专利名称：动物的应激反应调节剂的制作方法
技术领域：
本发明广泛涉及到畜牧业，尤其是涉及促进或控制动物的生长和/或繁殖的方法。更为特别的是，本发明涉及在动物生长和/或繁殖期间，特别是动物生命的早期，更为特别的是当动物刚产下时，控制动物的应激反应及有关状态的方法。在优选的实施方式中，本发明涉及控制小猪的生长，更为典型的是用一种应激反应调节剂如甜菜碱作为饲料补充的一部分喂饲母猪，以便较在同样的环境下按通常方法喂养的动物相比，小猪的出生存活数明显升高。甚至更为特别的是，本发明涉及使用应激反应调节剂尤其是甜菜碱，控制母猪的应激反应，以便使哺乳期间应激反应最小，这反过来增加了母猪的繁殖力和生育力，从而使一窝猪仔的规模增加了。生出了更多的活小猪，这样便增强了生产能力且减少了通常的费用。本发明也适用于其它动物，它们包括但并不局限于绵羊、山羊、牛、马、猫、软毛动物和家禽。尤其是，本发明适用于伴有哺乳应激反应的哺乳动物。
本发明因此发现了给动物服用甜菜碱成等效化合物的特殊应用，即比如在哺乳期间按适当的预定剂量或大于此量，或在一个适当的预定时间间隔内，单独给予甜菜碱或将甜菜碱包含在动物的饲料中使用，以便提高动物相应的繁殖能力。
背景技术：
饲养一种良种畜动物的费用是相当大的，而对于经济的养畜业来说，最根本的是每个母体繁殖大量后代。
例如，在养猪业中每只母猪产出的小猪数量是主要的经济性能指示剂之一。随着正常的断奶，在三至四周时，目标应该是每年每只母猪繁殖18-24只小猪，比如有两窝猪仔，每窝9-12只小猪。然而，实际上，平均值低于这些理想的数字，原因在于(1)在一窝猪仔断奶和下一次开始怀孕之间的时间被浪费了，(2)许多窝生出极少小猪，以及(3)例如约12％的小猪或者死产或者在生命的最初几周内死亡。所有这些因素导致存活小猪的数量低于理想数。存活并生长成猪的少量小猪用于产肉或育种，畜牧者的花费越大，则为维持牧群化在每只猪身上的基本费用就越高，所有这些导致畜牧者的收入减少，经营猪或类似物的企业的利润降低。
因此，需要对猪群进行管理，以便使较迄今以前被认为的正常数量更多的小猪活产并生存成熟，还需要使小猪发育和成长得更快，而且可能有年龄较幼小的同窝猪仔，以及一窝中有更多小猪。
甜菜碱过去已用作动物的饲料添加剂，但直到最近，有关它在动物代谢中的作用的信息已稀少了。
近来已有报道甜菜碱既能增强内脏功能，又能促进动物的食物摄取和生长。还发现甜菜碱能减少如鱼、小鸡、小猪和成长中的猪的身体脂肪〔见例如Virtanen，E.et al.，含甜菜碱/氨基酸添加剂的食物对幼小大西洋鲑的渗透适应的影响，Salmo salar L. Aquaculture 83(1989)109-122；Saunderson，C.L和Mackinlay，J.，在生长中的小鸡中相应于饮食中的蛋氨酸、甜菜碱和胆碱水平的体重。组成和肝酶活性的变化，英国营养杂志63(1990)339-349；以及Virtanen，E.和Campbell，R.，通过将甜菜碱添加到饮食中来减少肥猪背部脂肪厚度，Handbuch dertierischer Veredlung.Verlag H.Kamlage，Osnabrück，Deutschland，19(1994)145-150]。还有报道甜菜碱具有药理学作用。因此，例如据报道脯氨酸甜菜碱能预防小鸡脱腱病，且有报道甘氨酸甜菜碱能预防适合于烤培的小鸡的球虫病的有害作用(PCT/FI94/00166)。
直到现在，还没有进行有关确定甜菜碱对动物的繁殖的影响的研究。现在惊奇地发现甜菜碱，特别是将它按适当的预定量用于饲料中时，导致一窝猪仔的小猪数明显增多。虽然以前使用甜菜碱可能与猪有关，但本发明人已惊奇地发现了甜菜碱的一个迄今以前未知的特性。被本发明人最新发现的这一特性涉及使用甜菜碱，特别是在哺乳期间如果用甜菜碱喂饲母猪，可得到更能生育和多产的母猪，其结果是母猪现在的一窝猪仔数更大。正如已述的，猪在此是作为举例说明，本发明可适用于许多动物。
发明概述本发明的一个目的是通过给动物服用有效量的甜菜碱，提供一种增强动物繁殖能力的方法。优选地，是在动物生命的某个阶段如哺乳期、妊娠期或其它应激反应状态，将有效量的甜菜碱给动物服用预定的一段时间。
本发明的另一个目的是甜菜碱增强动物繁殖能力的用途。
本发明还有一个目的是一种增强动物繁殖能力的饮食，上述饮食除动物饲料中常用成分外还包括甜菜碱。
与本发明相关的“繁殖能力”一词意思是指动物的繁殖力和生育力。
本发明另一个目的是通过给动物服用有效量的甜菜碱提供一种消除或减少导致动物的繁殖能力降低的应激反应的方法。
因此，根据本发明，它提供了一种真正消除或减少动物尤其大母猪的应激反应的方法，此方法包括在预先选择的时期内给动物服用至少一段预定时间的预定量甜菜碱，为的是有效地减少或消除应激反应，特别是营养性应激反应。发明详述甜菜碱指的是完全N-甲基化的氨基酸。甜菜碱是在动植物的代谢中具有重要作用的天然产品。最常见的一种甜菜碱是甘氨酸甜菜碱，其中有三个甲基与甘氨酸分子的氮原子相连。将这种甜菜碱化合物称作甜菜碱、甘氨酸甜菜碱或三甲基甘氨酸。
其它甜菜碱例如有丙氨酸甜菜碱和脯氨酸甜菜碱以及组氨酸甜菜碱。R.G.Wyn Jones和R.Storey在植物的抗旱性的生理学和生物化学中详细描述 了 甜 菜 碱 (Paleg，L.G.和Aspinall，D.(Eds)，AcademicPress，Sydney，Australia，1981)。此出版物在此引作参考。
大多数生物体能合成少量具有细胞作用的甜菜碱，例如甲基供体作用，但仅有少数生物体聚集有高浓度的甜菜碱。因此，在大多数饲料中甜菜碱不会大量存在。最好的已知聚集有甜菜碱的生物体属于藜科族的植物，例如制糖甜菜，以及一些微生物和海洋无脊椎动物。在这些生物体中甜菜碱聚集的主要原因可能是甜菜碱作为渗透溶解质，从而防止细胞受渗透压力的影响。这些植物和微生物中的甜菜碱的一个主要作用是当需要时，能增加细胞的渗透强度，例如在盐度高或干旱的情况中，这样能防止水分丢失。与许多盐不同，甜菜碱与酶极其相容，因此细胞和细胞器中的甜菜碱含量可以较高，而不对代谢有任何不利影响。还发现甜菜碱对小分子作用具有稳定效果，它能提高酶和细胞膜的耐热性和离子耐受性。
因此甜菜碱是一种不会对植物或动物产生不利影响的无毒天然产品。
根据本发明，甜菜碱是用作增强动物的繁殖力和生育力的应激反应调节剂。甜菜碱调节剂优选甘氨酸甜菜碱(甜菜碱)或相关化合物。虽然这些参考资料和权利要求书中使用了“甜菜碱”一词，但显然如果需要，本发明可以使用几种不同的甜菜碱。还应清楚在本文中甜菜碱是作为包括各种已知甜菜碱的通用名词。因此甜菜碱一词包括脯氨酸甜菜碱、β-丙氨酸甜菜碱、色氨酸甜菜碱、组氨酸甜菜碱、2-巯基组氨酸甜菜碱、高水苏碱(哌啶酸甜菜碱)等等(见R.G.Wyn Jones和R.Stoney的上述文献作为参考)。
典型地，可以将本发明的应激反应调节剂，特别是甜菜碱或其等效形式，给任何动物服用。此动物优选非人类哺乳动物。在优选的实施方式中，此动物为猪且尤其是母猪，更好的优选为妊娠的或正哺乳的母猪。也可包括但并不局限于其它动物，如，牛，绵羊，马，山羊，狗，猫，软毛动物比如水貂或狐狸，以及家禽。
有代表性的是，单独服用甜菜碱，或将其与一种或多种其它物质合在一起服用。代表性的其它物质包括常用的饲料组合物和添加剂如湿润剂、其它辅助剂、生长调节剂、饲料添加剂等。其它物质可以单独加入或与调节剂一同加入。甚至更为有代表性的是，调节剂和其它物质对动物具增效有益效果。
也可将甜菜碱加在饮用水中给动物服用。而且，可以将饲料和饮水摄取与服用甜菜碱分开，例如通过口服或注射。
为了甜菜碱的施用和给药容易的目的，可以购买装在合适的贮存包装中的甜菜碱。它包括结晶甜菜碱或适当溶剂，例如水和盐水溶液中的甜菜碱溶液。对于不同的动物，也可以将甜菜碱包含在市售的基础饲料，工业饲料或饲料添加剂中。
用标准的饲料食物配制适用于饲养特殊家畜的食物。例如，可以用Merck Veterinary Manual，第6版，第1104-1132页(1986)所提供的信息来配制牛的标准食物，在此引作参考。使用同样的来源，可以配制例如兔(第1210-1211页)，绵羊(1211-1221页)，猪(1221-1230页)，马(1169-1185页)和家禽(1188-1210页)的标准食物。在美国国家研究委员会的《家畜系的营养需求》中也提供了有关合适食物的指导，在此引作参考水貂和狐狸的营养需求，1968 0-309-01676-2鳟和鲑鱼的营养需求，1973 0-309-02141-3狗的营养需求，19740-309-02315-7绵羊的营养需求，1975 0-309-02212-6菜牛的营养需求，1976 0-309-02419-6兔的营养需求，19770-309-02607-3暖水鱼类的营养需求，1977 0-309-02616-1家禽的营养需求，1977 0-309-02735-X猫的营养需求，19780-309-02343-8马的营养需求，19780-309-02760-8奶牛的营养需求，1978 0-309-02749-7非人类灵长类的营养需求，1978 0-309-02786-1实验动物的营养需求，1978 0-309-02767-5猪的营养需求，19790-309-02870-1冷水鱼类的营养需求，1981 0-309-03187-7从National Academy Press，2101 Constitution Avenue，N.W.，Washington D.C.20418 U.S.A.可买到此出版物。用0.01％-0.5％甜菜碱(重量)补充标准饮食，优选0.1％-0.3％甜菜碱(重量)。本发明包含了含标准饲料的饮食，该饲料中补充了最佳百分数的增强繁殖力和/或生育力的甜菜碱。
所用的甜菜碱的量根据动物、其健康状况、和特定的生长和应激反应情况而变化。有效量可以是例如每1吨饲料约含0.1-10kg甜菜碱。因此优选的量为每1吨饲料约1-4kg甜菜碱。典型地，给母猪服用的饲料含甜菜碱或等效化合物约4.0kg/l吨或更多，更为典型的含1.0-3.0kg/l吨，优选2.0kg/l吨。这儿所给出的量仅仅是建议性的，因此本发明的范围包含所有用在本文所描述的方法中的量。
典型地，动物中所引起或产生的应激反应，包括营养性应激反应，例如，应激反应涉及不适当的摄入氨基酸和其它与动物的组织需要有关的营养物，以及使用了用作哺乳或维持动物的身体组成外的营养物，结果导致产奶减少，随之减弱了繁殖力和生育力。
正哺乳的动物，如喂养小猪的母猪，特别是在小猪生命的最初几周内，它总是处于相当严重的营养性的和其它应激反应状态下。然而，目前引起这样营养性应激反应的原因的本质还完全不清楚。本发明证实了在特定时间，尤其是营养性应激反应期间如哺乳期，给动物服用甜菜碱，其结果是有效地提高随后的繁殖力或生育力，特别是一窝猪仔数较大的母猪的生育力。
根据下面的实施例将对本发明进行举例说明。
虽然在实施例中特地使用甘氨酸甜菜碱对本发明进行了描述，甘氨酸甜菜碱是调节剂或其它添加剂或饲料添加剂的一个例子，将它给母猪服用能明显增加一窝猪仔中活产的小猪数，但应明确本发明的范围并不局限于所述的实施方式，相反本发明更为广泛，以致包括其它调节剂的用途，服用调节剂的其它方法，以及不用作上述调节剂的化合物的其它用途，和用于除这些特地描述之外的动物身上的调节剂的用途，和除甜菜碱外的化合物的用途。
在实施例中，以及在总的说明书和权利要求书中，吨是指千公斤。
实施例1进行本实验是为了研究饮食中四种含量甜菜碱(0，1.0，2.0，和4.0kg/吨)对小母猪(指幼小母猪)和对应老母猪的哺乳期的和随后的繁殖能力的影响。
对20只小母猪(在表1指对应组P1)和20只对应老母猪(在表1指对应组P2)给予四周的下述各种治疗。此治疗包括给母猪喂饲或提供含下列组合物的常规哺乳期饮食，它包括约每kg14.0兆焦耳(MJ)易消化的能量和约0.85％赖氨酸，或补充有前面所述含量的甜菜碱的相同饮食。
BMI 哺乳 配方 9263原料％ Kg 吨1 小麦 11％44.93333 1348.000 125.54112 大麦 10.5％ 18.0000 540.000 50.291110 羽扁豆籽 34％ 4.0000 120.000 11.176200 粉碎混合饲料 10.1333 304.000 28.312325 大豆粉 48％ 10.5000 315.000 29.336400 肉粉 6.9667 209.000 19.464410 鱼粉 67％ 1.0000 30.0002.794500 水 1.0000 30.0002.794520 动物脂混合物 2.5333 76.0007.078550 盐 0.2000 6.0000.559560 石灰岩 0.6000 18.0001.676708 BMI Breeder PMX0.1500 4.5000.419分析[体积] 100.0000*ALY/DE- 0.8502(干燥物质] 89.5422*MET/LYS 0.3138DE-Pig 14.0251*M+C/LYS 0.6770NE-Pigs 9.8205*THR/LYS 0.7351*LYS/NE- 0.0908*IS0/LYS 0.8122*ALY/NE- 0.0718*TRY/LYS 0.2400蛋白质 18.8427 盐0.4144脂肪5.4423 亚油精1.0697纤维 3.4909％豆英 3.9914灰分5.6732ABC 678.6763钙 1.0086Poult.ME 11.8020T.Phos0.7364Rumin.ME 12.1318Av.Phos 0.4913 钠 0.1503赖氨酸0.8915 钾 0.6435Alysine 0.7047氯化物 0.2511甲硫氨酸 0.2797 镁0.1514M+C 0.6835Na+K-Cl 158.3466苏氨酸0.6553Bulkdens 59.3973异亮氨酸 0.7240 胆碱1327.5338色氨酸) 0.2185 内脂 5.4423*LYS/DE- 0.0636
可以用任何其它用于哺乳期母猪的适当饮食代替这种饮食，它包括约13.0MJ/Kg-15.0MJ/Kg易消化的能量和约0.75-1.2％赖氨酸。对治疗(饮食)作如下说明CL0 对照的哺乳期饮食，不含甜菜碱CL1 在提供给母猪的饲料中含对照的哺乳期饮食和1.0kg甜菜碱/吨CL2 在提供给母猪的饲料中含对照的哺乳期饮食和2.0kg甜菜碱/吨CL4 在提供给母猪的饲料中含对照的哺乳期饮食和4.0kg甜菜碱/吨。
哺乳期间任意给母猪所有饮食。根据从小猪出生后第2天至24天时断奶的小猪生长率来评价作为供给这种饮食的结果的母猪的产奶量。
当分别将每只小母猪或大母猪的一窝猪仔的各种规模规定为10只小母猪(对应组P1)和11只(如可能)老母猪的标准时，在出生后的开始两天内对所有小猪进行喂养。在第2天时还要记录窝的重量，断奶时再记录一次。从断奶时至再交配时也给小母猪(P1)喂饲3.0kg/d(一天两次)常规哺乳期饮食，它们在断奶后的第一次动情期交配。
从断奶至再交配给断奶的母猪喂饲2.5kg/d妊娠期饮食，每kg包括13.0MJ易消化的能量和0.6％赖氨酸，它们在断奶后的第一次动情期交配。
记录所有母猪随后的繁殖力(下小猪率)和生育力(一窝的规模)。
当甜菜碱含量为1.0-2.0kg/吨时未见影响哺乳期能力，而当饮食中补充有4.0kg甜菜碱/吨时，小猪的生长率稍稍下降。后者与母猪饲料摄取减少有关，或可能由此而致。
断奶时在饮食中将补充的甜菜碱的量从0、1.0kg/吨增加到2.0kg/吨，不会导致对母猪的饲料摄取；对在断奶期及之后的小猪的生长率或一窝猪仔的总重量而言，从所测量的任何参数来看，对等组受到的影响与甜菜碱的量之间没有明显的相互关系。
表1提供了用不同的饮食治疗的母猪的随后的繁殖能力的结果，它表明了一种趋势，即与那些接受另外三种饮食治疗的小母猪相比，哺乳期间使用补充有4.0kg甜菜碱/吨的饮食的小母猪的下小猪率低。但是，这种不同没有产生显著性差异。另外，小母猪和对应老母猪的产小猪率相似。
对应老母猪一窝猪仔的总的规模比小母猪大，而对应组受到的影响与甜菜碱之间产生了显著的相互关系。后一结果表明在哺乳前期供给含2.0kg甜菜碱/吨饮食的小母猪的总的小猪出生数较高，而供给含4.0kg甜菜碱/吨的老母猪的总的小猪出生数较低。
对于活产小猪而言，治疗(饮食)之间存在相似的差异性，只是对应组受到的影响与甜菜碱之间没有相互关系。与那些供给对照饮食或含4.0kg补充甜菜碱/吨的饮食相比，哺乳期间供给含2.0kg补充甜菜碱/吨的饮食的小母猪和老母猪两者均具有明显更多的活产小猪(表1)。与小母猪相比，对应老母猪的死产百分数更高，但死产百分数不受甜菜碱影响(p＝0.652)。
因此，容易看出，给服用选择剂量的甜菜碱，尤其是哺乳期间，可引起母猪的繁殖力和生育力明显增强。
表1哺乳期间供给小母猪(p1)和对应老母猪(p2)的补充甜菜碱的含量对随后的繁殖能力的影响甜菜碱下小猪率SPB对应组 kg/ 吨) (％) 总出生 活产10 89.0 10.15 9.921.981.0 94.09.70 9.106.402.0 91.1 11.08 10.832.434.0 83.09.85 9.006.1920 89.1 11.93 10.29 12.611.0 89.0 12.27 10.87 10.882.0 95.0 12.71 11.648.304.0 94.0 11.00 9.938.96显著性 P＝对应组(P) .735.001 .026.001甜菜碱(B) .821.652 .027.652PXB.683.001 .699.4271死产百分数实施例2为了进一步研究甜菜碱对窝的规模的有益作用，重复实施例1所述的实验，但在此实验中一共有150只母猪在哺乳期用补充有0或2.0kg甜菜碱/公吨的标准饮食饲养。
结果如表2所示。
表2哺乳期甜菜碱对母猪后来的一窝猪仔的规模的影响与对应组之间的相互关系对应组甜菜碱(kg/t)总出生数活产1 0 12.0 10.72.0 12.0 10.92 0 10.2 9.52.0 12.5 12.3显著性对应组(P) .332 .983甜菜碱(B) .215 .048PXB .148 .022甜菜碱对小猪的生长率或母猪哺乳期的饲料摄取没有产生任何明显的作用。但是，甜菜碱对一窝猪仔的规模和健康均具有极有益的作用。随后的繁殖期间对一窝猪仔规模的作用的显著性为5％。甜菜碱作用和对应组一窝猪仔规模之间的相互影响也有显著性意义；老母猪的反应最强。这可能表示当一窝猪仔规模相对小时甜菜碱作用最大。根据结果似乎可看到哺乳期偶然发生的事情对随后的一窝猪仔的规模的影响是主要的。尤其是，结果表明了甜菜碱减轻了通常导致繁殖能力下降的组织变化。因此，甜菜碱在增强动物的繁殖能力方面是有效的，特别是对哺乳应激反应期间有效，如夏季和早期断奶。而且，随着动物年龄的增加，甜菜碱的有益效果也趋于增强，因此这就有可能在较长时期内保证动物的繁殖能力。
通过解释使上述发明更前进了一步，在不脱离本发明的实质和范围的前提下可以进行多种修改，这些修改包括每个新的特征和本文公开的特征的新的组合。
本领域普通技术人员都明白除了那些已特殊说明的外，本文所述的发明是可以进行变化和修改的。应该清楚本发明包括所有这些属于本发明实质和范围的变化和修改。
权利要求
1.一种增强动物的繁殖能力的方法，其特征是给所述动物服用甜菜碱。
2.根据权利要求1的方法，其特征是单独服用甜菜碱或将其加在动物饲料中服用。
3.根据权利要求1或2的方法，其特征是服用0.1-10kg甜菜碱/吨的饲料。
4.根据权利要求3的方法，其特征是服用1-4kg甜菜碱/吨的饲料，优选2kg甜菜碱/吨的饲料。
5.根据任一权利要求1至4的方法，其特征在于动物为猪，绵羊，牛，马，山羊，软毛动物，猫，狗或家禽。
6.根据权利要求5的方法，其特征在于动物是非人类哺乳动物，例如猪或绵羊，优选猪。
7.根据权利要求1的方法，其特征是给处于应激状态下的动物服用甜菜碱。
8.根据权利要求7的方法，其特征在于应激反应为妊娠性应激反应。
9.根据权利要求7的方法，其特征在于应激反应为哺乳性应激反应。
10.根据权利要求1的方法，其特征是在哺乳期间给大母猪服用1-3kg甜菜碱/吨的饲料。
11.甜菜碱用于增强动物的繁殖能力的用途。
12.一种增强动物繁殖能力的饮食，其特征在于它包含甜菜碱。
13.根据权利要求12的饮食，其特征在于除常用饲料，饲料添加剂和/或辅助剂外，它还包括甜菜碱。
14.根据权利要求12或13的饮食，其特征在于它含有0.1-10kg的甜菜碱/吨。
15.根据权利要求14的饮食，其特征在于它含有1-4kg的甜菜碱/吨，优选2kg/吨。
16.一种消除或减少另外导致动物的繁殖能力下降的应激反应的方法，其特征是给所述动物服用甜菜碱。
全文摘要
本发明涉及通过给动物服用甜菜碱来增强上述动物的繁殖能力。典型地,是给处于营养性或哺乳性应激反应的动物服用甜菜碱。本发明还提供了增强动物繁殖能力的饮食,上述饮食除常用于动物饲料中的成分外,还包括甜菜碱。
文档编号A61K31/185GK1184407SQ96193998
公开日1998年6月10日 申请日期1996年4月19日 优先权日1995年4月20日
发明者R·坎贝尔, E·卫尔塔南 申请人:卡尔特有限公司