专利名称：制备具有抗填料渗入外壳作用的软明胶胶囊的方法和组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及含有包括一种液相的填料的胶囊。更具体地说，本发明涉及含有明胶外壳的胶囊，该胶囊能防止填料渗入明胶外壳。
软胶囊或软凝胶主要用于容纳液体，其中活性成份以溶解状态或悬浮状态存在。作为填料的一部分，所用液体一般包括植物油、动物油、矿物油、液态烃、醚油、聚乙二醇。脂肪和石蜡一般也用作填料或加入到填料中，来调节粘稠度。此外，软胶囊填料中可最多含有约8％重量的水。
但是，某些液体原料可渗入构成胶囊外壳的明胶中，或与之发生相互作用。这种渗入或相互作用对胶囊的稳定性和胶囊的结构具有破坏作用。例如，水是组成明胶的蛋白质原料的一种溶剂，它能溶解明胶。因此，在制备含有液相成份的胶囊填料时，只能在其中最多含有约8％重量的水。其它液体在用于胶囊填料中时也遇到了类似的问题。聚乙二醇、丙二醇和类似的低分子量极性溶剂也与明胶外壳发生相互作用，这一点是很不利的。美国专利4,888,239和4,780,316对这些问题进行了论述。人们注意到，因这些液体而产生的问题不仅仅与该液体渗入外壳有关。某些液体，如聚乙二醇，是吸湿性的，易于吸收外壳原料中的增塑剂，而使外壳变脆。
因此，在制备胶囊时，需要胶囊基本可以防止液体填料渗入胶囊，从而使胶囊达到预定的稳定性。进一步地，还需要防止外壳成份进入填料中。
本发明的胶囊具有屏障作用，能有效地隔离开明胶外壳及其成份和填料。因此本发明提供了具有多层外壳的胶囊，该多层外壳具有一个外层和至少一个起到屏障作用的内层。在多层外壳内填充着含有亲水性成份或疏水性成份的填料。胶囊的外层一般由明胶组成，而屏障层(在某些情况下就是与填料接触的内层)的组成原料对亲水性成份或疏水性成份从填料渗入外层具有对抗作用。只要外部明胶层粘附在包括屏障层在内的其它层，那么其各种组合变化均在本发明范围之内。
因此，由本发明所提供的胶囊能实现在其填料中含有超过8％重量的水。所得含水胶囊的稳定性持久、优异，可用于包封各种液体填料。本发明进一步涉及含有具有吸水趋势的填料或其它外壳材料的胶囊，该其它外壳材料的任何外壳成份都不会被填料吸收。
所得胶囊可被制成各种内含溶液、洗液、乳液、油膏、凝胶或悬浮液的形式。
本发明进一步提供了能将多种成份包封在填料中的胶囊，即使这些成份对胶囊外壳的物理或化学稳定性具有破坏作用也无妨。因此，填料可以是药物，如合成药与蛋白质、各种抗体与酶、维生素与矿物质；精细化学品、工业化学品、溶剂、农药等等。
本发明进一步提供了含有液体填料的胶囊的制备方法，虽然其中该液体填料与明胶外壳之间也发生不利的相互作用。该方法包括形成一明胶带，明胶带具有由明胶组成的外层和对抗亲水性或疏水性物质渗入的内层；制备填料，填料内含液体系统，该液体系统可以与明胶发生不利的相互作用；用旋转冲压包封机(rotary die encapsulation apparatus)将填料包封在明胶带中。本发明还提供了含有明胶层和屏障层的复合膜剂，其中的屏障层可对抗或防止亲水性或疏水性物质穿过屏障层。
按照本发明制备的复合膜剂，也即多层明胶带，具有一个明胶层和至少一个屏障层，它也可用作包封外包装或多种物质的片材。
附图的简要说明
图1为压模的剖面图，该压模具有单缝涂层的吊架腔构造，图示为端口2和压头口型1；图2为共挤压进料台压模的剖面图，图示为端口4、4a、4b、出口3；图3为多缝多出口压模的剖面图，图示为端口5、5a、5b、压头口型6；而图4与图5为多支管单出口压模的剖面图，图示为端口7、7a、7b、压头口型8。
本发明的胶囊包括外壳和分布在外壳中的填料。外壳含有至少一个外层和至少一个起到屏障层作用的内层。外层一般含有明胶，而构成屏障层的物质具有抗填料渗透的作用。因此外壳含有屏障层作为其内层以防止液体填料渗入外部明胶层中。屏障层可邻近填料并与填料接触，或被介于二者之间的明胶层或其它物质层隔离开。进一步地，屏障层可由许多防止或对抗填料渗透的物质层组成。
填料中除了各种固体原料之外，还可含有多种液体成份。该液体既可以是亲水性液体，也可以是疏水性，即亲脂性的液体。代表性的亲水成份包括水、C1-C3醇、聚乙二醇、甘油、丙二醇、C1-C4酸、饱和的聚二醇化的C8-C10甘油酯、呋喃亚甲基乙二醇(glycofural)、二乙二醇单乙醚、高果糖含量的玉米浆、麦芽糖浆、麦芽糖醇(maltitol)浆、葡萄糖浆、蔗糖浆、蜂蜜和山梨糖醇。
代表性的疏水或亲脂成份包括烃，如矿物油、矿脂、聚乙烯蜡和微晶蜡；合成的酯，如肉豆蔻酸异丙酯；天然的酯，如植物油、动物油和羊毛脂；天然长链醇；合成长链醇；天然长链脂肪酸；合成长链脂肪酸；醚，如聚氧化丙烯；聚硅氧烷，如取代的或未取代的聚硅氧烷；混合的植物蜡，如小烛树蜡；混合的动物蜡，如蜂蜡；或这些成份的任意的混合物。
如上所述，外壳包含一个外层和至少一个屏障层组成，该屏障层可以是与胶囊填料接触的内层。这些层彼此独立，优选在其交界面之间有一定融合，以增强两层之间的粘附力。本发明涉及一个外部明胶层与多个内层的不同组合，其中的内层至少有一个为屏障层。其它内层可由明胶或其它适当的物质组成，如琼脂、果胶、海藻胶质、淀粉、角叉菜胶(carrageenan)、纤维素或类似的多糖类，或是其它的成膜聚合物，如虫胶片或乳清蛋白。胶囊外壳是由一个外层和至少一个内层组成的多层复合物。该复合物可以是双层、三层或四层的外壳。任意地，外壳还可以是四层以上的多层复合物。通过这些不同组合可以改变所需最终产物的具体特性。这些不同组合的实例如下外层 内层明胶 屏障明胶 屏障 屏障明胶 屏障 明胶明胶 明胶 屏障明胶 屏障 明胶屏障明胶 屏障 琼脂屏障明胶 琼脂 明胶屏障用于本发明的多层带厚度为约0.01至0.07英寸，优选约0.02至0.05英寸，更优选为约0.03至0.035英寸。
与填料接触的层可以是明胶层，并可任意地如下文所述进行改性，其作用是在制备明胶带和最终的胶囊中保护并隔离开屏障层。该明胶层可以是保护层或润滑层，将发粘的屏障层与包封机隔离开。
外层含有明胶和明胶增塑剂。制备胶囊外壳所用明胶的量采用传统成份的常规制法中的用量。明胶中可任选地包含一种抑制脆化的组合物，该组合物是山梨糖醇和一种或多种山梨聚糖的混合物。参美国专利4,780,316。进一步地，明胶中可任选地包含一种增粘剂，或一种粘度调节剂。增粘剂与粘度调节剂的实例分别为乙烯丙烯酸共聚物和直链淀粉。
优选的明胶外层包含明胶、甘油和水，其中甘油为增塑剂。按照本发明优选的实施方案，在最终制得的干胶囊中，明胶在外层中的含量约为40-70％，甘油约为20-40％，水约为5-15％(均以外层重量计)。
当与填料接触的层是明胶层，该明胶层可任选地通过加入疏水性成份进行改性。代表性的适用疏水成份包括胶体二氧化硅、改性的二氧化硅、聚硅氧烷、改性的聚硅氧烷、硬脂酸镁、氧化的聚乙烯均聚物、聚乙烯均聚物、石蜡、或这些物质的混合物。
外壳屏障层含有各种均聚物或共聚物。该聚合物由下列单体经聚合反应而成丙烯酰胺、丙烯酸、丙烯腈、羟基己酸内酯、乙烯、呋喃、顺丁烯二酐、异丁烯酸酯、异丁烯酸、甲基丙烯、苯乙烯、乙酸乙烯酯、乙烯醇、氯乙烯、乙烯基乙基醚、乙烯基丙基醚、乙烯吡咯烷酮、上述酸的盐、或这些物质的混合物。内层中也可含有石蜡。屏障层进一步可含有烃类。如聚乙烯蜡或微晶蜡；合成的酯，如肉豆蔻酸异丙酯；天然的酯，如植物油、动物脂肪或羊毛脂；天然长链醇；合成长链醇；天然长链脂脂酸；合成长链脂肪酸；醚，如聚氧丙烯、聚硅氧烷；混合植物蜡；混合动物蜡，如蜂蜡，或其混合物。微晶蜡指的是具有18至36个碳原子的烃的固态混合物。该固态烃的分子量约为490至800，210°F(99℃)下的粘度约为45至120赛波特通用粘度计流出秒数(SUS)。
优选的外壳内层包括石蜡、聚乙烯均聚物或聚乙烯共聚物。尤其优选的内层包含有乙烯丙烯酸共聚物与微晶蜡，前者来自Allied Signal，Inc.，Morristown，N.J.，后者来自Witco Corporation，Greenwich，CT。在本发明特别优选的胶囊内层中，乙烯丙烯酸共聚物约占内层重量的50-90％，微晶蜡约占内层重量的10-50％。优选的其它内层组成如下屏障层的组成成份 ％w/w 成份的供应商乙烯丙烯酸共聚物70Allied Signal，Inc.A-C5180微晶蜡 30Witco Corp.或Petrolite Corp.
外壳的构成方式是使每一层牢固地粘附于另一层上。例如，在双层胶囊外壳中，明胶层、即外层，粘附于内层、即屏障层上。
按照本发明，外壳由多层带制得，如两层的或三层的，将组成该多层带的原料在旋转冲压包封机上加工为软胶囊，而多层带各层之间不发生分层或分离。若两层之间的粘附足以防止在包封过程的所有步骤中发生分层或分离，则此粘附可以被认为是令人满意的。
屏障层原料的选择是使亲水性物质不能透过，如水、聚乙二醇、甘油、丙二醇、各种C1-C3醇等。屏障层也必须不能使各种疏水性或亲脂性载体透过，如分馏的椰子油、轻质矿物油、矿脂等。外壳的组成原料必须起到均匀单一的外壳物质带的作用，也就是说，原料必须具有与一般明胶带相似的性质。每一个内层，包括屏障层在内，当粘附在外层上时，必须具有足够的弹性、强度和热封能力，使多层原料在旋转冲压包封机上能被加工成胶囊。
正如屏障层粘附于明胶层上，每一层都是粘附于另一层上，通过向明胶物质、或内层或屏障层配方、或每层原料中加入增粘剂，可提高其粘附力；另一种提高粘附力的方法是在制备过程中用物理方法对各层进行调节，增粘剂和粘度调节剂的实例分别包括乙烯丙烯酸共聚物和直链淀粉。
为得到适用于制备含明胶和至少一种屏障物质的多层外壳原料，均可通过在明胶物质或屏障物填充剂中加入粘度调节剂来对明胶物质或屏障物进行改性。或者，用物理学方法改变制备过程，可借此改变这些物质的流变学特性。各种用于制备多层带的方法也适用于制备胶囊。制备本发明胶囊的设备是改进型旋转冲压包封机，它使用一个共挤压进料台和单支管、单出片压模，通过在浇注鼓上进行共挤压作用，同时形成胶囊外壳的内层和外层。
优选的实施方案包括机器的改良以便使用多支管、多出片压模，使内层和外层在浇注鼓上共挤压成形。另一种方法是使用单支管、单出口涂层吊架缝压模，在浇注鼓上挤压成形，依次制得内层和外层。一般的作法还是在浇注鼓上同时共挤压内层和外层形成明胶带。
适用于制备本发明多层膜的挤压模一般应当能够(1)使熔化的明胶和屏障物形成薄膜，(2)保持熔化物恒温，以及(3)在恒定压力和速率下计量到达压模面的熔化物，以制得均匀规格的膜。适用于本发明的挤压模实例列在下表中挤压模类型 制造商单支管单出口(涂层Extrusion Dies，Inc.，Chippewa Falls，WI Killion Extruders，吊架支管构造)Inc.，Cedar Grove，NJ.Liberty Tool Corp.，Rochester，NY多支管单出口 Extrusion Dies，Inc.，Chippewa Falls，WI多支管多出口 Liberty Tool Corp.，Rochester，NY共挤压进料台 Randcastle Extrusion Systems，Inc.，Cedar Grovo，NJ及压模 The Cloeren Company，Oragnge，TX在共挤压进料台系统中，如图2所示的共挤压进料台安装在如图1所示的涂层吊架型压模上，使出口3邻近进料台2。共挤压进料台和压模安装在邻近浇注鼓的位置以便给鼓提供原料膜。
在图1、3、4、5所示的压模中，根据结构不同，由端口向压模口型提供单层、双层或多层原料。压模在旋转冲压包封设备上的安装位置要使压模口型邻近浇注鼓以便给后者提供原料薄膜。
其它可用于制备多层带的方法包括(1)在底物层上喷洒涂覆包衣材料的包衣均匀层；(2)将已完成的层层压在底物层上；以及(3)用转移辊系统将包衣层包覆在底物上。
下列实施例说明了本发明是如何实施的。
实施例1用下表I所示原料在旋转冲压包封设备上制备双层软胶囊。使用共挤压工艺形成双层(明胶-屏障)带。由多支管多出口压模形成双层带。
表I双层软胶囊外壳组成软胶囊层 干燥外壳组成成份％w/w外层 明胶， NF(150 Bloom) 43甘油， 美国药典 20纯水， 美国药典 8
内层 乙烯丙烯酸 20共聚物 (A-C5180)微晶蜡 9制剂1在具有如表I表示的外壳组成的双层胶囊中包封含20％w/w水的PEG400溶液。所得软胶囊密封性良好。制剂2在具有如表I所示的外壳组成的双层胶囊中包封含40％w/w水的PEG溶液。所得软胶囊密封性良好。制剂3制备具有如表I所示的外壳组成的双层胶囊，其中含有100％纯水作为填料。所得软胶囊密封性良好。制剂4制备具有如表I所示的外壳组成的双层胶囊，其中含有一种油包水型软膏作为填料，该软膏约含25％重量比的水。用旋转冲压包封设备制得密封良好的软胶囊。制剂5将含有35％w/w水、5％w/w丙二醇和60％w/w乙醇的水醇溶液包封在具有如表I所示的外壳组成的双层胶囊中。得到密封性良好的软胶囊。制剂6将含有68％w/w水、6％w/w鲸蜡醇、6％w/w鲸蜡酯蜡、2.5％w/w脱水山梨糖醇单硬脂酸酯、2.5％w/w多乙氧基醚60、13％w/w辛基十二烷醇和2％w/w苯甲醇的水包油型乳膏包封在具有如表I所示的外壳组成的双层胶囊中。得到密封性良好的软胶囊。制剂7将含有56.3％w/w水、10％w/wPOE甘油山梨聚糖异硬脂酸酯、3％w/w蜂蜡、3％w/w羊毛脂、11％w/w辛酸/癸酸三甘油酯、11％w/w角鲨烷、3％w/w葵花油、2％w/w甘油和0.7％w/w硫酸镁的油包水型乳液包封在具有如表I所示的外壳组成的双层胶囊中。得到密封性良好的软胶囊。制剂8将含有58％w/w乙醇、1％w/w羟丙基纤维素和41％w/w乙氧基二甘醇的透明润滑性凝胶包封在具有如表I所示的外壳组成的双层胶囊中。得到密封性良好的软胶囊。
实施例2制备双层的明胶-屏障复合带，其中的屏障层含有70∶30的乙烯丙烯酸共聚物与微晶蜡的混合物，明胶层和屏障层的厚度分别为0.019和0.033英寸。为便于比较，用常规的明胶带压制法制备0.032英寸厚的明胶层。每条带的水蒸气透过率如下表II和表III所示表II在相对湿度23％及25℃下透过双层带的水蒸汽时间(小时) 水分损失(％w/w/cm2)41 0.29148 0.311120 0.394216 0.423360 0.476456 0.4931488 0.502表III在相对湿度23％及25℃下透过明胶带的水蒸汽时间(小时) 水分损失(％w/w/cm2)48149633168 87336 100以上没有对许多其它实施方案进行详细说明或讨论，尽管如此，它们仍符合本发明精神，并包括在本权利要求的范围内。
权利要求
1.一种明胶胶囊，其含有(a)具有一个外层和一个屏障层的外壳；和(b)装填在外壳内的填充原料，该填料含有一种亲水性成份、一种疏水性成份、或它们的混合物；该外层含有明胶，该屏障层具有抗亲水或疏水成份从填料渗入外层的作用。
2.根据权利要求1的明胶胶囊，其中屏障层粘附于外层上。
3.根据权利要求1的明胶胶囊，其中水性成份为水、或C1-C3醇、聚乙二醇、甘油、或丙二醇。
4.根据权利要求1的明胶胶囊，其中非水性成份是一种油。
5.根据权利要求1的明胶胶囊，其中屏障层含有一种石蜡，一种聚乙烯均聚物，一种聚乙烯共聚物，一种由选自下列的单体经聚合反应而形成的聚合物丙烯酰胺、丙烯酸、丙烯腈、羟基己酸内酯、乙烯、呋喃、顺丁烯二酐、异丁烯酸盐、异丁烯酸、异丁烯酸酯、甲基丙烯、苯乙烯、乙酸乙烯酯、乙烯醇、氯乙烯、乙烯基乙基醚、乙烯基丙基醚、乙烯吡咯烷酮、它们的盐或混合物，一种烃，一种聚乙烯蜡，一种微晶蜡，一种合成酯，一种天然酯，一种天然长链醇，一种合成长链醇，一种天然长链脂肪酸，一种合成长链脂肪酸，一种醚，或它们的混合物
6.根据权利要求1的明胶胶囊，其中外层含有用一种增粘剂改性的明胶。
7.根据权利要求1的明胶胶囊，其中屏障层含有一种增粘剂。
8.根据权利要求6的明胶胶囊，其中外层进一步含有一种粘度调节剂。
9.根据权利要求7的明胶胶囊，其中屏障层进一步含有一种粘度调节剂。
10.根据权利要求1的明胶胶囊，其中屏障层含有乙烯丙烯酸共聚物和微晶蜡。
11.根据权利要求1的明胶胶囊，其中填料包括含有至多100％水的溶剂系统。
12.一种明胶胶囊的制备方法，该胶囊能够装填含有至多100％水的填料，该方法包括(a)形成明胶带，该明胶带具有一个含明胶的外层和一个抗亲水或疏水性物质迁移的屏障层；(b)制备包含溶剂系统的填料，该溶剂系统含有以溶剂系统重量计至多100％的水；(c)用旋转冲压包封设备将填料包封在明胶带中。
13.根据权利要求12的方法，其中在所形成明胶带步骤中包括在浇注鼓上同时共挤压屏障层和外层。
14.根据权利要求13的方法，其中屏障层和外层使用多支管多出口片压模在浇注鼓上共挤成形。
15.根据权利要求12的方法，其中外层含有明胶和一种增粘剂。
16.根据权利要求12的方法，其中屏障层含有一种石蜡，一种聚乙烯均聚物，一种聚乙烯共聚物，一种由选自下列的单体经聚合反应而形成的聚合物丙烯酰胺、丙烯酸、丙烯腈、羟基己酸内酯、乙烯、呋喃、顺丁烯二酐、异丁烯酸盐、异丁烯酸、异丁烯酸酯、甲基丙烯、苯乙烯、乙酸乙烯酯、乙烯醇、氯乙烯、乙烯基乙基醚、乙烯基丙基醚、乙烯吡咯烷酮、它们的盐或混合物，一种烃，一种聚乙烯蜡，一种微晶蜡，一种合成酯，一种天然酯，一种天然长链醇，一种合成长链醇，一种天然长链脂肪酸，一种合成长链脂肪酸，一种醚，或它们的混合物。
17.一种明胶胶囊，含有(a)一个外壳，和(b)包封在外壳内的填料，该填料含以填料重量计8至100％的水。
18.根据权利要求17的明胶胶囊，其中外壳含有一个屏障层和一个外层。
19.一种明胶胶囊，含有(a)一个外壳，和(b)包封在外壳中的填料，该填料包含一个溶剂系统，该溶剂系统以溶剂系统重量计含有8至100％的水。
20.一种防止物质从装填在胶囊中的填料渗入胶囊明胶层中的方法，该方法包括制备一种胶囊外壳，该外壳中由屏障层将明胶层与填料隔离开来。
21.一种含有明胶层和屏障层的复合膜，该屏障层具有抵抗疏水性及亲水性物质透过的作用。
22.根据权利要求21的复合膜，其中屏障层可抵抗水的渗透。
23.一种明胶胶囊，含有(a)一个多层外壳，该外壳具有一个外层和多个内层，且其中至少一个内层是屏障层；和(b)装填在外壳内的填料，该填料含有一种亲水性成份、一种疏水性成份、或它们的混合物；该外层含有明胶而该屏障层具有抗亲水性或疏水性成份从填料渗透入外层的作用。
24.一种明胶胶囊，含有(a)一个双层外壳，该外壳具有一个外层和一个屏障层；和(b)装填在外壳内的填料，该填料含有一种亲水性成份、一种疏水性成份、或它们的混合物；该外层含有明胶，该屏障层具有抗亲水性或疏水性成份从填料渗入外层的作用。
25.一种明胶胶囊，含有(a)一个三层外壳，该外壳具有一个外层和两个内层，且其中至少一个内层是屏障层；和(b)装填在外壳内的填料，该填料含有一种亲水性成份、一种疏水性成份、或它们的混合物；该外层含有明胶和该屏障层具有抗亲水性或疏水性成份从填料渗透入外层的作用。
全文摘要
本发明公开了带有可将填料与构成胶囊外壳的明胶原料隔离开来的装置的明胶胶囊。
文档编号A61K9/48GK1186429SQ96194414
公开日1998年7月1日 申请日期1996年6月6日 优先权日1995年6月7日
发明者马尼·R·森达拉拉简, 伊丽莎白·扬布拉德, 吉尔伯特·T·罗德里格斯, 戴维·J·沃克, 彼得·贝克, 诺曼·S·斯特劳德 申请人:R·P·谢勒公司