专利名称：主治视网膜静脉栓塞药物及制备工艺的制作方法
技术领域：
本发明属于动物中药制剂技术领域，涉及一种主治视网膜静脉栓塞的中药水蛭提取物冻干粉针剂及其制备工艺。
视网膜静脉栓塞是眼科较常见病，现代医学认为，该病多由血管壁病变，血液成份异常及血流动力学方面的机制紊乱等因素造成，常见于高血压、动脉硬化、高血脂病人中。中医认为，该病多由肝胆火炽、气滞血瘀、阴虚火旺、气血两虚造成，治以活血化瘀为主。但目前，一般性的活血化瘀药物均效果不佳，而专用于治疗此病的药品尚属欠缺，新药、特效药方面更是一项空白。近年来对中药水蛭的研究发展迅速。国外研究结果认为，水蛭中的活性成份为水蛭素，是世界上最强的凝血酶特效抑制剂。国内报导，水蛭中不仅水蛭素有抗凝血作用，其他提取物也均有此作用。药理实验还证实，水蛭具有抗栓、降脂、消除脑水肿及皮下水肿的作用，还具有破血、逐瘀、通经的功效，历代本草均有记载。近年来，临床上将水蛭作为配药用于治疗慢性胃炎、脉管炎、静脉炎、盆腔炎性包块、前列腺炎等病方面也多有偿试，且收到一定的疗效。这些对用水蛭作为治疗视网膜静脉栓塞疾病提供了积极的临床意义。
针对上述治疗视网膜静脉栓塞疾病药物欠缺，中药水蛭在抗炎、抗血凝、抗栓塞方面的特别效果，本发明的目的在于(1) 提供一种以单味中药水蛭提取物治疗视网膜静脉栓塞药物；(2) 提供上述药物最为合理的药品剂型；(3) 提供上述药物的制备工艺。
现将本发明构思及技术解决方案叙述如下水蛭的药理研究结果表明，水蛭素是多肽类物质，含有65个氨基酸，分子量在6000～7000左右。其之所以是目前最强的凝血酶特效抑制剂，是由于其能与凝血酶稳定地结合，并能阻止凝血酶催化的进一步血瘀反应，能抑制血小板聚集及凝血酶同血小板的结合，并可使结合了的凝血酶与血小板解离。本发明在此研究的基础上，根据国家药政管理局颁布的《中药新药研究指南》中规定的有关“治疗视网膜静脉栓塞中药的药效学研究”，又进行了“中药水蛭抗炎作用的实验研究”、“水蛭对正常血瘀模型大鼠血液流变学的影响研究”，进行了一系列的活血化瘀实验、止血消肿实验，如抗血小板凝聚实验、抗凝溶栓实验、血液流变学实验、微循环实验、止血实验、血管通透性实验、小鼠耳肿胀实验等。从实验结果得到了如下启示(1)、不同方法水蛭提取液(指水提液、醇提液、水煎醇沉液) 对正常大鼠血液流变学的影响给药组对大鼠全血粘度、红细胞聚集指数、还原比粘度均有降低作用，其中以水煎醇沉提取液作用最广，但对红细胞压积、血浆粘度、血沉、红细胞电泳时间、纤维蛋白原比粘度等指标，各给药组均变化不大。
(2)、不同剂量水蛭提取液对血瘀模型大鼠血流变指标的影响给药组与血瘀模型组相比，在红细胞压积、全血粘度等指标上均有显著差异，其中某些指标优于阳性对照药复方丹参片。
(3)、水蛭提取液对醋酸所致小鼠腹腔毛细血管通透性增加的影响与空白对照组比较，给予小鼠大、中、小三种剂量的水蛭提取液，其中中剂量(每日2g/Kg)能明显减轻小鼠腹腔毛细血管通透性(大、小剂量分别为每日4、0.5g/Kg)，说明该药物作用有一定的量效关系。
(4)、水蛭提取液对巴豆所致小鼠耳肿胀的影响给予小鼠大、中、小三种剂量的水蛭提取液，对巴豆油诱发的小鼠耳壳炎症均有明显的抑制作用，在三种给药途径的比较中(即灌胃、肌肉注射、腹腔注射)，以注射给药效果明显。
(5)、水蛭提取液对小鼠肉芽形成的影响与空白对照组比较，三种给药途径对肉芽肿均有明显的抑制作用，提示该提取液对抗中、后期炎症均有较好的抗炎作用。
(6)、不同剂量的水蛭提取液对角叉菜胶所致大鼠足跖肿胀的影响与空白组比较，三种剂量(0.5、2、4g/Kg)均有明显效果。
上述实验结果，确立了本发明的技术特征在于(1)、以单味中药水蛭提取物作为治疗视网膜静脉栓塞药物；(2)、采用注射给药方式，以冻干粉针剂作为主导剂型；
(3)、结合传统中药制剂工艺和现代生物工程技术，采用水煎醇沉、滤膜除菌、冻干除水的制备工艺。
(1)中所述治疗视网膜静脉栓塞的单味中药水蛭提取物药品，主要成份为一万分子量以下的多肽类物质，水解后含有7种人体必需氨基酸苏氨酸、缬氨酸、蛋氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、苯丙氨酸、赖氨酸；含有2种人体必需宏量元素Ca、Mg，7种微量元素Fe、Cu、Co、Zn、Mn、Cr、Mo；还含有其它9种氨基酸天冬氨酸、丝氨酸、谷氨酸、脯氨酸、甘氨酸、丙氨酸、酪氨酸、组氨酸、精氨酸；还含有其他5种微量元素Sr、Al、Ni、Se、Ba。
上述药物中各种氨基酸的含量为(g/100g)苏氨酸 0.10～0.15缬氨酸 0.18～0.25蛋氨酸 0.04～0.06亮氨酸 0.22～0.30异亮氨酸0.10～0.14苯丙氨酸0.09～0.12赖氨酸 0.20～0.30天冬氨酸0.55～0.75丝氨酸 0.09～0.013 谷氨酸 0.5～0.70脯氨酸 0.18～0.25甘氨酸 0.30～0.45丙氨酸 0.55～0.80酪氨酸 0.06～0.08组氨酸 0.07～0.010 精氨酸 0.02～0.033上述药物中各种宏量和微量元素的含量为(ug/g)Ca 230～320 Mg 160～225Fe 3.3～4.5 Cu ＜10ppmCo 0.0004～0.0006Zn 7.0～9.5Mn 0.08～0.11Cr 0.001～0.002Mo 0.003～0.005 Sr 0.07～0.10Al 0.06～0.08Ni 0.0002～0.0004Se 0.0005～0.0007Ba 0.0005～0.0007(2)中所述的冻干粉针剂为淡黄色粉状固体，质地疏松，含水量＜3％，可迅速溶解于水，溶解后为清亮透明的淡黄色液体。
(3)中所述的上述药品的制备工艺是将水蛭用水冲洗两遍，加水煎煮两次，浓缩至清膏，用两倍量95％乙醇醇沉，冷处放置一夜，过滤，滤物再加95％乙醇醇沉，冷处放置一夜，过滤，滤物加甘露醇，再加生理盐水，普通滤纸过滤，再用微孔滤膜过滤除菌，除菌后的液体分装，并置低温高真空条件下冻干，使含水量小于3％，制成粉针剂。
本发明药物、剂型及制备工艺同现有技术相比，具有以下优点(1)、同现有一般活血化瘀药物相比，具有更强的抗栓、消炎、抗血小板聚集的作用，在治疗视网膜静脉栓塞疾病方面具有更强的针对性。
(2)、同传统的“丸、散、膏、丹”中药剂型相比，制成冻干粉针剂的剂型，体积小、作用快、使用方便、量效关系明显、携带方便、易于贮藏、易于保证质量。
(3)、结合传统中药制剂工艺和现代生物工程技术，提取工艺合理、除菌工续严格，既保持了天然动物药的药性，又具有西药针剂的特点。
本发明首次以单味水蛭提取物作为治疗视网膜静脉栓塞疾病的药品，为该病的治疗药物填补了一项空白。同时也为水蛭的药效作用在脑血管、心血管、高血压及其他眼科疾病方面的进一步发挥应用，奠定了坚实的基础，具有广阔的应用前景。
权利要求
1.一种治疗视网膜静脉栓塞药物，其特征在于该药是单味中药水蛭提取物，其中主要成份为一万分子量以下的多肽类物质，水解后含有7种人体必需氨基酸苏氨酸、缬氨酸、蛋氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、苯丙氨酸、赖氨酸；含有2种人体必需宏量元素Ca、Mg，7种微量元素Fe、Cu、Co、Zn、Mn、Cr、Mo；还含有其它9种氨基酸天冬氨酸、丝氨酸、谷氨酸、脯氨酸、甘氨酸、丙氨酸、酪氨酸、组氨酸、精氨酸；还含有其他5种微量元素Sr、Al、Ni、Se、Ba。
2.根据权利要求1所述的治疗视网膜静脉栓塞药物，其特征在于上述药物中各种氨基酸的含量为(g/100g)苏氨酸 0.10～0.15 缬氨酸 0.18～0.25蛋氨酸 0.04～0.06 亮氨酸 0.22～0.30异亮氨酸0.10～0.14 苯丙氨酸0.09～0.12赖氨酸 0.20～0.30 天冬氨酸0.55～0.75丝氨酸 0.09～0.013谷氨酸 0.5～0.70脯氨酸 0.18～0.25 甘氨酸 0.30～0.45丙氨酸 0.55～0.80 酪氨酸 0.06～0.08组氨酸 0.07～0.010精氨酸 0.02～0.033上述药物中各种宏量和微量元素的含量为(ug/g)Ca 230～320 Mg 160～225Fe 3.3～4.5 Cu ＜10ppmCo 0.0004～0.0006Zn 7.0～9.5Mn 0.08～0.11Cr 0.001～0.002Mo 0.003～0.005 Sr 0.07～0.10Al 0.06～0.08Ni 0.0002～0.0004Se 0.0005～0.0007Ba 0.0005～0.0007
3.一种治疗视网膜静脉栓塞药物的剂型，其特在于药物为冻干粉针剂，呈淡黄色粉状固体，质地疏松，含水量＜3％，可迅速溶解于水，溶解后为清亮透明的淡黄色液体。
4.一种根据要求1或2所述的治疗视网膜静脉栓塞药物的制备工艺，其特征在于将水蛭用水冲洗两遍，加水煎煮两次，浓缩至清膏，用两倍量95％乙醇醇沉，冷处放置一夜，过滤，滤物再加95％乙醇醇沉，冷处放置一夜，过滤，滤物加甘露醇，再加生理盐水，普通滤纸过滤，再用微孔滤膜过滤除菌，除菌后的液体分装，并置低温高真空条件下冻干，使含水量小于3％，制成粉针剂。
全文摘要
本发明涉及一种以单味中药水蛭提取物主治视网膜静脉栓塞的药物及该药物的制剂和制备工艺。药物中含有16种氨基酸、14种微量元素,以注射用冻干粉针剂为主导剂型。药物具有特效抗栓、消炎、改善血流变状态、抗血小板聚集的功能,在抑制凝血酶方面具有特别功效,还可在治疗脑血管、心血管、高血压及其他眼科疾病等方面进一步发挥应用,具有广阔应用前景。
文档编号A61K35/62GK1169858SQ96118718
公开日1998年1月14日 申请日期1996年7月4日 优先权日1996年7月4日
发明者王四旺, 谢艳华, 朱玲珍 申请人:中国人民解放军第四军医大学药物研究所