专利名称：治疗胃及十二指肠溃疡的复方胃药的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种胃药，尤指一处治疗胃及十二指肠溃疡的复方胃药。
长久以来，胃及十二指肠的溃疡一直是医学上无法攻克的顽症，医学界曾一直将消化系统中溃疡病的反复归结于由人神经系统的过度紧张、压抑、忧虑等引起人体内分泌失调和胃酸分泌过量所致。因此，许多胃药都是针对如何控制胃酸分泌系统而设计的，这种药往往只能临时缓解或暂时消除患者的疼痛，但无法将病根除。早在1892年，曾有人提出认为患者的胃部可能寄生有一种螺形细菌，但直到九十年后，方有人发现此种细菌寄生于溃疡患者的胃中，并在后来的研究中成功地培育出这种细菌。主要研究者B.J，Marshsll博士认为绝大多数消化溃疡都是由这种幽门螺旋菌造成的，因而治疗溃疡应首先着手于如何消灭这种病菌。但是由于这种病菌十分顽固，目前现有的任何单一组份的抗菌素都无法将其根除。另外在酸度极强的胃液中，许多抗菌素都不太稳定，易失去效用，因此医学界多采用多种药共服方法来消灭这种病菌以治疗消化系统的溃疡。
就目前发现的几种较好的药物组合治疗的溃疡病来看，患者必须按照指定的时间分别服足够量所规定的药，坚持1～16周，疾病根除率为80～95％。但研究又发现，如果不能在短期内(通常为1～2周)将此幽门螺旋杆菌彻底消灭，则此病菌的抗药性将上升20～25，这将增加消除此病菌的困难，使此疾病的患者更难治愈。
另外，由于各地的医生所采用的处方各不相同，需服用的药物种类繁多，各种的药的剂量、服药的次数、时间及辅助条件也不相同，这样使得相当数量的患者很难完全按规定服药，从而人为地大大降低了疗效。现在治疗溃疡、消灭幽门螺旋杆菌的方法通常是采用硝达唑类与青霉素类(或四环素、大环内酯类)抗菌素，辅以用来调节胃酸分泌功能的药物及金属铋盐。硝达唑类通常被认为可与病菌内的DNA相互作用，破坏病菌生存生长所必不可少的细胞核；四环素是通过干扰病菌核心蛋白质的生成而阻止这种感染菌的生长和繁殖；青霉素类药物则是通过干扰其生成新细胞的能力来破坏病菌的生长繁殖；大环内酯类抗菌素的作用主要是通过在病菌体内阻止其蛋白质的合成来达到抑菌和灭菌的目的；金属铋盐对肠胃道病菌起到抑制和杀灭作用；调节胃酸分泌功能的药物主要用于降低胃液酸度，促进溃疡愈合，延长抗菌素在胃肠中的有效时间，增进抗菌效果。但由于各种药物相互间的作用关系不同，有的适于空腹时服用，有的则需要与食物同进，有的需要口服四次，有的需要口服两次，有些在同服时起到了互增药效的作用，还有的在同服时会相互抵消或降低各自的药效。基于这些因素，以住医生们对于此类疾病的治疗系采用分别服药的方法。例如采用一种常用的疗效较好的三种抗菌素共同的疗法，其过程为每日需服4种药，服药次数多达十三次。尽管这种疗法其疗效可达80～95％，但其服用种类之多，次数之繁，时间要求之严格，使相当数量的患者感到负担过重，难以严格遵守规程，因此其疗效由于人为因素而受到极大的影响。
本发明的目的就在于为应治愈溃疡患者的近切需要，以及克服现有的药物存在的上述诸多不足及不便，提供冶疗胃病及十二指肠溃疡的复方胃药，此复方胃药系根据各种药物之间的相互作用关系，选用治疗效果好的几种药物按一定的配比组合制成，从而大大简化患者的服药规程，充分地发挥各组分的药效，最有效且迅速地将幽门螺旋杆菌在其产生抗药性前将其彻底消灭。
本发明的复方胃药为由以下组分的任意二种或二种以上按一定比例组合得到。其中各组分名称(以及分子式)及含量(以重量份表示)分别为名称 分子式 含量(重量份表示)硝达唑类 1～50份青霉素类衍生物1～98份 奥美拉唑 1～50份其中，X1可以为H、CH3、C2H5；X2可以是H、CH3、C2H5、C3H7；X3可以是OH、H、OSO2CH3、OSO2C2H5、OSO2C6H4CH3、OSO2C6H5；X4可以是H+、K+、Na+、1/2Ca2+、1/2Mg2+；X5可以是CH3CO-、H-CO-、C6H6CO-、C6H5CH(NH2)CO-、4HO-C6H4-CH(NH2)-CO-、R1可以是H、CH3、C2H5；R可以是 CH3CO2-，柠檬酸或酒石酸基。
将上述各组份按比例混合，按常规方法生产片剂和胶囊颗粒即得本发明的复方胃药。
大量研究表明，使用单一的抗菌素，如四环素、羟氨苄西林、灭滴灵、痢特灵或金属铋对幽门螺旋杆菌的杀灭率仅在10-13％之间，金属铋盐与羟氨苄西林组合的最好疗效只能达50％；金属铋盐与替硝唑合用的最好疗效只接近75％。只有金属铋盐与甲硝达唑和羟氨苄西林或四环素合用，经二至八周的治疗，疗效才能接近90-94％。
硝达唑类(这里主要是指甲硝达唑和替硝唑)与金属铋盐(这里主要指碱式水杨酸铋或枸橼酸铋钾)和青霉素类(这里主要指羟氨苄西林或氨苄西林)或四环素配以雷尼替丁辅助能组成较好的综合灭菌药物组合。但由于四环素可与金属铋等形成极难被身体吸收的沉淀，因而复方药中排除了使用四环素为有效成分的可能性。
羟氨苄西林在胃酸中较稳定，并且不与甲硝达唑、碱式水杨酸铋和雷尼替丁发生降低药性的作用，是一种较为理想的有效成分。实践证明，在服药剂量中这几种主要成分的绝对量的多少直接关系到治疗的效果。用量过小将会降低疗效，拖长周期，增加病菌产生抗药性的机会；用量过大则大大升高了各种药物成分的副反应及对人体不必要的危害，并使得相当部分的患者因副反应过大而不得不中途停药。在服药剂量中各中组分的最佳量通常为①羟氨苄西林400-600毫克；②甲硝达唑250-500毫克；③碱式水杨酸铋260-600毫克；④雷尼替丁最好在150-300毫克间。由这几种药物成分组成的复方胃药，每天只需服三次，有效率可高达95％以上。但这种配方药复合通常只适用于那些对青霉素类基本不过敏的患者，而对于那些对青霉素十分每感的患者，可采用下列配方的复方胃药治疗。
第一种代换的配方是用大环内酯类(这里主要是克拉霉素，也称6-O-甲基红霉素)与甲硝达唑和雷尼替丁的组合。这种复方胃药的优点是疗程短、效率高、相对副反应少。在每次剂量中各种有效成分的最佳含量为①甲硝达唑400-600毫克；②克拉霉素400-600毫克；③雷尼替丁150-300毫克。从目前的实验结果表明，这种复方胃药疗效接近百分之一百。用奥美拉唑(20-40毫克)取代雷尼替丁，所得的复方胃药疗效也可接近95-100％。
第二种代换的配方则将最原始配方中羟氨苄西林的成分去掉，将剩下的三种成分(甲硝达唑，碱式水杨酸铋和雷尼替丁)制成复方药。在服复方胃药期间拌服三次四环素(每次500毫克)但这两种药的服药间隔应在1小时左右。这种方案的疗效也可达89％左右。
近来的研究表明，用大剂量的羟氨苄西林(每次100毫克)拌同奥美拉唑(20-40毫克)的复方对治愈消化系统溃疡也有良好的收效(79-85％的治愈率)。
下面几个例子将会进一步说明目前的复方胃药疗效情况1.三十三位对青霉素药物不过敏的患者，幽门螺旋杆菌(H.Pylori)检验呈阳性(其中22名十二指肠溃疡、10名胃溃疡、1名双重溃疡)，接受治疗，每次服1650毫克复方药，每两周为一疗程，这种复方内的各种重要成分的百分比如下盐酸雷尼替丁9.1％；
羟氨苄西林(X4＝H；X5＝4-HO 3水合物)，30.3％；甲硝达唑(X1＝H；X2＝CH3；X3＝OH)；24.2％；碱式水杨酸铋，36.4％。
经过十四天的治疗后，三十三位患者全部痊愈，胃镜及其它辅助检查证明幽门螺旋杆菌已全部清除，两年后只有一溃疡复发同时H.Pylori检验呈阳性，其他患者全部恢复正常。
与1对照的治疗为一百位胃及十二指肠溃疡患者(其H.Pylori检验呈阳性)接受如下综合药物疗法口服盐酸雷尼替丁，早晚各250毫克，四周；甲硝达唑，每日四次，每次200毫克，前两周，与食物同服。
盐酸四环素(或羟氨苄西林)，日服四次，每次500毫克，四周；最好在饭前，忌牛奶食品。
枸橼酸铋钾，日服四次，每次120毫克，共四周，服用时与四环素间隔1小时。
经过二十八天的治疗，共计有94名康复，其中被跟踪的50位康复的患者，在事后18个月内出现三位溃疡复发(同时H.Pylori检验呈阳性)，其余均正常。
与1对照的另一治疗为六十二位胃及十二指肠的患者接受如下综合药物治疗两周口服甲硝达唑，口服三次，每次250毫克；碱式水杨酸铋，日服四次，每次524毫克；四环素(34人)，日服四次，每次500毫克；(或羟氨苄西林(II)，28人，与四环素相同剂量)；盐酸雷尼替丁，口服二次，每次300毫克。
经过十四天的治疗，55位者(30位来自于服四环素患者；25位来自于服羟氨苄西林患者)获得康复，这55名获康复的患者中一年以后有三位出现溃疡复发(并且H.Pylori检验呈阳性)，其他病人都彻底痊愈。
2.十五位胃及十二指肠溃疡患者(H.Pylori检验呈阳性)接受下列复方治疗，口服三次(间隔八小时)，每次服药剂量为1200毫克，七天为一个疗程。这种复方药中各种主要成分的百分比如下盐酸雷尼替丁，16.7％；克拉霉素(产地美国)(R6＝OCH3，也称6-O-甲基红霉素)，41.6％；甲硝达唑(X1＝H；X2＝CH3；X3＝OH)，41.7％。
经七天治疗后，十五位患者全部康复，H.Pylori检验均呈阳性。一年后未发现任何溃疡复发情况。
与2对照的治疗为三十一位胃及十二指肠溃疡患者接受如下治疗口服奥美拉唑，早晚各一次，每次20毫克，共八天；晚一天开始服克拉霉素，早晚各一次，每次500毫克，服七天；枸橼酸铋钾(IV)，口服四次，每次120毫克，服七天。
经过七天治疗后，二十五位患者获得康复，治愈率达80.6％。
与2对照的另一治疗为三十位胃及十二指肠溃疡患者接受如下综合疗法口服奥美拉唑(VI)，日服两次，每次20毫克，共服八天。
24小时后开始服克拉霉素，每日两次，每次500毫克，共服七天。
经过八天的治疗，15位患者(50％)获得康复，其余剩下的15位患者H.Pylori检验呈阳性。
3. 187位胃及十二指肠溃疡患者，接受如下治疗，疗程二周，每天服复方药两次，每次总剂量为1020毫克，其中各种主要成分的百分比为羟氨苄西林，98％；奥美拉唑，2％；经过十四天的治疗，159位患者获得康复，H.Pylori检验呈阳性，治愈率达85％。
4. 28位在3中不能痊愈的患者，接受下列治疗，口服复方药三次，每次总剂量1040毫克，疗程两周，该复方药中的各种有效成分如下羟氨苄西林，96％；奥美拉唑，4％，经过七天治疗后，22位患者获得康复，仅有6名剩下的患者H.Pylori检验仍呈阳性。治疗期间，仅一位患者反映有轻微的副反应。对其中十名康复的患者跟踪一年，没发现任何溃疡复发情况。
实施例1将甲硝达唑10份、羟氨苄西林90份混合，按常规生产方法制得片剂和胶囊颗粒。
实施例2将甲硝达唑5份、氨苄西林95份混合，其它如实施例1。
实施例3将甲硝达唑26份、克拉霉素74份混合，其它如实施例1。
实施例4将甲硝达唑30份、碱式水杨酸铋70份混合，其它如实施例1。
实施例5将甲硝达唑35份、枸橼酸铋钾65份混合，其它如实施例1。
实施例6将甲硝达唑50份、盐酸雷尼替了50分混合，其它如实施例1。
实施例7将甲硝达唑50份、雷尼替丁50份混合，其它如实施例1。实施例8将甲硝达唑50份、奥美拉唑50份混合，其它如实施例1。实施例9将替硝唑2份、羟氨苄西林98份混合，其它如实施例1。实施例10将替硝唑12份、氨苄西林88份混合，其它如实施例1。实施例11将替硝唑40份、克拉霉素60份混合，其它如实施例1。实施例12将替硝唑30份、碱式水杨酸铋70份混合，其它如实施例1。实施例13将替硝唑25份、枸橼酸铋钾75份混合，其它如实施例1。实施例14将替硝唑50份、盐酸雷尼替丁50份混合，其它如实施例1。实施例15将替硝唑50份、雷尼替丁50份混合，其它如实施例1。实施例16将替硝唑50份、奥美拉唑50份混合，其它如实施例1、实施例17将羟氨苄西林80份、克拉霉素20份混合，其它如实施例1。实施例18将羟氨苄西林50份、碱式水杨酸铋50份混合，其它如实施例1。实施例19将羟氨苄西林70份、枸橼酸铋钾30份混合，其它如实施例1。实施例20将羟氨苄西林60份、盐酸雷尼替丁40份混合，其它如实施例1。实施例21
将羟氨苄西林65份、雷尼替丁35份混合，其它如实施例1。
实施例22将羟氨苄西林68份、奥美拉唑32份混合，其它如实施例1。
实施例23将氨苄西林98份、克拉霉素2份混合，其它如实施例1。
实施例24将氨苄西林50份、碱式水杨酸铋50份混合，其它如实施例1。
实施例25将氨苄西林45份、枸橼酸铋钾55份混合，其它如实施例1。
实施例26将氨苄西林60份、盐酸雷尼替丁40份混合，其它如实施例1。
实施例27将氨苄西林75份、雷尼替丁25份，其它如实施例1。
实施例28将甲硝达唑25份、羟氨苄西林50份、克拉霉素25份混合，其它如实施例1。
实施例29将替硝唑30份、氨苄西林50份、碱式水杨酸铋20份混合，其它如实施例1。
实施例30将盐酸雷尼替丁25份、奥美拉唑50份、枸橼酸铋钾25份混合，其它如实施例1。
实施例31将甲硝达唑20份、羟氨苄西林30份、克拉霉素20份、奥美拉唑30份混合，其它如实施例1。
实施例32将克拉霉素40份、碱式水杨酸铋40份、雷尼替丁10份、奥美拉唑10份混合，其它如实施例1。
实施例33将替硝唑20份、氨苄西林20份、克拉霉素20份、枸橼酸铋钾20份、雷尼替丁20份混合，其它如实施例1。
实施例34将甲硝达唑20份、羟氨苄西林15份、克拉霉素15份、碱式水杨酸铋15份、盐酸雷尼替丁20份、奥美拉唑15份混合，其它如实施例1。
权利要求
1.治疗胃及十二指肠溃疡的复方胃药，其中该复方胃药包括下列二种或二种以上的组份；组份名称含量(重量份数表示)硝达唑类 1-50份青霉素类衍生物 1-98份大环内酯类 1-80份金属铋盐 1-80份雷尼替丁类 1-50份奥美拉唑 1-50份
2.权利要求1所述的复方胃药，其中所述的硝达唑类可以是甲硝达唑或替硝唑；青霉素类衍生物可以是羟氨苄西林或氨苄西林；大环内酯类可以是克拉霉素；金属铋盐可以是碱式水杨酸铋或枸橼酸铋钾；雷尼替丁类可以是雷尼替丁或雷尼替丁盐酸盐。
全文摘要
本发明公开了治疗十二指肠溃疡的复方胃药，该复方胃药包括硝达唑类、青霉素类、大环内酯类、金属铋盐类、雷尼替丁或雷尼替丁盐酸盐、奥美拉唑中的两种或两种以上组分。此复方胃药根据各种药物性质按一定的配比组合制成，从而大大简化了患者的服药规程，充分地发挥各组分的药效，最有效且迅速地将幽门螺旋杆菌在其产生抗药前将其彻底消灭。
文档编号A61K31/70GK1147380SQ9511653
公开日1997年4月16日 申请日期1995年10月9日 优先权日1995年10月9日
发明者张晓安 申请人:张晓安