2的曲线表示的实验中，在3天内向非妊娠的，切除卵巢的非妊娠的大鼠s.c.注射1μg雌二醇17-β(OVX+E)，2mg孕酮(OVX+P)，雌二醇和孕酮(OVX+E+P)的芝麻油溶液或单一的芝麻油(OVX和Oil)以测量其收缩。测量值由每组4只大鼠每只动物取4条的+SEM表示。
*P＜0.05 OVX+prs OVX+E。
图3的数据显示L-NAME导致高血压(“子痫前期”)。用单一的L-精氨酸处理动物不完全地降低了L-NAME诱导的血压。相似地，用L-NAME和R5020(丙甲雌烯酮)，一种无抗盐皮质素作用或其他对抗的或紧张性的促孕剂，处理动物，也可不完全地降低L-NAME诱发的高血压。而且如图3所示，当同时使用相同剂量的L-精氨酸和R5020时，其联合作用的降血压效果要强于一般水平。
另外，按上述处理相同的动物，测量其胎儿的体重，显示子宫内胎儿发育迟缓(胎儿体重降低)，为典型的子痫前期胎儿(图4)。
用单一的L-精氨酸或单一的R5020处理“子痫前期”组的动物可轻微地，在统计学上不显著地，提高胎儿体重。而且如图4所示，使用两种化合物的联合作用可在单独使用它们时更显著地提高胎儿的体重，在这些情况下，非常有利于胎儿的存活。
从这些研究中可以推断，L-精氨酸舒张妊娠子宫的效果依赖于孕酮。另外，由于孕酮的作用需要雌激素诱导孕酮受体，因此可以推断雌激素对舒张作用是重要的。-精氨酸是氧化氮合成的底物。因而，可以断定氧化氮的作用由甾类激素传递。另外，对未受损务的妊娠大鼠的研究显示，用L-NAME抑制氧化氮合成可显著地升高血压，降低胎儿体重。对L-NAME处理的大鼠使用单一的或与孕酮(R-5020)结合的氧化氮底物(L-精氨酸)有利于血压和胎儿体重。由于已知氧化氮可控制动脉粥样硬化，L-NAME处理可产生子痫前期，而该状态与其他硬化症有关，而动脉粥样硬化高血压在更年期发生增多，因而，用单一的或与雌激素和孕酮结合的氧化氮底物和/或氧化氮供体处理将非常有利于更年期疾病的治疗。
本发明使用的治疗方法也可按本申请所述的剂量制度，用于治疗高血压(对雌性及雄性哺乳动物)，用作避孕的辅药，用于治疗血栓疾病，月红疾病(痛经，非功能性子宫出血)，和出血，等。
可以确信，本领域技术人员无需进一步精心研究，使可根据前述而最大范围地利用本发明。因此，优选的特例仅是为了说明，而不以任何方式限制本发明。
在上面及下面引用的所有申请，专利和出版物的全部公开特此按参考结合。
实施例实施例1更年期症状(Climacteric Symptoms)的治疗对出现绝经期或绝经后症状，包括经闭，热潮红，等的非妊娠妇女(Ca 45岁50-80kg)，每月分三次口服使用0.5到20g L-精氨酸，直到症状改善。然后，每日使用0.5到5g L-精氨酸。
实施例2更年期症状(Climacteric Symeptoms)的治疗对与实施例1相似并出现相同症状的妇女每天使用2×2.5mg硝酸甘油。
实施例3更年期症状(Climacteric Symptoms)的治疗对与实施例1相似并出现同样症状的妇女，每天使用2×2.5mg硝酸甘油与每天150mg孕激素(例如，甲基炔诺酮)。相似地，对出现更年期症状的男子(100kg)使用两次上述制剂。
实施例4激素替代治疗对与实施例1相似并出现同样症状的妇女，每日使用与每日1-2mg的雌激素(例如，雌二醇戊酸酯)结合的0.5到20g L-精氨酸。
实施例5激素替代治疗对与实施例1相似并出现同样症状的妇女，使用每天0.5到20g的L-精氨酸和/或一种氧化氮供体(例如，硝酸甘油，2×2.5mg每日)，以及使用或不使用下列，每日1-2mg的雌激素(例如，雌二醇戊酸酯)，或孕激素(例如，每天150mg甲基炔诺酮)。后面的甾类性激素可与L-精氨酸和/或氧化氮供体连续地使用，也可仅在每月中的6-12天相继地使用孕激素。
将用于前述实施例的一般地或特别地描述的本发明的试剂和/或操作条件替找，而重变上述实施例，可得同样好的效果。
从上述中，本领域技术人员可容易地弄清本发明的必要技术特征，并且可在不超出本发明的精神和范围情况下，改变及修饰本发明，以适应各种用途和条件。
权利要求
1.使用a)氧化氮合酶底物，b)氧化氮供体，或者二者的组合，以及，任意地，与d)孕激素或者，当哺乳动物是雌性的时，c)雌激素与d)孕激素的组合，制备治疗非妊娠雌性或雄性哺乳动物更年期症状的药物的用途。
2.权利要求1的用途，其中a)以有效地使血液循环中L-精氨酸的水平在正常的50-100nmolar循环水平之上至少升高约10-50nmolar的量被使用。
3.权利要求1或2的用途，其中哺乳动物为患有绝经期的更年期症状的非妊娠妇女。
4.权利要求1或2的用途，其中哺乳动物为已进行或将进行激素替补治疗的非妊娠妇女。
5.权利要求1或2的用途，其中哺乳动物为非妊娠妇女而a)为氧化氮合酶底物。
6.权利要求5的用途，其中氧化氮底物为L-精氨酸。
7.权利要求1或2的用途，其中哺乳动物是非妊娠妇女而b)是氧化氮供体。
8.权利要求7的用途，其中氧化氮供体为硝普钠，硝酸甘油(ni-troglycerin)，(glyceryltrinitrate)，SIN-1，异山梨醇单硝酸酯或异山梨醇二硝酸酯。
9.权利要求7的用途，其中氧化氮供体用于口服制剂。
10.权利要求1或2的用途，其中哺乳动物为非妊娠妇女，氧化氮底物或供体与雌激素结合用于口服制剂。
11.权利要求10的用途，其中雌激素为雌二醇戊酸酯，结合的马雌激素，17β-雌二醇，雌酮或雌三醇。
12.权利要求1或2的用途，其中哺乳动物为非妊娠妇女，氧化氮底物或供体与孕激素结合用于口服制剂。
13.权利要求12的用途，其中孕激素为孕酮，脱氢孕酮，6α-甲-17-羟孕酮，炔诺酮，左旋18-甲基炔诺酮，甲基炔诺酮，甲地妊娠素，甲烯甲炔诺酮或3-酮基甲烯甲炔诺酮。
14.权利要求1或2的用途，其中浦乳动物为用雌激素或孕激素进行同时的和持续的激素替代治疗的非妊娠妇女。
15.权利要求1或2的用途，其中哺乳动物是用雌激素和孕激素进行同时的和相继的激素替代治疗的非妊娠妇女。
16.权利要求1或2的用途，其中哺乳动物是用激素和孕激素进行同时的和相继的激素替代治疗的男子。
17.权利要求1或2的用途，其中哺乳动物是男人而氧化氮底物或供体与孕激素结合使用。
18.一种药物组合物，其中包括改善绝经期/绝经后雌性哺乳动物更年期症状有效量的(a)氧化氮合酶底物，(b)氧化氮供体，或二者的组合，以及，任意地，(c)雌激素，或者，与雌激素结合的(d)孕激素，其中雌激素的有效量为相当于使用给1-2mg雌二醇的生物当量，孕激素的量为相当于注射30-300mg孕酮的生物当量，而氧化氮合酶底物，氧化氮供或二者的组合的量为可有效地将血液循环中L-精氨酸的水平在正常的50-100nmole循环水平之上至少升高约10-50nmolar，或氧化氮供体的水平升至约1-1000nmolar的量。
19.权利要求18的组合物，其中(a)为氧化氮合酶底物。
20.权利要求18的组合物，其中氧化氮合酶底物(a)为L-精氨酸。
21.权利要求18的组合物，其中(b)为氧化氮供体。
22.权利要求21的组合物，其中氧化氮供体(b)为硝普钠，硝酸甘油(nitroglycerin，glyceryltrinitride)，SIN-1，异山梨醇单硝酸酯或异山梨醇二硝酸酯。
23.权利要求18的组合物，其中雌激素(c)为雌二醇戊酸酯。
24.权利要求18的组合物，其中雌激素(c)为雌二醇。
25.权利要求18的组合物，其中孕激素(d)为甲基炔诺酮。
26.权利要求18的组合物，其中孕激素(d)为孕酮。
全文摘要
通过对患者使用单一的或任意地与孕激素，或者，对于非妊娠雌性患者与孕激素或雌激素或二者的组合，结合的氧化氮合酶和/或氧化氮供体或二者的组合，改善更年期症状。
文档编号A61K31/341GK1135177SQ94194167
公开日1996年11月6日 申请日期1994年11月17日 优先权日1993年11月16日
发明者C·亚拉姆帕里, R·E·加费尔德 申请人:舍林股份公司