专利名称：取代的苯磺酰脲和苯磺酰硫脲、其制备方法、作为药物或诊断药的用途，以及含有它的药品的制作方法
技术领域：
本发明涉及式I取代的苯磺酰脲和苯磺酰硫脲及其药用盐 式中R(1)为氢，甲基或三氟甲基；R(2)为具有4、5、6、7、8、9或10个碳原子的烷氧基，其中1到6个碳原子可被杂原子O、NH、S代替；E为氧或硫；Y为〔CR(3)2〕1-4；R(3)为氢，具有1或2个碳原子的烷基；X为氢，卤素，具有1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基；Z为卤素，具有1、2、3或4个碳原子的烷氧基.或具有1、2、3或4个碳原子的烷基。
磺酰脲已知叙述于德国专利2413514和1518874中。在这些专利中叙述了它们的降血糖作用。这些降血糖作用的磺酰脲的原型物为格列苯脲，它用于治疗糖尿病，并作为科研工具药用来研究所谓的ATP敏感的钾通道。优降糖除有降血糖作用外，还有其它迄今未应用于治疗的作用，这些全都归因于该ATP-敏感的钾通道的阻断，其中尤其是对心脏的抗纤颤作用。但在治疗心房纤颤或其初始期时，同时发生不希望有或甚至是危险的降血糖作用，因为这会使患者的症状进一步恶化。
在欧洲专利公开0612724(HOE93/F056)已叙述了具有更小的降血糖作用的化合物，但还不足以达到用于许多目的。但其中在取代基R(2)上有两个杂原的化合物。
本
发明内容
是合成这样的化合物，它们具有如同优降糖对心脏有良好作用，但在对心脏作用的剂量或浓度下，与优降糖相比，没有或具有显著小的对血糖作用。
本文开始所述的化合物满足这些目的。
式I化合物及其药用盐优选为R(1)为氢，甲基或三氟甲基；R(2)为具有4、5、6、7、8、9或10个碳原子的烷氧基，其中1到6个碳原子可被杂原子O、NH、S代替；E为氧或硫；Y为直链取代的或未取代的式-〔CR(3)2〕1-4的烃基；R(3)为氢或具有1或2个碳原子的烷基；X为氢、氯、氟或具有1、2、3或4个碳原子的烷基；Z为硝基、氟、氯，具有1、2、3或4个碳原子的烷基，或具有1、2、3或4个碳原子的烷氧基。
式I化合物及其药用盐特别优选为R(1)为氢，甲基；R(2)为具有4、5、6、7、8、9或10个碳原子的烷氧基，其中1到6个碳原子可被杂原子O、NH、S代替；E为氧或硫；Y为-〔CR(3)2〕1-4；R(3)为氢或具有1或2个碳原子的烷基；X为氢、氯、氟或具有1、2、3或4个碳原子的烷基；Z为氯、氟，具有1、2、3或4个碳原子的烷基，或具有1、2、3或4个碳原子的烷氧基。
式I化合物及其药用盐特别尤其优选为R(1)为氢，甲基；R(2)为甲氧乙氧基或甲氧乙氧乙氧基；E为氧或硫；Y为-〔CR(3)〕2-3；R(3)为氢或甲基；X为氢、氯、氟或具有1、2或3或个碳原子的烷基；Z为氯、氟，具有1、2或3个碳原子的烷基，或具有1、2或3个碳原子的烷氧基。
除另行指出外，烷基是带有1-6个碳原子的直链、支链或环状饱和烃基。末端烷氧基为带有具有1到10个碳原子的直链、支链或环状饱和烃基的醚取代基。卤素取代基为氟、氯、溴和碘。烷基侧链Y和烷氧基的碳原子可以是不对称取代的。
本发明化合物可为一种或另一种对映异构体，或外消旋混合物，或不同比例的两个对映体的混合物。此外，该化合物可在在烷基侧链Y和烷氧基链上有两个手性中心，在这种情况下，本发明化合物既可为单一的对映体本身，也可以是不同比例的两个对映体的混合物及相应的内消旋化合物。
本发明的化合物为治疗所有类型心律失常的很有价值的药物，而且可用于防止心律失常所导致的突然性心脏死亡，因此可将其用作抗心律失常药物。心脏心律失常的例子有室上性心律失常，例如房性心动过速、心房扑动或阵发性室上性心律失常，或室性心律失常，例如室性期外收缩，但特别是威及生命的是室性心动过速或特别危险的室性纤颤。它们特别适用于那些冠状血管狭窄所造成的心律失常的情况，例如在心绞痛或急性心肌梗塞时发生的或作为心肌梗塞的慢性后遗症所发生的心律失常。因此，它们特别适用于心肌梗塞后的病人以防止突然性的心脏死亡。其中这一类型的心律失常和/或心律失常引起的突然性心脏死亡起着主要作用的其它病症例如为心机能不全和长期高血压所引起的心脏肥大。
而且，本化合物对降低了的心脏收缩性有积极作用。这涉及与疾病有关的心脏收缩性的下降，例如心机能不全所引起的收缩性下降，但也涉及急性病症例如休克时导致的心力衰竭。同样，在心脏移植时，手术后心脏可更快和更有效地恢复其功能。同样可应用于需要通过心脏麻痹溶液使心脏的活动暂时停止的心脏手术中。
适用于评价这些活性所用的试验动物例如用小鼠、大鼠、豚鼠、家兔、狗、猴或猪。这些化合物可用作人用药或兽药。此外，它们可作为中间体用于制备其它药物。
本发明还涉及制备化合物I的方法，它包括(a)将具有结构式II的芳香族磺酰胺 或其式III的盐 与式IV的R(1)取代的异氰酸酯反应R(1)-N＝C＝OIV生成取代的苯磺酰脲Ia
在结构式III的盐中合适的阳离子为碱金属离子、碱土金属离子、铵离子和四烷基铵离子。也可使用与R(1)取代的异氰酸酯IV相当的R(1)取代的氨基甲酸酯、R(1)取代的氨基甲酰卤化物或R(1)取代的脲。(b)未取代的苯磺酰脲Ia〔R(1)＝H〕可通过下述反应制备，将式II的芳香苯磺酰胺或其盐III与三烷基甲硅烷基异氰酸酯或四异氰酸硅反应并将起初生成的硅取代的苯磺酰脲水解。
此外还可以通过将苯磺酰胺II或其盐III与卤化氰反应并将最初形成的N-氰基磺酰胺用无机酸在0℃至100℃的温度下水解制得苯磺酰脲Ia。(c)由芳香苯磺酰胺II或其盐III与式V的R(1)取代的三氯乙酰胺在碱存在的条件下于惰性溶剂中于25℃-150℃温度反应制得苯磺酰脲Ia，方法参照Synthesis(合成)1987，734-735。
Cl3C-C(CO)-NHR(1)V合适的碱为，例如碱金属或碱土金属的氢氧化物、氢化物、氨化物或相应的醇盐，例如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢化钠、氢化钾、氢化钙、氨化钠、氨化钾、甲醇钠、乙醇钠、甲醇钾或乙醇钾。适宜的惰性溶剂为醚，例如四氢呋喃、二噁烷、乙二醇二甲醚(二甘醇二甲醚)，酮类，例如丙酮或丁酮，腈类，例如乙腈，硝基化合物，例如硝基甲烷，酯类，例如乙酸乙酯，酰胺类，例如二甲基甲酰胺(DMF)或N-甲基吡咯烷酮(NMP)，六甲基磷酰胺，亚砜类，例如DMSO，砜类，例如环丁砜，烃类，例如苯、甲苯、二甲苯。而且，这些溶剂之间的混合物也同样适用。(d)苯磺酰硫脲Ib 可由苯磺酰胺II或其盐III和R(1)取代的异硫氰酸酯VI制备R(1)-N＝C＝S VI未取代的苯磺酰硫脲化合物Ib〔R(1)＝H〕可由下述方法制备，将芳香苯磺酰胺II或其盐III与三甲基甲硅烷基异硫氰酸酯或四异硫氰酸硅反应，并将最初形成的硅取代的苯磺酰脲水解。此外，可以用芳香苯磺酰胺II或其盐III与苯甲酰基异硫氰酸酯反应并将中间产物苯甲酰基取代的苯磺酰硫脲与无机酸水溶液反应以生成Ib〔R(1)＝H〕。类似的方法在J.Med.Chem.1992，35，1137-1144中有述。(e)式Ia的取代的苯磺酰脲可通过结构为Ib的苯磺酰硫脲的转化反应制备。在相应的取代的苯磺酰硫脲中以氧原子取代硫原子的反应可以例如借助重金属的氧化物或盐或者通过使用诸如过氧化氢、过氧化钠或亚硝酸之类的氧化剂来进行。硫脲也可以用光气或五氯化磷处理进行脱硫。所得的中间产物为氯甲脒或碳化二亚胺，然后通过皂化或加入水的方式将其转化为相应的取代的苯磺酰脲。在去硫化过程中，异硫脲与硫脲的表现相似，也可同样用作这些反应的起始物。(f)苯磺酰脲Ia可以使用R(1)取代的脲或R(1)取代的双(三烷基甲硅烷基)脲由式VII的苯磺酰卤制备。可按标准的方法自所得的(三烷基甲硅烷基)苯磺酰脲中除去三烷基甲硅烷基保护基。此外，磺酰氯VII可与乙二酰脲反应以得到苯磺酰乙二酰脲，它用无机酸水解生成相应的苯磺酰脲Ia。 (g)苯磺酰脲Ia可由结构式为R(1)-NH2的胺与结构式为VIII的苯磺酰基异氰酸酯反应而制备。
同样，胺R(1)-NH2可以与苯磺酰基氨基甲酸酯、苯磺酰基氨基甲酰卤或苯磺酰脲Ia〔其中R(1)＝H〕反应以生成化合物Ia。(h)苯磺酰硫脲Ib可以通过结构式为R(1)-NH2的胺与式IX的苯磺酰基异硫氰酸酯反应而制备。 同样，胺R(1)-NH2可与苯磺酰基氨基甲酸硫酯或苯磺酰基硫代氨基甲酰卤反应以生成化合物Ib。(i)可以应用一种氧化剂，例如过氧化氢、过氧化钠或亚硝酸将相应的取代的苯亚氧硫基脲或苯亚硫酰基脲氧化以生成苯磺酰脲Ia。
化合物I及其生理可接受的盐为有效的治疗剂，它们不仅适于用作抗心律失常药，也可用于预防人或哺乳动物(例如猴、狗、小鼠、大鼠、家兔、豚鼠和猫)的心血管系统障碍的病例、心机能不全、心脏移植和脑血管疾病。化合物I的生理可接受盐可参照Remmington’s Pharmacentical Science，17版，1985，14-18页，理解为式XI化合物， 它可由无毒的有机和无机碱和取代的苯磺酰脲I制备。本文中，式XI中M为钠、钾、铷、钙、镁或铵离子的盐是优选的，也可以是碱性氨基酸(如赖氨酸或精氨酸)的酸加合物。
苯磺酰脲I的上述合成方法的起始化合物以已知的方法制备，这在文献中有述(例如标准手册如Houben-Weyl，Melhodender Organischem Chemie(有机化学方法)，Georg ThiemeVerlag，Stuttgart；Orgaanic Reactions，John Wiley &. Sons，Inc.，New York；在上文中提到的专利公开文件中也有述)，即对于上述反应是已知的且适宜的反应条件下制备。也可使用已知的但此处未详细叙述的方法。如果需要，起始物也可就地生成，即不将它们从反应混合物中分离出来而立即进行进一步的反应。
反应式1
这样，按照反应式1将适当取代的式XII胺进行酰化和氯磺化，对于氨基进行酰化的酰化试剂根据需要宜用式R(4)-COB羧酸的烷基酯、酰卤(如酰氯或酰溴)或酸酐。此处R(4)为三卤代甲基，(C1-C4)-烷基或苯甲酸衍生物。该苯甲酸衍生物可未被取代或被相同或不同的基团X，Z单取代或2取代。取代基X可为氢、(C1-C4)-烷基或卤素，取代基Z可为氢、卤素、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基或硝基。B为离去基团如卤化物、(C1-C4)-烷氧基、三卤代乙酸根、(C1-C4)-羧酸根。对此例如乙酸酐、三卤代乙酸酐、乙酰卤、三卤代乙酰卤、丙酰氯、异丁酰溴、和异丁酰氯、甲酸/乙酸酐，苯甲酰氯、5-氯-2-甲氧基苯甲酰氯或-酸酐，以及-(C1-C4)烷基酯或2，5-二氟苯甲酰氯。化合物XIII的合成是在加入叔碱如吡啶或三烷基胺、在有或没有惰性溶剂的存在下进行，此时也可加入催化剂如二甲基氨基吡啶。反应可在大约0℃-160℃、优选于20-150℃进行。胺XII的酰基既可以是保护基也(在苯甲酸衍生物情况下)可是化合物I的一部分。作为惰性溶剂宜用醚类如四氢呋喃、二噁烷、乙二醇醚如乙二醇单甲醚或单乙醚(甲基乙二醇或乙基乙二醇)，乙二醇二甲醚(二甘醇二甲醚)，酮类如丙酮或丁酮，腈类如乙腈，硝基化合物如硝基甲烷，酯类如乙酸乙酯，酰胺如二甲基甲酰胺(DMF)或N-甲基吡咯烷酮(NMP)，六甲基磷酰胺，亚砜类如DMSO，氯代烃类如二氯甲烷，氯仿，三氯乙烯，1，2-二氯乙烷，或四氯化碳，烃类如苯，甲苯，二甲苯。还可用这些溶剂的混合物。 由反应式I得到的酰化的胺XIII可按反应式2以已知方法转变成磺酰胺XIV。磺酰胺XIV以已知的方法制备，即应用已知的并适用于所述反应的实验条件制备。在这种情况下，也可以利用一些已知的但此处未详述的方法。如果需要，合成可以一步、两步或更多步完成。尤其是方法优选将酰化的胺XII通过亲电试剂在有或没有惰性溶剂的条件下转化成芳香族磺酸及其衍生物，例如磺酰卤，其中反应温度为-10℃至120℃，优选0℃至100℃。例如，可以使用硫酸或发烟硫酸进行磺化，使用卤磺酸进行卤磺化，在无水金属卤化物存在的条件下与磺酰卤反应，或者在无水金属卤化物存在的条件下与亚磺酰卤反应随后进一步氧化(以已知的方式进行)以生成芳香磺酰氯。如果磺酸为最初的反应产物，这些产物可以以已知的方法通过使用酰卤例如三卤化磷、五卤化磷、三氯氧化磷、亚硫酰卤或乙二酰卤转变成磺酰氯，可以将这些产物直接反应或先用叔胺例如吡啶或三烷基胺、或碱金属或碱土金属氢氧化物或可就地生成这些碱性化合物的试剂处理。将磺酸衍生物以文献中已知的方法转化成磺酰胺，优选在惰性溶剂中使磺酰氯与氨水在0℃至100℃温度下反应。另外，芳香磺酰胺可按文献中所述的方法合成，即由反应式1制备的式XIII酰化胺与碱金属或碱土金属有机试剂反应，反应在惰性溶剂中、在惰性气体氛围下、于-100℃至50℃、优选-100℃至30℃的反应温度下进行，与二氧化硫反应，然后以氨基磺酸进行热处理。
若胺XIII的酰基作为保护基，在制得磺酰胺XIV后其可用酸或碱裂解除掉。通过用含水酸或酸在惰性溶剂中裂解可制成相应的酸加合盐。该反应可考虑用硫酸，硝酸，氢卤酸如盐酸或氢溴酸，磷酸如正磷酸，氨基磺酸，还有有机酸，尤其是脂肪族、脂环族、芳脂族、芳香族或杂环族的一元或多元羧酸、磺酸或硫酸，如乙酸，丙酸，新戊酸，二乙基乙酸，丙二酸，琥珀酸，庚二酸，富马酸，马来酸，乳酸，酒石酸，苹果酸，苯甲酸，水杨酸，2-或3-苯基丙酸，苯基乙酸，柠檬酸，葡糖酸，抗坏血酸，烟酸，异烟酸，甲烷-或乙烷磺酸，乙烷二磺酸，2-羟基乙烷磺酸，苯磺酸，对甲苯磺酸，萘磺酸或萘二磺酸，十二烷基硫酸。式XIII的酰化胺可用碱在含水或惰性溶剂中裂解。碱例如宜用碱金属或碱土金属氢氧化物，氢化物，氨化物，或醇化物，如氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化钙，氢化钠，氢化钾，氢化钙，氨基钠，氨基钾，乙醇钠，甲醇钠或乙醇钾，甲醇钾。
上面提及的式III的芳香性苯磺酰胺可由所制得的磺酰胺取代的胺或它的酸加合盐制备得到。根据R(1)，R(2)，R(3)，X，Y和Z基团的性质，在个别情况下所述的一种或其他方法不适用来制备式I化合物，或者至少需对活性基团进行保护。这种出现比例很小的情况对于本领域的技术人员是不难理解的，不难用某种已述的合成方法加以制备。
化合物I可具有1个或多个手性中心。因而在制备时可作为外消旋物得到，或若用光活性原料，也可得到光活性产物。如果化合物有2个或多个手性中心时，合成中可作为外消旋物的混合物而得到，例如可用隋性溶剂经重结晶方法将外消旋物混合物分离成纯净的单个异构体。根据需要将得到的外消旋物按已知的机械的或化学的方法拆分成它们的对映体。这样，可将外消旋物与光活性分离试剂反应，生成非对映异构体。用于分离碱性化合物的试剂例如宜用光活性羧酸，如R-，或R，R-，和S-，或S，S-型的酒石酸，二苯甲酰基酒石酸，二乙酰基酒石酸，樟脑磺酸，扁桃酸，苹果酸或乳酸。甲醇类还可借助手性酰化试剂，例如R-或S-a-甲基苄基异氰酸酯，酰胺化后再分离之。各种形式的非对映异构体可按已知方法分离，例如用分步结晶法分离，式I的对映体按已知方法由非对映异构体中分离出。对映体的拆分还可通过于光活性载体材料上经层析分开。
按照本发明的化合物I及其生理可接受的盐可用于生产药用制剂，尤其是以非化学方法生产。在本文中，它们本身可以与至少一种固体或液体赋形剂或辅剂一起或与其它具有心血管活性的药物(例如钙拮抗剂、NO供体或ACE抑制剂)合用制成合适的剂型。这些制剂可用作人用药或兽药。可能的赋形剂为适于胃肠道给药(例如口服)或非肠道给药(如静脉给药或局部给药)且不与此新化合物反应的有机或无机物质，例如水、植物油、苯甲醇、聚乙二醇、三乙酸甘油酯、明胶、碳水化合物例如乳糖或淀粉、硬脂酸镁、滑石、羊毛脂和凡士林。尤其是片剂、包衣片、胶囊、糖浆、汁液或滴剂适用于口服给药，溶液剂(优选油或水溶液)及此外的悬浮液剂、乳液剂或移植片剂适用于直肠给药，软膏、乳膏剂、糊剂、洗剂、凝胶、喷雾剂、泡沫剂、气雾剂、溶液剂(例如溶剂为醇如乙醇或异丙醇、乙腈、DMF、二甲基乙酰胺、1，2-丙二醇或它们之间或与水的混合物)或散剂适用于局部给药。该新化合物也可以被冻干且所得的冻干物可用于生产注射用制剂。尤其为了局部用药时，脂质体制剂也适用。这些制剂含有稳定剂和/或润湿剂、乳化剂、盐和/或辅剂如润滑剂，防腐剂、调节浸透压的盐、缓冲物质、着色剂和调味剂和/或芳香物质。如果需要，其中也可以含有一种或多种其它活性成分，例如一种或多种维生素。
化合物I用于治疗心律失常所必需的剂量取决于治疗是急性的还是预防性的。如果用于预防，每公斤每天剂量为约至少0.1mg(优选至少1mg)至最多100mg(优选最多10mg)是适宜的，以体重75公斤的成人为基，优选剂量为每公斤每天1-10mg。这时，该剂量可口服或非肠道一次给药或者分为直至四次给药。如果用于治疗急性心律失常，例如在特护时，非肠道给药效果更好。在紧急状态时优选的剂量范围可以是10至100mg，给药方式可以为例如静脉连续输注。
按照本发明，除了在实施例中描述的化合物之外，下表中汇编的化合物I也可以得到(1)2-甲氧基-5-氯-{N-2-〔3-磺酰基氨基-N-(甲基氨基羰基)-4-甲氧乙氧苯基〕-乙基}-苯甲酰胺(2)2-甲氧基-5-氟-{N-2-〔3-磺酰基氨基-N-(甲基氨基羰基)-4-甲氧乙氧苯基〕-乙基}-苯甲酰胺(3)2-甲氧基-5-氟-{N-2-〔3-磺酰基氨基-N-(甲基氨基硫代羰基)-4-甲氧乙氧苯基〕-乙基}-苯甲酰胺实施例12-甲氧基-5-氯-{N-2-〔3-磺酰基氨基-N-(甲基氨基硫代羰基)-4-甲氧乙氧苯基〕-乙基}-苯甲酰胺 670mg 2-甲氧基-5-氯-{N-2-〔3-磺酰基氨基-4-甲氧乙氧苯基〕-乙基}-苯甲酰胺溶解于10ml无水DMF中，加入70mg 60％NaH。室温下搅拌20分钟，滴加入1.6ml 1Mol浓度的异硫氰酸甲酯的DMF溶液，于80℃加热1.5小时，冷却后将此反应液滴加到100ml 1N盐酸中。用乙酸乙酯萃取，干燥，真空除去溶剂，得到的固体物质溶解于少量热乙醇中，加水使其沉淀，产率720mg，熔点134℃。实施例22-甲氧基-5-氯-{N-2-〔3-磺酰基氨基-N-(甲基氨基硫代羰基)-4-甲氧乙氧乙氧苯基〕-乙基}-苯甲酰胺
390mg 2-甲氧基-5-氯-{N-2-〔3-磺酰基氨基-4-(甲氧乙氧乙氧苯基〕-乙基}-苯甲酰胺溶解于6ml DMF中，加入35mg 60％NaH。室温搅拌20分钟，滴加入0.8ml 1Mol浓度的异硫代氰酸甲酯的DMF溶液，80℃加热1.5小时。冷却后，将反应液滴加到50ml 1N盐酸中，乙酸乙酯萃取，干燥，真空除去溶剂，产品熔点108℃。药理学数据化合物I的治疗特性可用下列模型显示(1)在豚鼠的乳突肌上的动作电位持续时间(a)介绍正如在心肌细胞局部缺血期间观察到的，ATP缺乏状态导致动作电位持续时间的缩短。它们被认作是所谓折返心率失常(它常引起心脏猝死)的原因之一。通过ATP的下降而引起的ATP-敏感的K通道的开放被认为是根本原因。
(b)方法用标准微电极技术测定动作电位。为此，将不同性别的豚鼠通过打击其头部至死，移出心脏，并将乳突肌分离并悬挂于器官浴器(Organbad)中。器官浴器灌以Ringer溶液(0.9％氯化钠、0.048％氯化钾、0.024氯化钙、0.02％碳酸氢钠和0.1％葡萄糖)并在36℃充入95％氧和5％二氧化碳的混合气体。用1V和1毫秒(ms)时间及频率2Hz的矩形脉冲通过电极刺激肌肉。将装有3mM氯化钾溶液的玻璃微电极插入到细胞内产生并记录动作电位。试验物质以2.2×10-5mol每升的浓度加入到Ringer溶液中。用HugoSachs放大器将动作电位放大并显示在示波器上。动作电位的持续时间在再极化度为95％(APD95)时确定。
通过加入1μM钾通道开放剂(Kaliumkanaloffner)溶液Hoe234(J.Kaiser，H.Gogelein，Naunyn-Schmiedebergs Arch.Pharm.1991，343，R59)或通过加入2-脱氧葡萄糖产生动作电位的降低。这些物质的动作电位降低效应通过同时加入试验物质来抑制或减轻。将试验物质作为在丙二醇中的贮备液加入浴液中。指示的数据值为加入后30分钟的测量值。优降糖在这些检测中作为标准。所有例子中的试验浓度为2×10-6M。
(c)结果检测值如下
权利要求
1.式I取代的苯磺酰脲和苯磺酰硫脲及其药用盐 式中R(1)为氢，甲基或三氟甲基；R(2)为具有4、5、6、7、8、9或10个碳原子的烷氧基，其中1到6个碳原子可被杂原子O、NH、S代替；E为氧或硫；Y为〔CR(3)2〕1-4；R(3)为氢，具有1或2个碳原子的烷基；X为氢，卤素，具有1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基；Z为卤素，具有1、2、3或4个碳原子的烷氧基，或具有1、2、3或4个碳原子的烷基。
2.按照权利要求1的式I化合物，其特征是，R(1)为氢，甲基或三氟甲基；R(2)为具有4、5、6、7、8、9或10个碳原子的烷氧基，其中1到6个碳原子可被杂原子O、NH、S代替；E为氧或硫；Y为直链取代的或未取代的式-〔CR(3)2〕1-4的烃基；R(3)为氢或具有1或2个碳原子的烷基；X为氢、氯、氟或具有1、2、3或4个碳原子的烷基；Z为硝基、氟、氯，具有1、2、3或4个碳原子的烷基，或具有1、2、3或4个碳原子的烷氧基。
3.按照权利要求1或2的至少1项的式I化合物，其特征是，R(1)为氢，甲基；R(2)为具有4、5、6、7、8、9或10个碳原子的烷氧基，其中1到6个碳原子可被杂原子O、NH、S代替；E为氧或硫；Y为-〔CR(3)2〕1-4；R(3)为氢或具有1或2个碳原子的烷基；X为氢、氯、氟或具有1、2、3或4个碳原子的烷基；Z为氯、氟，具有1、2、3或4个碳原子的烷基，或具有1、2、3或4个碳原子的烷氧基。
4.按照权利要求1到3中至少1项的式I化合物，其特征是，R(1)为氢，甲基；R(2)为甲氧乙氧基或甲氧乙氧乙氧基；E为氧或硫；Y为-〔CR(3)〕2-3；R(3)为氢或甲基；X为氢、氯、氟或具有1、2或3或个碳原子的烷基；Z为氯、氟，具有1、2或3个碳原子的烷基，或具有1、2或3个碳原子的烷氧基。
5.按照权利要求1的式I化合物的制备方法，其特征是，(a)式II的芳族磺酰胺或它的式III盐与式IV的R(1)-取代的异氰酸酯反应，生成取代的苯磺酰脲Ia， R(1)-N＝C＝OIV式中R(1)，R(2)，X，Y和Z的含义与权利要求1所述的相同，M可为碱金属离子、碱土金属离子、铵离子或四烷基铵离子，或(b)未取代的苯磺酰脲Ia〔R(1)＝H〕是由芳香性的苯磺酰胺II或它的盐III与三烷基甲硅烷基异氰酸酯或四异氰酸硅反应，并将生成的硅取代的苯磺酰脲水解得到，或，(c)苯磺酰脲Ia是由芳香性的苯磺酰胺II或它的盐III与式V的R(1)-取代的三氯乙酰胺在碱的存在下反应而制备，或Cl3C-C(CO)-NHR(1) V(d)苯磺酰硫脲Ib是由苯磺酰胺II或它的盐III与式VI的R(1)-取代的硫代异氰酸酯反应而制备，或 R(1)-N＝C＝S VI(e)取代的苯磺酰脲Ia可由式Ib的苯磺酰硫脲经转化反应得到，或(f)可将R(1)-取代脲或R(1)-取代的双(三烷基甲硅烷基)脲与式VII的苯磺酰卤反应制得苯磺酰脲Ia， (g)可将式R(1)-NH2的胺与式VIII的苯磺酰基异氰酸酯反应制备苯磺酰脲Ia，或 (h)可将式R(1)-NH2的胺与式IX的苯磺酰基异硫氰酸酯反应制备苯磺酰硫脲Ib，或 (i)取代的苯亚氧硫基脲或苯亚硫酰基脲可经用氧化得到式Ia的苯磺酰脲，并必要时转变成其药用盐。
6.权利要求1的式I化合物用于制备治疗心律失常药物的用途。
7.权利要求1的式I化合物用于制备防止心脏猝死药物的用途。
8.权利要求1的式I化合物用于制备治疗心脏缺血状态药物的用途。
9.权利要求1的式I化合物用于制备对ATP-敏感的钾通道有抑制作用的科学工具的用途。
10.权利要求1的式I化合物用于制备治疗心力衰减的药物的用途。
11.权利要求1的式I化合物用于制备心脏移植后改善心功能的药物的用途。
12.一种治疗药，其特征是，含有效量的权利要求1的式I化合物。
全文摘要
式I的取代的苯磺酰脲和苯磺酰硫脲对心血管系统有良好的作用，式中R(1)，R(2)，E，X，Y和Z的含义与权利要求中所述的相同。
文档编号A61P9/06GK1134414SQ9610201
公开日1996年10月30日 申请日期1996年2月14日 优先权日1995年2月17日
发明者H·恩格勒特, U·格拉赫, D·马尼, H·约格莱恩, J·凯瑟 申请人:赫彻斯特股份公司