专利名称：新型丙酸紫杉烯酯三水合物的制备方法
技术领域：
本发明涉及(2R，3S)-3-叔丁氧羰基氨基-2-羟基-3-苯基丙酸4-乙酸基-2α-苯甲酰氧基-5β，20-环氧-1，7β，10β-三羟基-9-氧-紫杉-11-烯-13α-酯的三水合物的制备方法。
欧洲专利EP-0253 738和EP-0336 841描述了具备非凡的抗癌与抗白血病特性的(2R，2S)-3-叔丁氧羰基氨基-2-羟基-3-苯基丙酸4-乙酸基-2α-苯甲酰氧基-5β，20-环氧-1，7β，10β-三羟基-9-氧-紫杉-11-烯-13α-酯(化合物II)及其制备方法。
业已发现，(2R，3S)-3-叔丁氧羰基氨基-2-羟基-3-苯基丙酸4-乙酸基-2α-苯甲酰氧基-5β，20-环氧-1，7β，10β-三羟基-9-氧-紫杉-11-烯-13α-酯的三水合物(化合物I)在稳定性方面非常明显地优于该无水化合物。
按照本发明，化合物(I)可以通过化合物II在水/C4-3脂肪醇混合物中结晶、随后在由温度、压力和湿度确定的条件下干燥所获得的产物来制备。
为了实施本发明方法，尤为有利的是--将预先经过色谱提纯的化合物II于优选地40～60℃溶于C1-3脂肪醇中，--视需要而定通过减压共馏法脱除色谱残余溶剂，与此同时用纯醇替代蒸除溶剂的体积，--加入视需要而定于相同温度下经过净化的水，--于视需要而定放入晶种并冷却至约0℃之后，分离如此得到的化合物I的晶体，随后在湿度得到控制的气氛下减压干燥晶体。
一般地，经过提纯的化合物II被溶于过量脂肪醇中。优选地，醇的用量占化合物II的用量的8～12重量份。
一般地，醇的蒸馏过程在约40℃和减压下进行直至获得难以搅拌的粘稠糖浆为止。有利的作法是重复多次这种操作，脱除所使用的纯化合物中所含的残余溶剂。
一旦脱除残余溶剂，所得到的糖浆被溶于占化合物II3.5～6重量份的醇之中。
待视需要而定进行的过滤分离不溶性杂质的过程完毕，加入优选纯净的水以便使水/醇重量比约为2/1。
放入晶种，随后缓慢地冷却混合物直至温度约为0℃为止。
优选地通过过滤或离心作用分离结晶的化合物I，随后将其干燥，干燥在4～7KPa的减压和约40℃下在相对湿度约为80％的湿度受控气氛中进行。
为了实施该方法，有利的作法是在纯化合物II溶于醇的过程中被加入的抗坏血酸存在下进行该结晶过程，可以使用多达1％(重)的抗坏血酸。
为了实施该方法，尤其有利的是使用乙醇作为醇。
借助X光衍射、热解重量分析和微分量热分析证实了化合物I的结构。
更具体地，热解重量分析表明在40～140℃的质量损失为6.1％，这与每1分子化合物II有3分子水相对应。
借助微分量热分析测定单位质量水量和水合水量的方法表明无单位质量水存在和于132.6℃出现吸热信号，这些都对应于水合物的离解。
化合物I呈现出不再具备吸湿性的特征。
稳定性研究表明化合物I在4℃、25℃和35℃在相对湿度为90％的气氛中稳定存在长达18个月，在此期间其结晶形状未发生任何改变。
在同样条件下，无水化合物II的结晶形式却不相同，缓慢地向三水合形式转化。
下列实施例描述本发明。
实施例1在避光的反应器中，加入303g浓度为92.4％(0.314摩尔)的化合物II和2.875kg无水乙醇(d＝0.79)。在40℃下加热该混合物直至化合物II完全溶解为止，在约12KPa的压力下蒸馏乙醇直至得到难以搅拌的糖浆为止。向糖浆中加入0.983kg乙醇，在相同条件下再次进行蒸馏。向得到的浆液中加入1.257kg乙醇并且在50℃下加热直至完全溶解为止。热过滤混合物，随后在温度保持在50℃的条件下向滤液中加入4.39kg纯水，历时1小时。于放入晶种之后，在4小时内将混合物冷却至0℃。过滤分离晶体，用0.909kg、随后用0.606kg乙醇-水混合物(1-2重量)洗涤，在38℃于相对湿度为80％的气氛中减压(5.07KPa)干燥48小时。得到266.5g化合物I，高性能液相色谱分析结果表明其浓度为98.7％(干重)，含水量为6.15％。
实施例2在约35℃将110.0g浓度为92.5％的化合物II和0.2224g抗坏血酸溶于1340cm3乙醇。在约20℃减压(8KPa)蒸除约70％导入的乙醇。在50℃下加热混合物，随后过滤。用70.5cm3乙醇洗涤滤液3次，随后在15分钟内加入860.5cm350℃纯水。用数粒化合物I的晶体接晶种，随后搅拌30分钟。在3小时内加入860.5cm350℃纯水，在3小时内冷却直至温度约为0℃为止。过滤淤浆。用330g水-乙醇混合物(2-1重量)随后用220g相同混合物洗涤滤饼，在相对湿度为80％的气氛下和在38℃减压(5kPa)干燥。这样以98％的产率得到110.2g化合物I。
权利要求
1.(2R，3S)-3-叔丁氧羰基氨基-2-羟基-3-苯基丙酸4-乙酸基-2α-苯甲酰氧基-5β，20-环氧-1，7β，10β-三羟基-9-氧-紫杉-11-烯-13α-酯的三水合物的制备方法，其特征在于使(2R，3S)-3-叔丁氧羰基氨基-2-羟基-3-苯基丙酸4-乙酸基-2α-苯甲酰氧基-5β，20-环氧-1，7β，10β-三羟基-9-氧--紫杉-11-烯-13α-酯于水/C1-3脂肪醇混合物中结晶，随后在由温度、压力和湿度确定的条件下干燥得到的产物。
2.按照权利要求1的方法，其特征在于水/醇重量比约为2/1。
3.按照权利要求1或2的方法，其特征在于醇为乙醇。
4.按照权利要求1的方法，其特征在于干燥过程在约40℃、4～7KPa压力下在相对湿度约为80％的气氛中进行。
5.按照权利要求1的方法，其特征在于结晶过程在抗坏血酸存在下进行。
全文摘要
通过使一种稀酒精溶液结晶制备(2R，3S)-3-叔丁氧羰基氨基-2-羟基-3-苯基丙酸4-乙酸基-2α-苯甲酰氧基-5β，20-环氧-1，7β，10β-三羟基-9-氧-紫杉-11-烯-13α-酯的三水合物的方法。
文档编号A61K31/335GK1151741SQ9519398
公开日1997年6月11日 申请日期1995年7月7日 优先权日1994年7月8日
发明者J-R·奥斯林, J·多伟泽, E·福奎, B·迈达德, I·塔利皮德 申请人:罗纳-布朗克罗莱尔股份有限公司