专利名称：：新型褪黑激素拮抗药、其制备方法及其药品用途的制作方法
技术领域：
：本发明涉及作为褪黑激素拮抗药的新型β-咔啉衍生物及其萘结构的类似物、其制备方法及其药品用途。褪黑激素即N-乙酰-5-甲氧基色胺是由Lerner&al.(J.Am.Chem.Soc，80，1958，2587)分离出的由松果腺分泌的激素，它构成了包括日周期活动、睡眠节奏、对睾酮生成的影响、对下丘脑的活性以及精神失常在内所进行的众多研究的主题。因此，业已设想使用褪黑激素及其类似物尤其为了治疗抑郁症与精神失常、特别是紧张、焦虑、抑郁、失眠、精神分裂症、精神病和癫痫，此外用于治疗与旅行相关的睡眠失常(高速飞行时引起的生理节奏破坏)、中枢神经系统的神经变性疾病如帕金森氏病或阿尔茨海默氏病，用于治疗癌症或者作为选择替代的方式被用作避孕药或止痛药。然而，由于褪黑激素在第一次通过肝脏时其活性成分的90％以上被提取，所以将其直接用于体内并未得到非常令人满意的结果。业已得到描述的不同种褪黑激素类似物表明了两种研究途径，其中之一涉及褪黑激素取代基(WO-A-89/01472，US-A-5283343，US-A-5093352和WO-A-93/11761)，另一途径涉及通过用萘基取代吲哚基得到的芳环(FR-A-2658818，FR-A-2689124)。本发明提出一种开发其活性得到提高的褪黑激素类似物的新途径。因此，本发明涉及通式I所示的新型咔啉衍生物、其外消旋混合物、其纯对映异构体或以所有比例形成的混合物及其治疗学可接受的盐。式中-X-代表二价基团＞N-R5或-R6C＝CR7-代表二价基团或＞C＝O，代表饱和或不饱和C1～3亚烷基，R1、R2、R3与R4分别独立地代表氢原子、羟基、低级烷基、环烷基、低级烷氧基、芳氧基、低级芳基烷氧基、卤素或硝基或不饱和脂肪链，R5为氢原子、低级烷基、环烷基、芳基、低级芳烷基、低级烷氧基、(低级)烷基羰基、全卤代(低级)烷基羰基、低级烷氧基羰基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷基芳基氨基、二芳基氨基、烷基磺酰基或芳基磺酰基，R6、R7、R8与R9分别独立地代表氢原子、羟基或低级烷基、环烷基、低级全卤代烷基、芳基、低级芳烷基、低级烷氧基、低级烷氧基烷基、甲酰、(低级)烷基羰基、(低级)烷基羰基氧、全卤代(低级)烷基羰基、全卤代(低级)烷基羰基氧、(低级)烷氧基羰基、羧基、卤素、视具体情况被取代的甲酰氨、烷基磺酰或芳基磺酰基或不饱和脂肪链，R6与R7、R5与R8以及R8与R9可以结合成环，R10代表氢原子、低级烷基、芳基、不饱和脂肪链、芳烷基或下式所示基团R11为氧原子、硫原子或基团N-R14，R12为氢原子、分别视具体情况被一个或多个卤素取代的低级烷基、环烷基、芳基或低级芳烷基或不饱和脂肪链，低级全卤代烷基、氨基、(低级)烷基氨基、(低级)二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基、芳烷基氨基、芳基烷基氨基、芳基羰基、烷基羰基或烷氧羰基或低级烷氧基，R13代表氢原子、低级烷基、环烷基、羧基、(低级)烷氧羰基或可视具体情况被取代的甲酰氨基或不饱和脂肪链，R14代表氢原子、低级烷基、不饱和脂肪链、低级芳烷基或芳基，R1-R2、R2-R3以及R3-R4可以在存在或不存在杂原子的条件下形成另一芳环或非芳环的一部分，R9与R12可以结合成至少5员、优选6员饱和或不饱和环，此环可以含数个杂原子并且可被一个或多个可以彼此独立地是羟基、低级烷基、低级烷氧基、芳氧基、低级芳基烷氧基、卤素或硝基或不饱和脂肪链的基团所取代。术语低级烷基、低级烷氧基或全卤代(低级)烷基一般是指其烷基部分包括1-6个碳原子的基团。这些基团优选地为线性或支链C1-C4烷基，更优选地选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基和叔丁基。不饱和脂肪链一词优选被理解为不饱和C2-6烃链。术语芳基一般是指芳香族和杂环芳香族基团，特别是选自苯、噻吩、呋喃、吡啶和萘基团的芳基。该芳基基团还可以被一种或多种取代基取代，这些取代基特别是选自卤素、如上所定义的低级烷氧基和低级烷基。术语低级芳烷基是指如上所定义的低级烷基和芳基的结合。优选地为视具体情况被取代的苄基。卤素基团优选地选自氟、氯、溴和碘原子。全卤代基团优选地为全氟基团。当R1-R2，R2-R3和R3-R4形成带有或没有杂原子的另一芳环一部分时，优选地，它可以是另一种任选地被取代的苯环，或任选地被取代的吡啶环。当R1-R2，R2-R3和R3-R4形成另一种非芳香环时，它们优选地一起形成通式为-O-(CH2)m-、任选地被取代的二价基团，m＝2或3，或者通式为-O-(CH2)p-O-的、任选地被取代的二价基团，p＝1或2。将这些衍生物含有至少一个不对称碳时，本发明涉及相应的外消旋混合物及其纯对应体，或其以任意比例的混合物。本发明的衍生物的治疗可接受的盐是本领域常用的有机或无机盐，特别是盐酸盐、甲苯磺酸盐、甲基磺酸盐和柠檬酸盐，以及溶剂化物，如通式I的化合物的水合物或半水合物。更具体地，本发明涉及其中R10优选地代表下式所示基团的通式I所示衍生物。R11代表氧原子。比较有利的是，取代基R2或R3中的至少一个不是氢原子并且优选地代表羟基或低级烷氧基，特别是甲氧基。优选地，R1、R4和R6代表氢原子。在本发明的优选的衍生物中，R13代表氢原子，R12有利地为可视需要而定与R9连结形成环的低级烷基、甲基、乙基、正丙基、环丙基、芳基、芳烷基、全氟代甲基、全氟代乙基或全氟代丙基或芳基氨基。现有技术中描述了各种作为合成中间体的β-咔啉衍生物(M.Sainsburyetal.，JournaloftheChemicalSociety，PerkinTransactions1，vol.76，No.22，′1976，pages2416-2418；Atta-Ur-Rahman，JournaloftheChemicalSociety，PerkinTransactions1，vol.72，No.5，1972，pages736-738；T.Naitoetal.，杂环化合物，vol.24，No.8，1986，pages2117-2120；R.Griggetal.，JournaloftheChemicalSoci-ety，ChemicalCommunications，vol.86，No.23，1986，pages1697-1699；F.Yamadaetal.，vol.杂环化合物，24，No.9，1986，pages2619-2627；N.Takeakietal.，杂环化合物，vol.26，No.7，1987，pages1739-1742；J.Laronzeetal.，BulletindelaSocieteChimiquedeFrance2，Partie-有机化学，生物化学，vol.129，No.4，1992，pages303-307；R.Griggetal.，Tetrahedron，vol.46，No.11，1990，pages4003-4018；G.Bobowski，JournalofHeterocyclicChemistry，vol.24，No.2，1987，pages473-479).这类衍生物如通式I所示，其中代表二价基团R8与R9代表氢原子，-X-代表二价基团＞N-R5，R1、R2、R5与R13代表氢原子，R3代表甲氧基，R4代表硝基，R10代表甲基羰基或苯基羰基。这类衍生物又如下列通式I所示，其中代表二价基团R8与R9代表氢原子，-X-代表二价基团＞N-R5，R1～R5与R13代表氢原子，R10代表基团CO-R12R12代表甲基、三氟甲基、苯基、2-碘苯基、吡啶基或呋喃基。显然，上述衍生物仅作为合成中间体得到描述并且不具备已知的治疗活性。它们仅仅作为药物产物，尤其是作为褪黑激素拮抗药构成本发明的一部分。在现有技术中作为具有治疗活性的唯一的β-咔啉衍生物为Sicediqui等人描述的具有杀菌活性的骆驼蓬灵衍生物(Fitoterapia，vol，LXI，No.5，1990，第425-433页)。这类衍生物为通式I所示的衍生物，其中代表二价基团R8与R9代表氢原子，-X-代表二价基团＞N-R5，R2、R5或R13代表氢原子，R1、R3或R4其中之一代表甲氧基，其它则为氢原子，R10为甲基羰基。这些衍生物仅作为抗菌剂而得到描述并且仅仅由于其褪黑激素拮抗活性而构成本发明一部分。本发明还涉及上述通式I所示衍生物的制备方法。在R11为氧原子的特定情况下，代表其中n＝1或2的基团-(CH2)n-CH＜，R9与R12不形成环并且R8与R9不代表(低级)烷基氧羰基，式I所示衍生物可以直接通过其中R1、R2、R3、R4、R5、R8、R9、R13、X、Y与Z如上所述的通式IIa或IIb所示化合物与酰化剂(酰氯、酸酐、氯甲酸酯或异氰酸酯)反应得到，或者通过与酯交换，得到其中R1、R2、R3、R4、R5、R12、R13、U、V、X、Y和Z如上定义的式I′a所示衍生物。或为了获得通式IIa所示衍生物，通过使其中R1、R2、R3、R4、R5、R8、R9、R13、X、Y与Z如上所述的通式IIIa所示化合物与五氧化二磷(P2O5)或磷酰氯(POCl3)于适宜溶剂例如甲苯或二甲苯中发生反应来进行Bischler-Napieralski反应。这些衍生物还可以通过通式IIb所示衍生物发生高锰酸盐氧化反应来制备。为了获得其中X如式-CR6＝CR7-所示的通式IIa所示的衍生物，氧化通式IIb的衍生物。为了获得通式IIb所示的衍生物，通过使其中R1、R2、R3、R4、R5、R13、X、Y和Z如上限定的通式IIIb所示衍生物与其中R8与R9如上所述的式R8-CO-R9所示化合物或其化学等同物如酮缩醇、乙缩醛或烯醇醚反应来完成Pictet-Spengler反应。在其中酰化剂为三氟乙酐(CF3CO)2O的特定情况下，通式IIa所示化合物的酰化反应除了导致I′a形成外，还产生其中R1、R2、R3、R4、R9、R13、X、Y和Z如上定义而R15为CF3基团的化合物I′b(Z与E异构体)在R8或R9为(低级)烷氧羰基的特定情况下，Bischler-Napier-alski反应直接导致形成其中R15为低级烷氧基的化合物Ib。其中R9与R8连结成环的衍生物I通过在上述条件下在其中R1、R2、R3、R4、R13、X、Y和Z如上定义、n＝2，3，4或5的环状酰亚胺IIIc上进行Bischer-Napieralski反应来获得。这样便得到其中R1、R2、R3、R4、R13、X、Y、Z和n如上限定的衍生物I′c。原料II如10-甲氧基哈梅蓝与原料III如褪黑激素、色胺、5-甲氧基色胺和4-甲氧基苯肼可以从市场上购得或被描述于Chim.Ther.，1966，57，(萘基系列衍生物)或者可以由这些衍生物制备。本发明还涉及衍生物IIIa、IIIb和IIIc以及中间体IIa和IIb，它们尤其适用于制备衍生物I。通式I的衍生物的对映体及其任意比例的混合物可以通过常规的用于离析外消旋混合物的方法，特别是通过在一种酸存在下进行选择性结晶而获得。下列用于制备本发明的衍生物的例子用来说明本发明，但不是要对其范围进行限制。下表I给出了式I′a的衍生物实例，其中R1、R4和R13代表氢原子，R11代表氧原子，代表基团-(CH2)n-CH＜，代表基团＞C＝CH2，-X-代表二价基团＞N-R5，表I实例nR2R3R5R12编码11OCH3HHC2F5CARBO321OCH3HHCF3CARBO431OCH3HHHCARBO1641OCH3HHCH3CARBO251OCH3HHCH2CH3CARBO2A61OCH3HHCH2CH2CH3CARBO2B71OCH3HH环丙基CARBO1181OCH3HH苯基CARBO1591OCH3HHOCH2CH3CARBO5101OCH3HHNH-C6H5CARBO8111OCH3HCH3CH31MCARBO2121OCH3OCH3HCH3DMCARBO2131HOCH3HCH3CARBO1141HHHCH3CARBOTRYP1152OCH3HHCH3HOMOCARBO2下表II给出了式I′a的衍生物实例，其中R1、R4和R13代表氢原子，R11代表氧原子，代表基团-CH2-CH＜，代表基团＞C＝CH2，-X-代表二价基团-CH＝CH-，表II实例R2R3R12编码16OCH3HCH3NAPH217HOCH3CH3NAPH3表III给出了式I′a的衍生物的实例，其中R1、R3、R4、R5和R13代表氢，R11代表氧原子，-Z-Y-代表基团-CH2-CH＜，代表基团-X-代表二价基团＞N-R5。表III实例R2R8R9R12编码18OCH3HCH3CH3CARBO1719OCH3HCH2OCH3CH3CARBO18表IV给出了式I′b的衍生物的实例，其中R1、R3、R4、R5、R10和R13代表氢，代表基团-CH2-CH＜，-X-代表二价基团＞N-R5。表IV实例R2R15编码20OCH3CF3ENA121OCH3OCH2CH3ENA2表V给出了式I′c的衍生物的实例，其中R1、R3、R4、R5和R13代表氢，代表基团-CH2-CH＜，-X-代表二价基团＞N-R5，n＝3。表V实例R2编码22OCH3CARBO723HCARBOTRYP2表VI给出了式I的衍生物的实例，其中R1、R3、R4、R5和R13代表氢，R10代表-COCH3基团，代表基团-(CH2)n-CH＜，代表基团＞C＝O-X-代表二价基团＞N-R5。表VI实例R2编码24OCH3CARBO6下面详细介绍表I～V中所列通式I所示产物的合成方法。实施例11-亚甲基-2-五氟丙酰-6-甲氧基-1，2，3，4-四氢-β-咔啉分子式C16H13N2O2F5M＝360.28克/摩尔向10-甲氧基哈梅蓝(150mg)的吡啶(2ml)溶液中加入PFPA(1.1当量)。反应5分钟后，水解该混合物并且用CH2Cl2提取。随后用急骤层析(洗提液石油醚/EtOAc；50/50)提纯粗产物。回收目的化合物(85mg，产率35％)。熔点148-150℃。NMR1H(CD3COCD3)2.98(t，6Hz，2H，H-4)；3.80(s，3H，OCH3)；4.18(t，6Hz，H-3)；5.39(宽s，1H，H乙烯基)；5.71(s，1H，Hvin.)；6.83(dd，8.8and3Hz，H-8)；7.01(d，3Hz，1H，H-5)；7.26(d，8.8Hz，1H，H-7)；8.47(宽s，1H，N-H).13C(CDCl3)22.3(C-4)；46.4(t3Hz，C-3)；56.0(OCH3)；101.1和l103.3(C乙烯基和C-5)；112.1和114.1(C-7和C-8)；112.2(C-4a)；127.1和b132.3(C-5a和C-8a)；129.8(C-1a)；134.7(C-1)；154.8(C-6).质谱m/z360(M+)，241，213确切质量计算值360.0897实测值360.0888实施例21-亚甲基-2-三氟乙酰-6-甲氧基-1，2，3，4-四氢-β-咔啉分子式C15H13N2O2F3M＝310.28克/摩尔向10-甲氧基哈梅蓝(40mg)的三乙胺(1ml)溶液中加入TFA(2.2当量)。于0℃反应15分钟后，水解该混合物并且用CH2Cl2提取。随后在制备塔板上进行层析(洗提液CH2Cl2)提纯粗产物。回收目的化合物(产率20％)。熔点184℃。NMR1H(CD3COCD3)2.97(t，5.1Hz，2H，H-4)；3.80(s，3H，OCH3)；4.14(t，5.1Hz，H-3)，5.37(宽s，1H，H乙烯基；5.70(s，1H，H乙烯基；6.84(dd，9.5和2.9Hz，H-8)；7.01(d，2.9Hz1H，H-5)；7.26(d，9.5Hz，1H，H-7)；10.41(宽s，1H，N-H).13C(CDCl3)22.1(C-4)；46.4(C-3)；56.0(OCH3)；101.1和，103.6(C乙烯基和C-5)；112.1和114.5(C-7和C-8)；112.2(C-4a)；127.2和132.2(C-5a和C-8a)；129.8(C-1a)；136.4(C-1)；154.8(C-6).质谱m/z310(M+)，213，185确切质量计算值310.0929实测值310.0924实施例31-亚甲基-2-甲酰-6-甲氧基-1，2，3，4-四氢-β-咔啉分子式C14H14N2O2M＝242.27克/摩尔向被冷却至0℃的乙酐(1ml)滴加甲酸(0.5ml)。在50℃将混合物加热15分钟。迅速冷却至0℃后，缓慢地分批加入10-甲氧基哈梅蓝(200mg)，将介质搅拌2小时。随后干燥粗产物，层析分离(洗提液EtOAc/石油醚；50/50)后，得到目的产物。熔点180-181℃。NMR1H(CDCl3)2.89(t，2H，H-4)；3.84(s，3H，OCH3)；4.06(t，H-3)；4.84和4.89(2s，2H，H乙烯基6.91(d，1H，H-7)；6.91(s，1H，H-5)；7.21(d，1H，H-8)；8.27(宽s，1H，N-H)，8.7(s，1H，H甲酰).质谱m/z242(M+)，213(100)，199，170。实施例41-亚甲基-2-乙酰-6-甲氧基-1，2，3，4-四氢-β-咔啉分子式C15H16N2O2M＝256.30克/摩尔向10-甲氧基哈梅蓝(1mmol)的吡啶(2ml)溶液中加入乙酐(1.1当量)。经过酸解和乙酸乙酯提取后，用急骤层析(洗提液石油醚/EtOAc；50/50)提纯粗产物。首先洗出目的化合物。熔点196-198℃。NMR1H(CDCl3)2.29(s，3H，NCOCH3)；2.85(t，6Hz，2H，H-4)；3.85(s，3H，OCH3)；4.12(t，6Hz，H-3)；4.97(宽s，1H，H乙烯基；5.35(s，1H，H乙烯基；6.89(dd，8和2Hz，H-7)；6.91(s，1H，H-5)；7.22(d，8.6Hz，1H，H-8)；8.47(宽s，1H，N-H).13C(CDCl3)17.6和22.9(C-4和CH3酰胺)；43.6(C-3)；56.0(OCH3)；101.1和101.3(C乙烯基和C-5)；111.9和114.1(C-7和C-8)；113.9(C-4a)；127.3和132.3(C-5a和C-8a)；130.5(C-1a)；138.1(C-1)；154.6(C-6)；170.2(C＝O).质谱m/z256(M+)，213(M-COCH3)，185，170。确切质量计算值256.1212实测值256.1208实施例51-亚甲基-2-丙酰-6-甲氧基-1，2，3，4-四氢-β-咔啉分子式C16H18N2O2M＝270.33克/摩尔向10-甲氧基哈梅蓝的吡啶溶液中加入丙酐。酸解并且用乙酸乙酯提取。随后用急骤层析(洗提液石油醚/EtOAc；50/50)提纯粗产物。首先洗出目的化合物。熔点174～175℃。NMR1H(CDCl3)1.96(t，3H，CH3乙基)；2.63(q，2H，CH2乙基)；2.83(t，2H，H-4)；3.85(s，3H，OCH3)；4.12(t，2H，H-3)；5.01(宽s，1H，H乙烯基；5.37(s，1H，H乙烯基；6.88(dd，H-7)；6.91(s，1H，H-5)；7.22(d，1H，H-8)；8.53(宽s，1H，N-H).13C(CDCl3)10.1(CH3乙基)；21.7(C-4)；27.6(CH2乙基)；43.9(C-3)；56.0(OCH3)；100.9和101.0(C乙烯基和C-5)；112.0和114.1(C-7和C-8)；113.0(C-4a)；127.0，130.0和132.0(C-5a，C-8a，C-1a)；137.0(C-1)；154.5(C-6)；174.0(C＝O).质谱m/z270(M+)，213(100)，170确切质量计算值270.1368实测值270.1364实施例61-亚甲基-2-丁酰-6-甲氧基-1，2，3，4-四氢-β-咔啉分子式C17H20N2O2M＝284.35克/摩尔向10-甲氧基哈梅蓝(1mmol)的吡啶(2ml)溶液中加入丁酐(1.1当量)。酸解并且用乙酸乙酯提取。随后用急骤层析(洗提液石油醚/EtOAc；50/50)提纯粗产物。首先洗出目的化合物。熔点188～190℃。NMR1H(CDCl3)0.91(t，3H，CH3丙基)；1.69(m，2H，CH2乙基)；2.58(m，2H，CH2-CO)；2.83(t，2H，H-4)；3.85(s，3H，OCH3)；4.13(t，2H，H-3)；5.01(宽s，1H，H乙烯基)；5.35(s，1H，H乙烯基；6.88(dd，H-7)；6.91(s，1H，H-5)；7.23(d，1H，H-8)；8.46(宽s，1H，N-H).13C(CDCl3)13.8(CH3丙基)；19.3(CH2CH3)；21.8(C-4)；36.2(CH2CON)；43.9(C-3)；55.9(OCH3)；101和101.6(C乙烯基和C-5)；112和114(C-7和C-8)；113.5(C-4a)；127.3，130.7和132.2(C-5a，C-8a，C-1a)；137.8(C-1)；154.5(C-6)；173.2(C＝O).质谱m/z284(M+)，270，213(100)，170确切质量计算值284，1525实测值284，1522实施例71-亚甲基-2-环丙基羰基-6-甲氧基-1，2，3，4-四氢-β-咔啉分子式C17H18N2O2M＝282.34克/摩尔向10-甲氧基哈梅蓝的无水二氯甲烷溶液中加入环丙基碳酰氯。溶液澄清后，于0℃搅拌1小时。蒸除二氯甲烷后，通过硅胶层析(洗提液石油醚/EtOAc；50/50)回收目的化合物(该产物在光照下变黄)熔点162-163℃。NMR1H(CDCl3)0.78和1.10(2m，2H和2H，2×环丙烷的亚甲基)，2.27(m，1H，CH环丙熔)；2.85(t，2H，H-4)；3.86(s，3H，OCH3)；4.16(t，H-3)；5.16(宽s，1H，H乙烯基；5.30(s，1H，H乙烯基；6.86(dd，H-7)；6.92(d，1H，H-5)；7.24(d，1H，H-8)；8.09(宽s，1H，N-H).13C(CDCl3)8.9，13.3和14.1(环丙基)；21.7(C-4)；43.7(C-3)；55.9(OCH3)；100.8和101.0(C乙烯基和C-5)；111.9和113.9(C-7和C-8)；113.3(C-4a)；127.3和132.4(C-5a和C-8a)；130.7(C-1a)；137.8(C-1)；154.4(C-6)；173.6(C＝O).质谱m/z282(M+)，267，213确切质量计算值282.1368实测值282.1370实施例81-亚甲基-2-苯甲酰-6-甲氧基-1，2，3，4-四氢-β-咔啉分子式C20H18N2O2M＝318.37克/摩尔向10-甲氧基哈梅蓝的吡啶溶液中加入苯甲酸酐。酸解并且用乙酸乙酯提取。随后用急骤层析(洗提液石油醚/EtOAc；50/50)提纯粗产物。首先洗出目的化合物。熔点192-193℃。NMR1H(CDCl3)2.95(t，6Hz，2H，H-4)；3.86(s，3H，OCH3)；4.20(t6Hz，H-3)；4.43(宽，s，1H，HO乙烯基；5.06(s，1H，H乙烯基)；6.87(dd，H-7)；6.95(d，1H，H-5)；7.15(d，1H，H-8)；7.30-7.45(m，5H，芳族HofCOC6H5)；8.33(宽s，1H，N-H).质谱m/z318(M+)，289(100)，213(M-COC6H5)，170。确切质量计算值318.1368实测值318.1370实施例91-亚甲基-2-乙氧羰基-6-甲氧基-1，2，3，4-四氢-β-咔啉分子式C16H18N2O3M＝286.33克/摩尔向10-甲氧基哈梅蓝的二氯甲烷溶液中加入三乙胺(1.5当量)。将混合物冷却至0℃。随后滴加氯甲酸乙酯的二氯甲烷溶液(1/5V/V)。在0℃搅拌该混合物直至原料消失(2小时)为止。蒸除溶剂后，借助色谱板(洗提液石油醚/EtOAc；50/50)分离粗产物。熔点130-134℃。NMR1H(CDCl3)1.27(t，3H，CH3在乙基上)；2.81(t，2H，H-4)；3.80(s，3H，OCH3)；4.01(t，2H，H-3)；4.20(q，2H，H-3)；5.34(s，1H，H乙烯基；5.48(s，1H，H乙烯基；6.79(dd，H-7)；6.99(d，1H，H-5)；7.22(d，1H，H-8)；10.22(宽s，1H，N-H).实施例101-亚甲基-2-(N-苯基)氨基甲酰基-6-甲氧基-1，2，3，4-四氢-β-咔啉分子式C20H19N3O2M＝333.38克/摩尔向10-甲氧基哈梅蓝的无水乙醚溶液中加入异氰酸苯酯。搅拌1.5小时后，在45℃下加热30分钟。过滤回收目的化合物，随后用乙醚洗涤。熔点151-154℃。NMR1H(DMSO/CDCl3，2/1)2.80(m，2H，H-6)；3.77(s，3H，OCH3)；3.96(m，H-7)；5.09和5.61(2s，2H，H-乙烯基)；6.86(m，1H，H-7)；7.29(d，1H，H-5)；7.48(d，1H，H-8)；8.48和11.09(2宽s，2H，2N-H).质谱m/z213(M-120CONHC6H5)，170，119。实施例111-亚甲基-2-乙酰-6-甲氧基-9-甲基-1，2，3，4-四氢-β-咔啉分子式C16H18N2O2M＝270.33克/摩尔在25ml圆底烧瓶中将褪黑激素(600mg)溶于DMSO(2ml)，随后加入氢氧化钾(6粒≈300mg)。搅拌15分钟后，加入甲基碘(0.6ml)。搅拌过夜，用水稀释，随后用2N盐酸酸化。萃取(二氯甲烷，3次)后，用酸性水洗涤，用MgSO4干燥，蒸除溶剂，得到N-2-[(5-甲氧基-1-甲基)吲哚-3-基]乙基乙酰胺；FABm/z334(MH+)。于甲苯中借助POCL3对该产物进行Bischler-Napieralski反应，以便得到1-甲基-10-甲氧基哈梅蓝。向1-甲基-10-甲氧基哈梅蓝的吡啶溶液中加入乙酐。经过酸解和乙酸乙酯提取后，用急骤层析(洗提液石油醚/EtOAc；50/50)提纯粗产物。首先洗出目的化合物。熔点142-143℃。NMR1H(CDCl3)2.14(s，3H，NCOCH3)；2.79(t，2H，H-4)；3.80(s，3H，NCH3)；3.88(s，3H，OCH3)；4.02(t，6Hz，H-3)；5.27(s，1H，H乙烯基；5.69(s，1H，H乙烯基；6.89(dd，H-7)；6.99(s，1H，H-5)；7.34(d，8.6Hz，1H，H-8).13C(CDCl3)21.6和22.4(C-4和CH3酰胺)；32.4(CH3-N)；43.3(C-3)；56.0(OCH3)；101和，107.0(C乙烯基和C-5)；110.3和114.0(C-7和C-8)；113.5(C-4a)；126和131.5和134.9(C-5a，C-8a和C-1a)；138.9(C-1)；155(C-6)；169.7(C＝O).质谱m/z270(M+)，255，227(100)，213。确切质量计算值270.1368实测值270.1370实施例121-亚甲基-2-乙酰-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢-β-咔啉分子式C16H18N2O3M＝286.33克/摩尔向10，11-二甲氧基哈梅蓝的吡啶溶液中加入乙酐。酸解并且用乙酸乙酯提取。随后用急骤层析(洗提液石油醚/EtOAc；50/50)提纯粗产物。首先洗出目的化合物。NMR1H(CDCl3)2.27(s，3H，NCOCH3)；2.82(t，6Hz，2H，H-4)；3.92(s，6H，2OCH3)；4.11(t，6Hz，H-3)；4.90(宽s，1H，H乙烯基；5.20(s，1H，H乙烯基；6.85和6.89(2s，2H，H-5和H-8)；7.95(宽s，1H，质谱m/z286(M+)，243，229确切质量计算值286.1317实测值286.1320实施例131-亚甲基-2-乙酰-7-甲氧基-1，2，3，4-四氢-β-咔啉分子式C15H16N2O2M＝256.30克/摩尔向哈梅蓝(200mg)的二氯甲烷(30ml)溶液中加入乙酰氯(1.2当量)。反应30分钟后，加入三乙胺(1.5当量)。5分钟后，水解该混合物并且用CH2Cl2提取。随后用急骤层析(洗提液石油醚/E-tOAc；40/60)提纯粗产物。首先洗出目的化合物(产率50％)。1O，Fisher，Ber，1897，30，2481熔点197-198℃。NMR1H(CDCl3)2.21(s，3H，NCOCH3)；2.77(t，6Hz，2H，H-4)；3.80(s，3H，OCH3)；4.03(t，6Hz，H-3)；5.03(s，1H，H乙烯基；5.49(s，1H，H乙烯基；6.70(dd，8.6和2Hz，H-6)；6.87(宽s，1H，H-8)；7.36(d，8.6Hz，1H，H-5)；10.25(宽s，1H，N-H).13C(CD3COCD3)22.3和23.2(C-4和CH3酰胺)；44.4(C-3)；56.0(OCH3)；95.3(C-8)；101.1(C乙烯基；110.6(C-6)；113.9(C-4a)；120.5(C-5)；122.4(C-5a)；130.3(C-1a)；139.4和139.6(C-8a和C-1)；158.7(C-7)；170.1(C＝O).质谱m/z256(M+)，213(M-COCH3)，186，170。实施例141-亚甲基-2-乙酰-1，2，3，4-四氢-β-咔啉分子式C14H14N2OM＝226.27克/摩尔向哈梅蓝(1mmol)的吡啶(2ml)溶液中加入乙酐(1.1当量)。酸解该混合物并且用乙酸乙酯提取。随后用急骤层析(洗提液石油醚/EtOAc；50/50)提纯粗产物。首先洗出目的化合物。熔点220-222℃。NMR1H(CDCl3)2.29(s，3H，NCOCH3)；2.85(t，6Hz，2H，H-4)；4.12(t，6Hz，H-3)；4.97(宽s，1H，H乙烯基；5.35(s，1H，H乙烯基；6.9-7.5(m，4H，芳香H)；8.4(宽s，1H，N-H).实施例151-亚甲基-2-乙酰-7-甲氧基-1，2，3，4，5，10-六氢吲哚[2，3-C]吖庚因分子式C15H16N2O2M＝270.33克/摩尔aFisher反应，随后用Cl(PPh3，CCl3)取代OH；b亲核取代，KCN，18-C-6；c腈的还原反应，LiAlH4，H2SO4；d酰化反应，乙酐/吡啶；eBischler-Napieralski反应；f酰化反应，乙酐/吡啶。熔点190-193℃。NMR1H(CDCl3)2.14(m，2H，H-4)；2.19(s，3H，NCOCH3)；2.78(t，2H，H-4)；3.78(t，2H，H-3)；3.86(s，3H.OCH3)；5.03(s，1H，H乙烯基；5.34(s，1H，H乙烯基；6.89(d，1H，H-8)；6.97(s，1H，H-6)；7.20(d，1H，H-9)；8.47(宽s，1H，N-H).实施例166-甲氧基-1-亚甲基-2-乙酰基-2-氮杂-1，2，3，4-四氢菲将2-(7-甲氧基萘-1-基)乙胺(1.35mmol)溶于盐酸水溶液(10ml，0.1NHCl)中，随后加入71μl乙醛。在70℃下加热3小时。冷却后，用10ml水稀释介质并且用乙醚(10ml)洗涤。通过添加20ml20％氢氧化钠碱化水相，用CH2Cl2提取。将蒸除CH2Cl2得到的粗产物溶于无水THF。冷却至0℃，在35分钟内分批加入KM-nO4(3.34g)。搅拌1小时后，过滤。蒸除溶剂后，得到6-甲氧基-1-甲基-2-氮杂-3，4-二氢菲，经过酰化(乙酐、吡啶)得到目的化合物。熔点171-172℃。NMR1H(CDCl3)2.24(s，3H，CH3CO)；3.19(t，2H，CH2-Ar)；3.92(s，3H，OCH3)；4.15(t，2H，CH2-N)；5.14和5.89(2s，2H乙烯基)；7.17(d和s，2H，H-5和1H-7)；7.60和7.61(2s，2H，H-9和H-10)；7.72(d，1H，H-8).MSm/z267(M+·)，224，210，194，165，152.实施例177-甲氧基-1-亚甲基-2-乙酰基-2-氮杂-1，2，3，4-四氢菲分子式C17H17NO2M＝267.32克/摩尔以2-(6-甲氧基萘-1-基)乙胺为原料按照实施例16进行合成熔点174-175℃。NMR1H(CDCl3)2.23(s，3H，CH3CO)；3.22(t，2H，CH3-Ar)；3.93(s，3H，OCH3)；4.13(t，2H，CH3-N)；5.10和5.84(2s，2H乙烯基)；7.13(d，1H，H-8)；7.21(dd，1H，H-6)；7.63和7.67(2d，2H，H-9和H-10)；7.84(d，1H，H-5).Msm/z267(M+·)，224，210，181，153.确切质量计算值267.1259实测值267.1260实施例181-甲基-2-乙酰-6-甲氧基-1，2，3，4-四氢-β-咔啉分子式C15H18N2O2M＝258.32克/摩尔将促醛固酮激素1(111mg)溶于含三乙胺(0.08ml)的无水二氯甲烷(3ml)中。冷却至0℃，滴加溶于二氯甲烷(1ml)的乙酰氯(0.035ml)并且在室温下搅拌2小时。蒸除溶剂后，在硅胶板上色谱提纯(洗提剂EtOAc/石油醚50/50)粗产物。得到目的化合物。1Merck指数第9版p161。熔点198-200℃。NMR1H(CDCl3)1.45和1.51(2d，3H，CH31位上)；2.23(s，3H，酰胺的甲基)；2.76(m，2H，H-4)；3.46和3.93(m，2H，H-3)；3.82(s，3H，OCH3)；4.95和5.73(2q，1H，H-1)；6.83(dd，H-7)；6.9(s，1H，H-5)；7.18(d，1H，H-8)；8.5(宽s，1H，N-H).质谱m/z258(M+)，243，215，201(100)。确切质量计算值258.1368实测值258.1370实施例191-(2-氧杂)丙基-2-乙酰-6-甲氧基-1，2，3，4-四氢-β-咔啉分子式C16H20N2O3M＝288.34克/摩尔向溶于水(9ml)的5-甲氧基色胺(256mg)中依次加入盐酸(0.1ml)和1，1，2-三甲氧基乙烷(0.17ml)。回流加热3小时。随后用盐酸溶液(0.5N，40ml)稀释该介质。用乙酸乙酯洗涤水相随后用30％NaOH溶液处理直至pH呈碱性为止。随后用氯仿提取3次。蒸发后，得到1-(2-氧)丙基-6-甲氧基-1，2，3，4-四氢-β-咔啉。在三乙胺存在下在0℃用乙酰氯/CH2Cl2处理该产物，经过色谱分离得到目的化合物。熔点170-171℃。NMR1H(CDCl3)2.21(s，3H，CH酰胺；2.75(m，2H，H-4)；3.37(s，3H，OCH3在氧丙基链上)；3.83(s，3H，OMeat6)；3.54-4.06(m，4H，H-3和CH2-O)；5.02和5.74(2t，1H，H-1)；6.83(dd，H-7)；6.92(d，1H，H-5)；7.19(d，1H，H-8)；8.53(宽s，1H，N-H).质谱m/z288(M+)，256，213，201(100)确切质量计算值288.1473实测值288.1470实施例201-三氟乙酰基亚甲基-6-甲氧基-1，2，3，4-四氢-β-咔啉分子式C15H13N2O2F3M＝310.27克/摩尔在制备CARB04(1-亚甲基-2-三氟乙酰基-6-甲氧基-1，2，3，4-四氢-β-咔啉)的过程中产生的副产物。在CARB04之后洗脱得到目的化合物。熔点170-174℃。NMR1H(CDCl3)3.10(t，2H，1H-4)；3.81(m，5H，OCH3和H-3)；5.91(s，1H，H乙烯基；6.98(dd，1H，H-7)；7.14(d，1H，H-5)；7.35(d，1H，H-8)；10.5和10.86(2宽s，H-N).质谱m/z310(M+)，241(100)，121确定质量计算值310.0929实测值310.0927实施例211-(乙氧羰基)亚甲基-6-甲氧基-1，2，3，4-四氢-β-咔啉分子式C16H18N2O3M＝286.33g/mol通过对N-[2-(5-甲氧基吲哚-3-基)乙基]乙氧基羰基乙酰胺进行Bischler-Napieralski反应得到ENA2。该产物通过丙二酸二乙酯与5-甲氧基色胺缩合而成。NMR1H(CDCl3)1.29(t，3H，CH3乙氧基)；2.95(t，2H，H-4)；3.56(td，2H，H-3)；3.86(s，3H，OCH3)；4.17(q，2H，CH2乙氧基)；4.88宽s，1H，H乙烯基；6.94(d，H-7)；6.96(s，1H.H-5)；7.26(d，1H，H-8)；8.04和8.30(2宽s，2H，N-H).质谱m/z286(M+)，240(100)，225，184实施例229-甲氧基-2，3，4，6，7，12-六氢吲哚并[2，3-a]喹嗪-4-酮。分子式C16H16N2O2M＝268.31克/摩尔将5-甲氧基色胺(420mg)与戊二酸二乙酯(460mg)的混合物在175℃下加热18小时。在一柱上(洗提剂EtOAc)分离得到酰胺酯2。用痕量处在二甲苯中的对甲苯磺酸处理该产物，采用迪安-斯达克装置脱除形成的水。回流9小时后，在硅胶板上进行分离，得到N-[2-(5-甲氧基)吲哚-3-基乙基)]戊二酰亚胺。向N-[2-(5-甲氧基)吲哚-3-基乙基)]戊二酰亚胺(100mg)的回流二甲苯溶液中边搅拌边加入五氧化二磷(1.5g)。回流5小时后，过滤反应介质。用水溶解固体，碱化(KOH，40％)，随后用乙酸乙酯萃取。脱除溶剂后，在硅胶板上提纯目的化合物(洗提剂EtOAc/石油醚50/50)。熔点212-214℃。NMR1H(CDCl3)2.46和2.63(2m，1H和3H，2H-2和2H-3)；2.87(m，2H，H-6)；3.85(s，3H，OCH3；4.10(m，H-7)；5.50(t，1H，H-1)；6.87(m，1H，H-10)；6.94(s，1H，H-8)；7.22(d，1H，H-11)；11.67宽s，1H，H-12).Massspectrumm/z268(M+·)，216，187，173，159(100).质谱确切质量计算组268.1211实测值268.1210实施例232，3，4，6，7，12-六氢吲哚并[2，3-a]喹嗪-4-酮分子式C15H14N2OM＝238.28g.mol-1制备参见Ref.G.C.Morrison，W.Cetenko，J.shavelJr.；J.Chem.Soc.，1964，2771.NMR1H(CDCl3)2.49和2.60(2m，4H，H-2和H-3)；2.91(t，2H，H-6)；4.12(m，H-7)5.51(t，1H，H-1)；7.12和7.26(2t，2H，H-9和H-10)；7.35和7.53(2t，2H，H-8和H-11)；8.03(宽s，1H，H-12)质谱m/z238(M+·)，223，209，195，167实施例242-乙酰-6-甲氧基-1-氧代-1，2，3，4-四氢-β-咔啉分子式参见熔点215-220℃NMR1H(DMSO-d6)2.52(s，3H，NCOCH3)；2.99(E宽s，2H，H-4)；3.78(s，3H，OCH3)；4.22宽s，H-3)；6.95(m，1H，H-7)；7.02(s，1H，H-5)；7.31(d，1H，H-8)；11.67宽s，1H，N-H).生理活性在10-14天大的鸡(种系标记JA657)体内，将在上面制得的本发明衍生物的催眠和镇静作用(其试验结果在下表I中表示)与三种对照产物，安定、戊巴比妥钠和褪黑激素以及二种具有致幻觉特性的精神刺激化合物10-甲氧基哈梅蓝与骆驼蓬灵(3，4-二氢-β-咔啉)作对比。这些动物接受一种交替照明的过程，该过程包括12小时黑暗(20点钟-8点钟)和12小时照明(8点钟-20点钟)。饲养鸡的第一周的室温为25℃，从第二周开始为22℃。在白天，通过放置在生态饲养场地板上方30厘米处的300W卤素灯来照明。在该试验过程中，鸡的活体重量为85-120克。试验在14点钟～15点之间进行。将这些鸡分组，每组织，分别放入相同的30厘米×50厘米×30厘米的生态饲养场中。将试验产物作为水-乙醇溶液(50/50V/V乙醇/蒸馏水混合物)、以每100克活体体重0.2毫升乙醇溶液的比例从肌肉内(IM)给药到胸肌主肌中。试验产物(本发明的新型化合物和对照物)的给药剂量是0.5～5微摩尔/100克活体体重。安慰剂对应于0.2毫升乙醇/蒸馏水混合物(aa)/100克活体重量。由于采用乙醇作为溶剂，因此，事先将其作用与生理盐水(浓度为0.9p.100的氯化钠溶液)或蒸馏水作对比。该试验产物的水-乙醇溶液在使用时通过持续稀释储液而制得，所说的储液是由5～50微摩尔精确称量的产物而制得的，其中加入了1毫升纯乙醇并且通过超声波将其搅拌，然后用1毫升蒸馏水将其变成2毫升，用作注射制剂。表VII表示了在IM施用0.5～5微摩尔试验产物(溶解于0.2毫升乙醇/蒸馏水混合物中)/100克活体重量之后而获得的结果。对于每一只鸡，根据其实际的活体体重，调整注射量，达到0.2毫升/100克活体体重。所观察的参数有鸡的运动活性和在2小时内的意识状态，这段时间相当于这种年龄的鸡的六个理论上醒—睡周期。通过摄像机将它们记录90分钟，前30分钟是用于适应这种设备的时间。清醒的5个阶段确定如下—阶段1活动清醒；—阶段2动物躺下，头保持张力，眼睛睁开；—阶段3轻睡，动物发困眼睛闭上，有时睁开，受刺激时静止姿态不变化；—阶段4躺着深睡颈部放松，头处在翼下或向后垂；—阶段5站着睡觉眼睛闭上，不动，头下垂(紧张性的)。这5个阶段大致对应于在这种动物的电子脑照相痕迹检查中确定的清醒和睡眠阶段。其对应关系如下·躺下深睡阶段4＝“慢波睡眠”(SWS)·站立睡眠＝“睡眠状阶段I”(SLSI)发困状态3对应于睡眠的矛盾状态，例如头在移动。由经过训练的观测人员观测这些鸡，在动物醒来之后继续视频监测至少1小时。用两种刺激物来证实在有规律的间隔内鸡的行为的观测结果—通过将塑料物品敲打生态饲养场的玻璃而引起噪声，该噪声可以与鸡嘴在玻璃声的敲打声相当，该噪声对应于中等刺激。在每一个观测阶段(即每5分钟)进行一次；—以及送上装有常规食物的金属喂料器，将其放在生态饲养场内2分钟。这是一个可以引起视觉、听觉和嗅觉的强烈刺激。每15分钟进行1次，也就是说，在每次试验中至少进行6次。通过有意识的细心的寻找并消耗食物及饮料的行为的出现来确定清醒状态。通过轻度睡眠(阶段3)、深度睡眠(阶段4)和站立睡眠(阶段5)持续的总时间来确定睡眠时间(ST)。醒来之后的镇定时间对应于阶段2。入睡时间(FAT)等于(近似到分钟)从活动清醒状态(阶段1)到非警觉状态(阶段3、4和5)所需的时间。在下表VII中给出了试验产物对10-14天大的鸡的昼夜活动产生的催眠和镇静作用，这些鸡接受一个从出生开始历时48小时的永久照明的过程，然后接受一个交替的12小时照明(8点钟-20点钟)和12小时黑暗(20点钟-8点钟)的过程直到表VII所给出的试验天数为止。这些试验在白天14点-15点之间进行。对于每一个试验产物，以每组3只动物分批进行几项系列测量，每一给出的数值均为每组中三只小鸡的平均值。当组数大于或等于2时，给出的数值为观察到的平均极限值。表VII</tables></tables>注NA＝不适用，在整个观察过程中，动物保持警觉状态。-FAT从活动清醒状态到非警觉状态所需的入睡时间；-ST睡眠时间等于从入睡点至醒来时的睡眠持续时间；-镇静时间醒来后对应于上述阶段2的非活动时间。在进行试验(在动物处于照明下的过程中给药的方案)的条件下，褪黑激素的催眠活性为0。通过持续地使鸡接受交替的和永久的照明过程，我们已经从实验上证实褪黑激素没有其结构本身所固有的直接催眠活性。其催眠活性取决于在施用褪黑激素时在鸡的松果腺中的酶N-乙酰基转移酶(NAT)的活性。酶NAT是一种乙酰化酶。当在鸡的松果腺中存在酶NAT时，IM施用褪黑激素诱导了高强度的催眠作用(对于1微摩尔褪黑激素/100克活体体重的剂量来说，睡眠时间为250-300分钟)。因此褪黑激素是具有直接的催眠活性的乙酰化的代谢产物的前体，其中化合物4较明显。与褪黑激素相反，上述本发明的所有衍生物均具有直接的催眠或镇静活性，它们与给药时间即与SNC中N-乙酰转移酶的数量无关。对本发明的衍生物来说，所获得的结果表现了超出对照产物(戊巴比妥，褪黑激素)并且等同于甚至超出安定的催眠作用。因此，本发明的衍生物特别适用于治疗与褪黑激素活性失调有关的疾病。本发明涉及如上所说的通式I的衍生物，它们可用于治疗，特别是用于治疗抑郁症和精神病，特别是紧张、焦虑、抑郁、失眠、精神分裂症、精神病和癫痫，还可以用来治疗与旅行有关的睡眠疾病(高速飞行时引起的生理节奏破坏)，中枢神经系统的神经变性疾病如帕金森病或阿尔默病，用于治疗癌症或者作为避孕药的替代物或作为止痛药的替代物。本发明的褪黑激素类似物还可以用于治疗前列腺良性增生、皮癌、皮肤病，如牛皮癣、痤疮、真菌病和青光眼，以及用于提高免疫抗性。它们还可以用于防治绝经症状、经前综合症、老化的影响和婴儿摇床死亡。它们还可以用于兽医，用于控制反刍动物的出生。因此本发明还涉及药物组合物，这些组合物适用于施用通式I的衍生物，特别是通过口服、肠胃外或直肠途径，以糯米纸囊、片剂、明胶胶囊、口服溶液、注射溶液的形式，包括延缓形式和受控释放敷料，用于皮肤施用该活性物质，鼻腔喷雾或局部配方(奶液、乳液等等)，它们包括根据本发明的通式I的衍生物和至少一种药物可接受的赋形剂。根据本发明的药物组合物可以制成在单个“输送单位”中输送活性物质的剂量。用于口服给药时，有效的单位剂量为0.1微克-500毫克之间。用于静脉内给药时，有效的单位剂量为0.1微克-100毫克之间。本发明的褪黑激素类似物还可以用于化妆品中特别是用来防止皮肤老化，也可以防止脱发。因此，本发明还涉及包含本发明的通式I的衍生物的化妆品组合物。本发明的化妆品组合物可以配制成适用于局部使用的形式，特别是软膏、奶液、乳液、油膏、洗液等等的形式。权利要求1.通式I所示的咔啉衍生物、其外消旋混合物、其纯对映异构体或以所有比例形成的混合物及其治疗学可接受的盐式中-X-代表二价基团＞N-R5或-R6C＝CR7-代表二价基团代表饱和或不饱和C1～3亚烷基，R1、R2、R3与R4分别独立地代表氢原子、羟基、低级烷基、环烷基、低级烷氧基、芳氧基、低级芳基烷氧基、卤素或硝基或不饱和脂肪链，R5为氢原子、低级烷基、环烷基、芳基、低级芳烷基、低级烷氧基、(低级)烷基羰基、全卤代(低级)烷基羰基、低级烷氧基羰基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷基芳基氨基、二芳基氨基、烷基磺酰基或芳基磺酰基，R6、R7、R8与R9分别独立地代表氢原子、羟基或低级烷基、环烷基、低级全卤代烷基、芳基、低级芳烷基、低级烷氧基、低级烷氧基烷基、甲酰、(低级)烷基羰基、(低级)烷基羰基氧、全卤代(低级)烷基羰基、全卤代(低级)烷基羰基氧、(低级)烷氧基羰基、羧基、卤素、视具体情况被取代的甲酰氨、烷基磺酰或芳基磺酰基或不饱和脂肪链，R6与R7、R5与R8以及R8与R9可以结合成环，R10代表氢原子、低级烷基、芳基、不饱和脂肪链、芳烷基或下式所示基团R11为氧原子、硫原子或基团N-R14，R12为氢原子、分别视具体情况被一个或多个卤素取代的低级烷基、环烷基、芳基或低级芳烷基或不饱和脂肪链，低级全卤代烷基、氨基、(低级)烷基氨基、(低级)二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基、芳烷基氨基、芳烷基氨基、芳基羰基、烷基羰基或烷氧羰基或低级烷氧基，R13代表氢原子、低级烷基、环烷基、羧基、(低级)烷氧羰基或可视具体情况被取代的甲酰氨基或不饱和脂肪链，R14代表氢原子、低级烷基、不饱和脂肪链、低级芳烷基或芳基，R1-R2、R2-R3以及R3-R4可以在存在或不存在杂原子的条件下形成另一芳环或非芳环的一部分，R9与R12可以结合成至少5员、优选6员饱和或不饱和环，此环可以含数个杂原子并且可被一个或多个可以彼此独立地是羟基、低级烷基、低级烷氧基、芳氧基、低级芳基烷氧基、卤素或硝基或不饱和脂肪链的基团所取代，其中不包括这类通式I所示衍生物，其中代表二价基团R8与R9代表氢原子，-X-代表二价基团＞N-R5，R1、R2、R5与R13代表氢原子，R3代表甲氧基，R4代表硝基，R10代表甲基羰基或苯基羰基，其中不包括这类通式I所示衍生物，其中代表二价基团R8与R9代表氢原子，-X-代表二价基团＞N-R5，R1～R5与R13代表氢原子，R10代表基团CO-R12R12代表甲基、三氟甲基、苯基、2-碘苯基、吡啶基或呋喃基，其中不包括这类通式I所示的衍生物，其中代表二价基团R8与R9代表氢原子，-X-代表二价基团＞N-R5，R2、R5或R13代表氢原子，R1、R3或R4其中之一代表甲氧基，其它则为氢原子，R10为甲基羰基。2.按照权利要求1的衍生物I，其特征在于R10为基团，R11代表氧原子。3.按照权利要求1或2的衍生物I，其特征在于取代基R2或R3至少之一为羟基或低级烷氧基，尤其是甲氧基。4.按照权利要求1～3中任一项的衍生物I，其特征在于R1、R4、R6和R7为氢原子。5.按照权利要求1～4中任一项的衍生物I，其特征在于R13为氢原子。6.按照权利要求1～5中任一项的衍生物I，其特征在于R12为视具体情况与R9连结成环的低级烷基、甲基、乙基、正丙基、环丙基、芳基、芳烷基、全氟代甲基、全氟乙基或全氟丙基或芳基氨基。7.按照权利要求1的衍生物I，其中选自下列衍生物1-亚甲基-2-五氟丙酰-6-甲氧基-1，2，3，4-四氢-β-咔啉，1-亚甲基-2-三氟乙酰-6-甲氧基-1，2，3，4-四氢-β-咔啉，1-亚甲基-2-甲酰-6-甲氧基-1，2，3，4-四氢-β-咔啉，1-亚甲基-2-乙酰-6-甲氧基-1，2，3，4-四氢-β-咔啉，1-亚甲基-2-丙酰-6-甲氧基-1，2，3，4-四氢-β-咔啉，1-亚甲基-2-丁酰-6-甲氧基-1，2，3，4-四氢-β-咔啉，1-亚甲基-2-环丙基羰基-6-甲氧基-1，2，3，4-四氢-β-咔啉，1-亚甲基-2-苯甲酰-6-甲氧基-1，2，3，4-四氢-β-咔啉，1-亚甲基-2-乙氧羰基-6-甲氧基-1，2，3，4-四氢-β-咔啉，1-亚甲基-2-(N-苯基)氨基甲酰-6-甲氧基-1，2，3，4-四氢-β-咔啉，1-亚甲基-2-乙酰-6-甲氧基-9-甲基-1，2，3，4-四氢-β-咔啉，1-亚甲基-2-乙酰-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢-β-咔啉，1-亚甲基-2-乙酰-7-甲氧基-1，2，3，4-四氢-β-咔啉，1-亚甲基-2-乙酰-1，2，3，4-四氢-β-咔啉，1-亚甲基-2-乙酰-7-甲氧基-1，2，3，4，5，10-六氢吲哚[2，3-C]吖庚因，6-甲氧基-1-亚甲基-2-乙酰-2-氮杂-1，2，3，4-四氢菲，7-甲氧基-1-亚甲基-2-乙酰-2-氮杂-1，2，3，4-四氢菲，1-甲基-2-乙酰-6-甲氧基-1，2，3，4-四氢-β-咔啉，1-(2-氧杂)丙基-2-乙酰-6-甲氧基-1，2，3，4-甲氢-β-咔啉1-三氟乙酰亚甲基-6-甲氧基-1，2，3，4-四氢-β-咔啉，1-(乙氧羰基)亚甲基-6-甲氧基-1，2，3，4-四氢-β-咔啉，9-甲氧基-2，3，4，6，7，12-六氢吲哚并[2，3-a]喹嗪-4-酮，2，3，4，6，7，12-六氢吲哚并[2，3-a]喹嗪-4-酮。8.作为药物的通式I所示的咔啉衍生物、其外消旋混合物、其纯对映异构体或以所有比例形成的混合物及其治疗学可接受的盐式中-X-代表二价基团＞N-R5或-R6C＝CR7-代表二价基团或＞C＝0，代表饱和或不饱和C1～3亚烷基，R1、R2、R3与R4分别独立地代表氢原子、羟基、低级烷基、环烷基、低级烷氧基、芳氧基、低级芳基烷氧基、卤素或硝基或不饱和脂肪链，R5为氢原子、低级烷基、环烷基、芳基、低级芳烷基、低级烷氧基、(低级)烷基羰基、全卤代(低级)烷基羰基、低级烷氧基羰基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷基芳基氨基、二芳基氨基、烷基磺酰基或芳基磺酰基，R6、R7、R8与R9分别独立地代表氢原子、羟基或低级烷基、环烷基、低级全卤代烷基、芳基、低级芳烷基、低级烷氧基、甲酰、(低级)烷基羰基、(低级)烷基羰基氧、全卤代(低级)烷基羰基、全卤代(低级)烷基羰基氧、(低级)烷氧基羰基、羰基、卤素、视具体情况被取代的甲酰氨、烷基磺酰或芳基磺酰基或不饱和脂肪链，R6与R7、R5与R8以及R8与R9可以结合成环，R10代表氢原子、低级烷基、芳基、不饱和脂肪链、芳烷基或下式所示基团R11为氧原子、硫原子或基团N-R14，R12为氢原子、分别视具体情况被一个或多个卤素取代的低级烷基、环烷基、芳基或低级芳烷基或不饱和脂肪链，低级全卤代烷基、氨基、(低级)烷基氨基、(低级)二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基、芳烷基氨基、芳烷基氨基、芳基羰基、烷基羰基或烷氧羰基或低级烷氧基，R13代表氢原子、低级烷基、环烷基、羧基、(低级)烷氧羰基或可视具体情况被取代的甲酰氨基或不饱和脂肪链，R14代表氢原子、低级烷基、不饱和脂肪链、低级芳烷基或芳基，R1-R2、R2-R3以及R3-R4可以在存在或不存在杂原子的条件下形成另一芳环或非芳环的一部分，R9与R12可以结合成至少5员、优选6员饱和或不饱和环，此环可以含数个杂原子并且可被一个或多个可以彼此独立地是羟基、低级烷基、低级烷氧基、芳氧基、低级芳基烷氧基、卤素或硝基或不饱和脂肪链的基团所取代，其中不包括这类通式I所示的衍生物，其中代表二价基团R8与R9代表氢原子，-X-代表二价基团＞N-R5，R2、R5或R13代表氢原子，R1、R3或R4其中之一代表甲氧基，其它则为氢原子，R10为甲基羰基。9.通式I所示的咔啉衍生物、其外消旋混合物、其纯对映异构体或以所有比例形成的混合物及其治疗学可接受的盐在制备治疗与褪黑激素活性失调有关疾病的药品方面的用途式中-X-代表二价基团＞N-R5或-R6C＝CR7-代表二价基团或＞C＝O，代表饱和或不饱和C1～3亚烷基，R1、R2、R3与R4分别独立地代表氢原子、羟基、低级烷基、环烷基、低级烷氧基、芳氧基、低级芳基烷氧基、卤素或硝基或不饱和脂肪链，R5为氢原子、低级烷基、环烷基、芳基、低级芳烷基、低级烷氧基、(低级)烷基羰基、全卤代(低级)烷基羰基、低级烷氧基羰基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷基芳基氨基、二芳基氨基、烷基磺酰基或芳基磺酰基，R6、R7、R8与R9分别独立地代表氢原子、羟基或低级烷基、环烷基、低级全卤代烷基、芳基、低级芳烷基、低级烷氧基、甲酰、(低级)烷基羰基、(低级)烷基羰基氧、全卤代(低级)烷基羰基、全卤代(低级)烷基羰基氧、(低级)烷氧基羰基、羰基、卤素、视具体情况被取代的甲酰氨、烷基磺酰或芳基磺酰基或不饱和脂肪链，R6与R7、R5与R8以及R8与R9可以结合成环，R10代表氢原子、低级烷基、芳基、不饱和脂肪链、芳烷基或下式所示基团R11为氧原子、硫原子或基团N-R14，R12为氢原子、分别视具体情况被一个或多个卤素取代的低级烷基、环烷基、芳基或低级芳烷基或不饱和脂肪链，低级全卤代烷基、氨基、(低级)烷基氨基、(低级)二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基、芳烷基氨基、芳烷基氨基、芳基羰基、烷基羰基或烷氧羰基或低级烷氧基，R13代表氢原子、低级烷基、环烷基、羧基、(低级)烷氧羰基或可视具体情况被取代的甲酰氨基或不饱和脂肪链，R14代表氢原子、低级烷基、不饱和脂肪链、低级芳烷基或芳基，R1-R2、R2-R3以及R3-R4可以在存在或不存在杂原子的条件下形成另一芳环或非芳环的一部分，R9与R12可以结合成至少5员、优选6员饱和或不饱和环，此环可以含数个杂原子并且可被一个或多个可以彼此独立地是羟基、低级烷基、低级烷氧基、芳氧基、低级芳基烷氧基、卤素或硝基或不饱和脂肪链的基团所取代。10.药物组合物，其特征在于含有至少一种权利要求1～9中任一项定义的作为活性组分的衍生物I。11.化妆组合物，其特征在于含有权利要求1～9中任一项定义的作为化妆活性化合物的衍生物I。12.制备权利要求1-9中衍生物I的方法，其特征在于进行下列反应之一12.1.在R11为氧原子的特定情况下，代表其中n＝1或2的基团-(CH2)n-CH＜，R9与R12不形成环并且R8与R9不代表(低级)烷基氧羰基，式I所示衍生物可以直接通过其中R1、R2、R3、R4、R5、R8、R9、R13、X、Y与Z如上所述的通式IIa或IIb所示化合物与酰化剂(酰氯、酸酐、氯甲酸酯或异氰酸酯)反应得到，或者通过与酯交换，得到其中R1、R2、R3、R4、R5、R12、R13、U、V、X、Y和Z如上定义的式I′a所示衍生物；或12.2为了获得通式IIa所示衍生物，通过使其中R1、R2、R3、R4、R5、R8、R9、R13、X、Y与Z如上所述的通式IIIa所示化合物与五氧化二磷(P2O5)或磷酰氯(POCl3)于适宜溶剂例如甲苯或二甲苯中发生反应来进行Bischler-Napieralski反应；12.3为了获得其中X如式-CR6＝CR7-所示的通式IIa所示的衍生物，氧化通式IIb的衍生物；12.4为了获得通式IIb所示的衍生物，通过使其中R1、R2、R3、R4、R5、R13、X、Y和Z如上限定的通式IIIb所示衍生物与其中R8与R9如上所述的式R8-CO-R9所示化合物或其化学等同物如酮缩醇、乙缩醛或烯醇醚反应来完成Pictet-Spengler反应；12.5在其中酰化剂为三氟乙酐(CF3CO)2O的特定情况下，通式IIa所示化合物的酰化反应除了导致I′a形成外，还产生其中R1、R2、R3、R4、R9、R13、X、Y和Z如上定义而R15为CF3基团的化合物I′b(Z与E异构体)12.6在R8或R9为(低级)烷氧羰基的特定情况下，Bischler-Napieralski反应直接导致形成其中R15为低级烷氧基的化合物I′b。12.7其中R9与R8连结成环的衍生物I通过在上述条件下在其中R1、R2、R3、R4、R13、X、Y和Z如上定义、n＝2，3，4或5的环状酰亚胺IIIc上进行Bischer-Napieralski反应来获得，这样便得到其中R1、R2、R3、R4、R13、X、Y、Z和n如上限定的衍生物I′c。全文摘要通式(I)所示卡啉衍生物、其衍生物及其作为药物的应用。本发明在涉及含它们的药物及化妆品组合物及其制备方法。文档编号A61K31/55GK1161039SQ9519569公开日1997年10月1日申请日期1995年9月14日优先权日1994年9月14日发明者J·B·佛蒂兰,M·佛蒂兰,J-C·加库塞,M-P·朱安尼塔德,B·威里欧,O·卡雷姆申请人:西玛夫公司,贝赞伊斯库维斯库实验室