专利名称：癌痛克热力敷的制作方法
技术领域：
本发明属医药技术领域，尤其为中药外用热敷剂。
癌症疼痛是一个普遍性的问题，有效的止痛治疗，是世界卫生组织癌症综合规划中四项重点之一。据世界卫生组织统计，目前全世界每年新发生的癌症患者约有700万，其中85%伴有不同程度的疼痛。目前，国内外治疗癌症疼痛的药物主要有三大类(一)非鸦片类止痛药，主要是指解热镇痛类药，其代表性药物为阿斯匹林。由于这类药物可以阻断前列腺素的合成，减少机体对创伤等刺激因素所产生的局部出血，肿胀等组织反应，从而减少痛刺激的传入而使疼痛减轻。但是此类药物也都有相当的副作用，如胃肠道刺激及诱发胃肠道溃疡等。
(二)鸦片类止痛药，是指直接作用于脊髓丘脑和大脑皮层鸦片类受体的药物，具代表性的是可待因、吗啡、度冷丁。由于在不同程度上，它们均可与鸦片类受体结合，从而使传入的痛刺激不能在大脑皮层引起疼痛兴奋而产生强烈的镇痛作用。由于同时这类药物也具有镇静、镇咳及抗平滑肌痉挛等作用，这些作用可以造成某些临床上的不良反应，尤其重要的是此类药物还会造成药物耐药及或多或少地产生身体和精神上的依赖，所以鸦片类药物的使用在世界各国均受到严格控制。
(三)辅助止痛药物，比较常用的是安神药(如安定)，抗癫痫药(苯妥英纳)及神经营养药(维生素B1及B12、地巴唑等)。这类药物都在一定程度上可以提高或改善神经营养状况，从而减少痛刺激的传入。
癌症疼痛较难控制，目前全球每天至少有350万癌症患者遭受癌痛的折磨，因此，世界卫生组织对癌痛的治疗非常重视，提出到2000年让癌症患者无痛，并提倡癌症三级止痛阶梯治疗方案，在止痛药物选择过程中，由弱到强，逐步升级，最后到强鸦片类药物，如吗啡、度冷丁等。由于晚期癌痛的顽固性和持久性，连续且不断递增鸦片类药物剂量的临床应用，难免会引起一系列生理依赖和耐药性等不良反应，少数病人还可出现精神依赖，且止痛药物越用越多，治疗效果越来越差。加之医生、病人对止痛药物成瘾性的心理拒绝及国家法律对此类药物的控制等多种因素，癌痛的治疗始终是临床医生比较棘手的问题。
本发明的目的在于为临床提供一种使用方便、起效快捷、疗效可靠、无毒副作用且易于为癌症患者所接受的癌痛克热力敷。
本发明所提供的癌痛克热力敷是根据中医传统的热熨法及熨脐法的理论，在实验研究的基础上，利用现代发热材料的热熨作用，促使药物有效成分的缓慢释放，通过皮肤及神阙穴的吸收，达到行气止痛、软坚散结之目的。
本发明是这样实现的药袋内药物的配方与用量比为细辛∶白芷∶冰片∶生马钱子∶川乌∶草乌∶肉桂∶山萘∶乳香∶没药∶檀香∶血竭∶蟾酥∶生天南星=1∶0.8～1.2∶1.4～2∶0.4～0.6∶0.3～0.7∶0.3～0.7∶0.5～0.9∶0.5～0.9∶0.3～0.7∶0.3～0.7∶0.5～0.9∶0.5～0.9∶0.4～0.6∶0.2～0.4。
也可以是这样实现的可在药袋外侧放置一热熨袋。
癌痛克热力敷的制备方法将川乌、草乌、乳香、没药炮制后与净选的生马钱子、细辛、肉桂、蟾酥、白芷、山萘、檀香、血竭、生天南星一起粉碎后加入研细的冰片混匀，过筛，装入袋内，袋子上缝制均匀密封线，使药物均匀且无泄漏。
热熨袋的制备方法1份锯末(60目)加入2.2份氯化铜一氯化氨溶液充分混匀，使溶液浸透锯末，边搅拌边掺入3份铁末，猛烈和匀，分包，热合，密闭。
使用时将热熨袋置于药袋的外侧，放在连有腰带的外袋内，固定在神阙穴即可，也可单独将药袋放入连有腰带的外袋内使用。
癌痛克热力敷的药理药效学研究1.小鼠扭体法镇痛试验取体重20±2克的小白鼠60只，随机分为三组，每组20只，雌雄兼用。实验组小鼠腹部皮肤涂搽用生理盐水配制成的癌痛克热力敷，0.4g/ml，0.5ml/10g；阳性对照组给度冷丁腹腔注射，0.1mg/10g；空白对照组给等容量生理盐水腹部皮肤涂搽。在给药20min后，各组小鼠分别腹腔注射0.6%的醋酸溶液0.1ml/10g，观察并记录20min内各组小鼠出现的扭体次数，计算其扭体反应抑制率。其扭体反应抑制率按下式统计扭体反应抑制率= (空白对照组扭体次数-用药组扭体次数)/(空白对照组扭体次数) ×100%实验结果表明，癌痛克热力敷外用能明显地抑制小鼠的扭体反应，P＜0.01，其实验结果详见表1。
表1癌痛克热力敷对小鼠扭体反应的影响组别实验动物数扭体反应次数扭体反应抑制率(n)(X±SD)(%)空白对照组2051.6±18.7-阳性对照组2012.7±8.9**75.4实验组2019.8±10.5**61.6**与空白对照组比较，P＜0.012.小鼠热板法镇痛试验调节恒温器水温，使其板温度保持在55±0.5℃，室温控制在15-18℃，将体重20±2g的雌性小鼠放进金属筒内，测定给药前各小鼠的基础痛阈，挑选痛阈均值在5S～30S的小鼠60只，随机分为三组，每组20只，实验组腹部皮肤涂搽用生理盐水配制成的癌痛克热力敷，0.4g/ml，0.5ml/10g；阳性对照组给度冷丁腹腔注射，0.1mg/10g；空白对照组给等容量生理盐水，0.5ml/10g，腹部皮肤涂搽。于给药后15、30、45min测痛阈三次，取其均值，实验结果(见表2)表明癌痛克热力敷实验组和度冷丁对照组均有明显提高小鼠热板法痛阈的作用，P＜0.01。度冷丁的作用似优于癌痛克热力敷，两组比较，P＞0.05，无显著性差异。
表2小鼠热板法镇痛试验(N=60)给药后痛阈(S,X±SD)组别基础痛阈(S,X±SD) 15min 30min 45min空白对照组18.1±6.6817.9±5.9718.2±6.0118.9±6.88阳性对照组17.9±5.9941.8±11.4344.6±14.1842.8±9.3******实验组18.7±6.0743.1±8.9743.9±12.0141.2±7.8**△**△**△**与空白对照组比较，P＜0.01△与阳性对照组比较，P＞0.053.大鼠电刺激法镇痛试验取体重150±10g的大鼠，雌雄兼用。先逐只测定给药前各大鼠的基础痛阈，在大鼠尾部涂一薄层导电胶，以药理生理多用仪进行连续刺激，频率8Hz，波宽2ms，电压从零开始，计录大鼠电刺激后发出第一声嘶叫时的电压值，测定3次，取其均值为给药前痛阈值，选择基础痛阈值在10S以内的大鼠40只，随机分为两组，每组20只，实验组腹部皮肤涂用生理盐水配制成的癌痛克热力敷，0.4g/ml，0.5ml/10g；阳性对照组给度冷丁腹腔注射，0.1mg/10g。分别测给药后15、30、45min时的痛阈，与给药前比较，实验结果见表3。
表3大鼠电刺激法镇痛试验(N=40)给药后痛阈(S,X±SD)组别基础痛阈(S,X±SD) 15min 30min 45min阳性对照组3.8±1.223.8±11.4315.6±9.187.8±4.89******实验组4.0±1.619.74±9.9717.2±11.0114.5±7.18**△**△**△△**与基础痛阈比较，P＜0.01△与阳性对照组比较，P＞0.05△△与阳性对照组比较，P＜0.05实验结果表明癌痛克热力敷和度冷丁均能明显提高大鼠痛阈，P＜0.01。
通过小鼠扭体法、热板法以及电刺激法三种不同的致痛模型证实了癌痛克热力敷具有较强的镇痛作用，从该药的配伍及化学成分来看，细辛、白芷、冰片、肉桂等药材中所含的挥发油多有明显的中枢抑制作用，而生马钱子、制川、草乌等药中多含生物碱类，具有较强的外周镇痛作用，因此，该药对电刺激、热刺激和化学性致痛均有效，这与临床观察结果是相吻合的。
癌痛克热力敷的毒理学研究1.皮肤急性毒性试验取体重为300±20g的英国种豚鼠8只，雌雄均用，随机分为两组，于给药前用脱毛剂脱去腹部毛达体表面积的10%±，实验组在脱毛局部涂上用生理盐水稀释的癌痛克热力敷0.4g/ml10g/kg，对照组涂等容量的生理盐水，并用无刺激性的纱布和胶布固定，24h后，再按上法重复给药，连续给药一周，结果各组动物无一死亡，且均未发生任何整体异常情况，涂药局部亦未见异常反应，其实验组用药量已为临床用药量的25倍。说明“癌痛克热力敷”外用安全、可靠，对机体无明显不良影响。
2.皮肤刺激试验取体重为300±20g的英国种豚鼠，雌雄均用，于给药前用脱毛剂脱去背部左右两侧毛达体表面积的10%±，脱毛后选皮肤无损伤的豚鼠20只，随机分为四组，其分组试验方案见表4表4皮肤刺激分组试验方案试验方案分组脱毛区左侧脱毛区右侧正常皮肤刺激试验:实验组癌痛克热力敷0.4g/ml10g/kg自身空白对照对照组NS0.5ml/只自身空白对照破损皮肤刺激试验:实验组癌痛克热力敷0.4g/ml10g/kg自身空白对照对照组NS0.5ml/只自身空白对照正常皮肤刺激试验的实验组在脱毛区左侧涂上“癌痛克热力敷”，对照组在脱毛区左侧涂等容量的生理盐水，以无刺激性的纱布和胶布固定。破损皮肤刺激试验的实验和对照两组在给药前分别用7号针头在脱毛区左侧皮肤上划“#”形擦伤，直径2cm±，以有轻度渗血为度，然后实验组在脱毛区左侧涂上“癌痛克热力敷”，对照组在脱毛区左侧涂等容量的生理盐水，并用无刺激性的纱布和胶布固定，给药24h后，用温水清除残留受试物，再重复给药，如此连续给药一周后，于最后一次清除残留受试物后，分别观察并记录1、24、48、72小时给药部位出现的红斑、水肿和渗出等现象，并按表5评价皮肤刺激强度，其实验结果见表6。
表5皮肤刺激评价标准平均反应值评价0-0.9无刺激作用1-1.9轻微刺激作用≥2刺激作用表6癌痛克热力敷对豚鼠皮肤刺激的平均反应值动物数平均反应值分组(只)1h24h48h72h正常皮肤实验组50.800.400.000.00破损皮肤实验组51.601.000.400.00正常皮肤对照组50.200.000.000.00破损皮肤对照组50.600.200.000.00实验结果表明，癌痛克热力敷对豚鼠的完好皮肤安全、无刺激作用，其平均反应值＜0.9，对豚鼠的破损皮肤有轻微刺激作用，其平均反应值＜1.9，观察48h后逐渐消失。
3.皮肤过敏试验取体重为300±20g的英国种豚鼠30只，随机分为三组，每组10只，雌雄均用，给药方案(1)实验组，脱毛区外涂“癌痛克热力敷”0.4g/ml；(2)阳性对照组，脱毛区外涂2-4硝基氯苯(1%)；(3)空白对照组，脱毛区外涂等容量的生理盐水。实验前24h在豚鼠背部左右两侧分别剪出2×3cm的脱毛区(脱毛区均无损伤)，以皮肤给药致敏接触，按上述给药方案分别在左侧脱毛区给药，持续6个小时后洗去受试物，每天给药一次，连续7天，第21天激发给药，用同样方法将受试物分别涂于动物背部右侧脱毛区，6小时后洗去受试物，即刻观察，然后于6、24、48、72小时再观察皮肤过敏反应情况，按过敏反应标准评分，其实验结果见表7。
表7癌痛克热力敷对豚鼠的皮肤过敏反应动物数平均反应值分组(只)6h24h48h72h生理盐水组100.00.00.00.02-4硝基氯苯组101.41.41.21.2癌痛克热力敷组100.60.20.00.0实验结果表明阳性对照药2.4-硝基氯苯组动物自激发给药6小时皮肤受试区有明显红斑出现，无水肿致敏率为100%，癌痛克热力敷实验组动物自激发给药6小时后皮肤受试区有6只动物略见红斑，24小时有2只动物仍有轻微红斑，48小时后消退，其动物整体活动亦未见异常，由此可见癌痛克热力敷无过敏作用。
以上毒理实验表明癌痛克磁热力敷直接外用无毒性，无过敏作用，对正常皮肤无刺激作用，对破损皮肤有轻微刺激作用，说明该制剂临床应用安全可靠。
癌痛克热力敷临床研究本发明所提供的癌痛克热力敷经河南省中医学院第一附属医院、河南省肿瘤医院、重庆市第六人民医院分别进行临床观察，共观察癌痛患者580例，采用分层随机设计进行分组。观察指标1.核心指标疼痛分级指数(VRS)，生效时间(Min)；2.辅助指标疼痛相似可比值(VAS)，生活质量评分值(Konnfosky)。分层指标为疼痛分级指数(VRS)，其临床观察分组用药方案见表8，观察结果见表9～表13。
表8临床观察分组用药方案疼痛分组指数对照组实验组(VRS)(单纯西药)(联合用药)I度解热镇痛类药单用癌痛克热力敷II度弱鸦片类药癌痛克热力敷+解热镇痛类药III度强鸦片类药癌痛克热力敷+弱鸦片类药或+强鸦片类药表9两组止痛生效时间(Min)统计分组观察例数平均止痛生效时间(Min)单用癌痛克热力敷组4713.83**对照组4827.11**与对照组比较，P＜0.01表10两组治疗前后的疼痛相似可比值(VAS)统计观察例数观察结果分组(N) VAS(d) P值实验组29529.24*<0.01对照组28522.88<0.01*与对照组比较，P＜0.05
表11“癌痛克热力敷”治疗前后疼痛分级指数(VRS)统计(N=295)疼痛性质发生频率(%) VRS(d) P值钝痛252(85.42)14.29<0.01胀痛183(62.03)14.68<0.01刺痛52(17.63)13.77<0.01热灼痛57(19.32)9.43<0.01绞痛8(2.71)11.32<0.01隐痛15(5.08)16.08<0.01刀割样痛12(4.07)11.39<0.01表12“癌痛克热力敷”镇痛效果统计(%)观察例数CRMRPRNR总有效率河南中医学院附属一院1491674518141(10.74)(49.66)(34.23)(5.37)(94.63)河南省肿瘤医院4452314242(11.36)(52.27)(31.82)(4.55)(95.45)重庆市第六人民医院1021548281191(14.70)(47.06)(27.45)(10.78)(89.22)合计295361459321274(12.20)(49.15)(31.52)(7.12)(92.88)表13两组治疗前后的生活质量(Konnfosky)统计观察例数观察结果分组(N) Konnfosky分(X) P值实验组29526.03*<0.01对照组28522.58<0.01*与对照组比较，P＜0.05观察结果表明癌痛克热力敷组的总有效率达92.88%，其中，完全缓解率(CR)为12.20%，明显缓解率(MR)为49.15%，部分缓解率(PR)为31.52%，无效率(NR)为7.12%。癌痛克热力敷的平均生效时间为13.83Min，比对照组明显缩短，P＜0.01，临床对钝痛、胀痛、刺痛、隐痛和绞痛等均有较好的镇痛的效果，P＜0.01，对热灼痛的效果稍次，P＜0.01。此外，癌痛克热力敷治疗后还可提高癌症患者的生存质量，P＜0.01，明显优于对照组，P＜0.05。因此，可以认为癌痛克热力敷确有可靠的止痛疗效，并能够提高晚期癌痛患者的生存质量。
该产品方中精选细辛、冰片、白芷、乳香、没药等富含挥发油的芳香行散、止痛化瘀之品和生马钱子、川乌、草乌、蟾酥等镇痛消肿、软坚散结之材，并采用现代流行的热熨剂为热源，促使药袋中的有效成分缓慢释放，透过皮肤和神阙穴吸收，从而达到行气止痛、软坚散结，继而克抑癌痛之目的。
本品制备简单、使用方便、起效快捷、疗效巩固、无毒副作用且无成瘾性，是一种理想的解除癌痛的治疗用品。
实施例1处方与用量细辛120g白芷120g冰片200g生马钱子60g川乌60g草乌60g肉桂80g山萘80g乳香60g没药60g檀香80g血竭80g蟾酥60g生天南星40g其配比为1∶1∶1.67∶0.5∶0.5∶0.5∶0.67∶0.67∶0.5∶0.5∶0.67∶0.67∶0.5∶0.33。
制备方法1.将川乌、草乌、乳香、没药炮制后与净选的生马钱子、细辛、肉桂、蟾酥、白芷、山萘、檀香、血竭、生天南星一起粉碎后加入研细的冰片混匀，过筛，装入袋内，每袋含药粉29g(装量误差为±5%)，袋子上缝制均匀密封线，使药物分布均匀且无泄漏。
2.取2000g锯末(60目)加入4400ml氯化铜-氯化氨溶液充分混匀，使溶液浸透锯末，边搅拌边掺入6000g铁末，猛烈和匀，分包，每袋装250g(装量误差为±10%)，热合，密闭。
3.使用时将热熨袋柔搓发热，放在药袋外侧和药袋一起放入连有腰带的外袋内，固定在神阙穴即可。也可单独将药袋放入连有腰带的外袋内使用。
实施例2处方与用量细辛2000g白芷1600g冰片3000g生马钱子800g川乌800g草乌800g肉桂1000g山萘1100g乳香600g没药600g檀香1000g血竭1000g蟾酥800g生天南星400g其配比为1∶0.8∶1.5∶0.4∶0.4∶0.4∶0.5∶0.55∶0.3∶0.3∶0.5∶0.5∶0.4∶0.2。
药袋与热熨袋的制备方法和使用方法同实施例1。
实施例3处方与用量细辛1000g白芷1200g冰片2000g生马钱子600g川乌700g草乌700g肉桂900g山萘900g乳香700g没药700g檀香900g血竭900g蟾酥600g生天南星400g其配比为1∶1.2∶2∶0.6∶0.7∶0.7∶0.9∶0.9∶0.7∶0.7∶0.9∶0.9∶0.6∶0.4。
药袋与热熨袋的制备方法和使用方法同实施例1。
权利要求
1.癌痛克热力敷，用于治疗癌痛的中药热敷剂，其特征在于药袋的处方与用量比为细辛∶白芷∶冰片∶生马钱子∶川乌∶草乌∶肉桂∶山萘∶乳香∶没药∶檀香∶血竭∶蟾酥∶生天南星=1∶0.8～1.2∶1.4～2∶0.4～0.6∶0.3～0.7∶0.3～0.7∶0.5～0.9∶0.5～0.9∶0.3～0.7∶0.3～0.7∶0.5～0.9∶0.5～0.9∶0.4～0.6∶0.2～0.4。
2.根据权利要求1所述的癌痛克热力敷，其特征在于可在药袋外侧放置一热熨袋。
全文摘要
本发明属医药技术领域。尤其为中药外用热敷剂。该产品是由细辛、白芷、冰片、生马钱子、川乌、草乌、肉桂、山萘、乳香、没药、檀香、血竭、蟾酥、生天南星制成药袋，并采用现代流行的热熨剂为热源，促使药袋中的有效成分缓慢释放，透过皮肤和神阙穴吸收，从而达到行气止痛、软坚散结，继而克抑癌痛之目的。本品使用方便、安全有效、无毒副作用，是一种理想的解除癌痛的治疗用品。
文档编号A61M37/00GK1110598SQ9510034
公开日1995年10月25日 申请日期1995年1月13日 优先权日1995年1月13日
发明者李勤 申请人:李勤