作为抗精神病剂的苯并异噁唑和吲唑衍生物的制作方法

专利名称：：作为抗精神病剂的苯并异噁唑和吲唑衍生物的制作方法
技术领域：
：本发明涉及具有抗精神病活性的杂芳基哌嗪和涉及它们作为治精神病药物的用途。通过施用精神安定药物如氯丙嗪、氟哌啶醇、硫苯酰胺、和其化学(结构)密切相关的化合物对精神分裂症患者进行治疗是广泛采用的方法。虽然这种方法控制精神分裂的症状是成功的，但是采用这些药物治疗并不能治愈精神病患者，如果不继续治疗病人几乎肯定会有反复。因此在该领域中存在着对抗精神病药物的不断的需求。但是，一些已知的精神安定药物产生不需要的副作用，例如，许多抗精神病药物的副作用包括称之为锥体束外症状如强直和颤抖，连续不断的行走和延迟性运动障碍，它可引起做鬼脸的动作，以及脸部和肢体的非自主运动。起立性低血压也是常见的。因此在这个领域中也存在着对这些常见副作用较少或没有那么严重的抗精神病药物的需求。而且，由于长期不时地服用精神安定药物和病人依赖性的问题，本领域也需要长效精神安定药物，它们可被制成长效(depot)缓释制剂，而不存在前面提及的副作用。本发明涉及下式化合物及其可药用酸加成盐，含有这些化合物的组合物以及它们作为抗精神病剂特别是治疗精神分裂症的用途其中X表示-OH，-OC(＝O)(C1-C18烷基)，-OC(＝O)(C6-C10)芳基，-OC(＝O)(C1-C12)烷基(C6-C10)芳基，-OC(＝O)NH(C1-C18)烷基，-OC(＝O)(C1-C12)烷基(C3-C8)环烷基，-OC(＝O)O(C1-C18)烷基或-OC(＝O)-(C3-C12)环烷基；Y表示氢，卤素，三氟甲基，(C1-C6)烷氧基，氰基，或硝基；Z表示O或NR1；R1表示氢，(C1-C6)烷基，甲酰基，-C(＝O)(C1-C18)烷基，或-C(＝O)O(C1-C18)烷基；m表示1，2，3或4；n表示1或2；和p表示1或2本发明化合物是非典型的抗精神病剂。本发明也提供了适合用(C1-C18)羧酸或其活性官能化衍生物酰化的化合物，形成高亲脂性酯、酰胺和氨基甲酸酯，这些化合物也即本发明化合物。这些选择的化合物具有羟基，该羟基与可生成本发明高亲脂性酯的芳香碳原子相连，或与可生成本发明高亲脂性酰胺的仲氮原子(包括吲唑环系1-位氮原子)相连。或者采用(C1-C18)烷氧基-酰氯酰化仲氮原子得到高度亲脂性的本发明氨基甲酸酯衍生物。本发明也提供了当以长效制剂形式施用时，可获得长效药物作用的高度亲脂性的化合物。本发明也提供了药物组合物，它含有本发明化合物及可药用载体。本发明一方面提供了抗精神病的药物组合物，该组合物含有抗精神病作用有效量的本发明化合物。此外，本发明也提供了治疗精神病的方法，该方法包括给病人施用药用有效量的本发明化合物。进一步的，本发明提供了以长效制剂形式施用的、药用有效量的本发明亲脂化合物的缓释方法。除非另外说明或定义，下面的简写适用于整个说明书和附加的权利要求书。术语(C1-C18)烷基表示直链或支链烷基，例如甲基，乙基，正丙基，异丙基，叔丁基，正丁基，异丁基，仲丁基和直链或支链的戊基，己基，庚基，癸烷基，十一烷基，十二烷基等，不超过18个碳原子的长度。术语卤或卤素是指氟，氯，溴或碘。术语(C3-C12)环烷基是指单环或多环系如环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基，金刚烷基，降冰片基(norbornyl)等。术语(C6-C10)芳基是指芳香碳环系如苯和萘。在整个说明书和附加的权利要求中，给出的通式或命名包括所有的立体，光学，对映异构体和互变异构体，只要这样的异构体存在。本发明一方面涉及下式化合物及其可药用酸加成盐其中X表示-OH，-OC(＝O)(C1-C18烷基)，-OC(＝O)NH(C1-C18)烷基，-OC(＝O)O(C1-C18)烷基或-OC(＝O)-(C3-C12)环烷基；Y表示氢，卤素，三氟甲基，(C1-C6)烷氧基，氰基，或硝基；Z表示O或NR1；R1表示氢，(C1-C6)烷基，甲酰基，-C(＝O)(C1-C18)烷基，或-C(＝O)O(C1-C18)烷基；m表示1，2，3或4；n表示1或2；和p表示1或2。优选的实施方案涉及下式化合物及其可药用酸加成盐其中X表示-OH，-OC(＝O)(C1-C18烷基)，-OC(＝O)NH(C1-C18)烷基，-OC(＝O)O(C1-C18)烷基或-OC(＝O)-(C3-C12)环烷基；Y表示氢或卤素；m表示1，2，3或4；和p表示1。更优选的，m是3和Y表示4-氟。最优选地是其中X表示6-羟基，6-OC(＝O)NH丁基，6-OC(＝O)O己基，6-OC(＝O)壬基或6-OC(＝O)金刚烷基的化合物及其可药用酸加成盐。本发明另一优选的实施方案是下式化合物其中X表示-OH，-OC(＝O)(C1-C18烷基)，-OC(＝O)NH(C1-C18)烷基，-OC(＝O)O(C1-C18)烷基或-OC(＝O)-(C3-C12)环烷基；Y表示氢或卤素；R1表示氢，(C1-C6)烷基，甲酰基，-C(＝O)(C1-C18)烷基，或-C(＝O)O(C1-C18)烷基；m表示1，2，3或4；和p表示1。更优选的，m是3和Y表示4-氟。最优选地是其中X表示6-羟基，6-OC(＝O)NH丁基，6-OC(＝O)O己基，6-OC(＝O)壬基或6-OC(＝O)金刚烷基；和R1表示氢或-C(＝O)壬基的化合物及其可药用酸加成盐。本发明另一类化合物涉及下式化合物及其可药用酸加成盐其中X表示-OH，-OC(＝O)(C1-C18)烷基，-OC(＝O)NH(C1-C18)烷基，-OC(＝O)O(C1-C18)烷基或-OC(＝O)-(C3-C12)环烷基；Y表示氢，卤素，三氟甲基，(C1-C6)烷氧基，氰基，或硝基；Z表示O或NR1；R1表示氢，(C1-C6)烷基，甲酰基，-C(＝O)(C1-C18)烷基，或-C(＝O)O(C1-C18)烷基；m表示1，2，3或4；和p表示1或2。该类优选的实施方案是下式化合物及其可药用酸加成盐其中X表示-OH，-OC(＝O)(C2-C18烷基)，-OC(＝O)NH(C1-C18)烷基，-OC(＝O)O(C1-C18)烷基或-OC(＝O)-(C3-C12)环烷基；Y表示氢或卤素；m表示1，2，3或4；和p表示1。更优选的，m是3和Y表示4-氟。最优选地是其中X表示6-羟基，6-OC(＝O)NH丁基，6-OC(＝O)O己基，6-OC(＝O)壬基或6-OC(＝O)金刚烷基的化合物及其可药用酸加成盐。该类另一优选实施方案是下式化合物及其可药用酸加成盐其中X表示-OH，-OC(＝O)(C1-C18)烷基，-OC(＝O)NH(C1-C18)烷基，-OC(＝O)O(C1-C18)烷基或-OC(＝O)-(C3-C12)环烷基；Y表示氢或卤素；R1表示氢，(C1-C6)烷基，甲酰基，-C(＝O)(C1-C18)烷基，或-C(＝O)O(C1-C18)烷基；m表示1，2，3或4；n表示1；和p表示1或2。更优选的，m是3和Y表示4-氟。最优选地是其中X表示6-羟基，6-OC(＝O)NH丁基，6-OC(＝O)O己基，6-OC(＝O)壬基或6-OC(＝O)金刚烷基；和R1表示氢或-C(＝O)壬基的化合物及其可药用酸加成盐。非限制性的本发明实施例包括3-[1-(4’-氟苯甲酰基)丙基-4-哌嗪基]-6-羟基-1，2-苯并异噁唑3-[1-(4’-氟苯甲酰基)丙基-4-哌嗪基]-5-羟基-1，2-苯并异噁唑3-[1-(4’-氟苯甲酰基)丙基-4-哌嗪基]-4-羟基-1，2-苯并异噁唑3-[1-(4’-氟苯甲酰基)丙基-4-哌嗪基]-7-羟基-1，2-苯并异噁唑3-[1-(4’-氟苯甲酰基)丙基-4-哌嗪基]-6-羟基-1，2-苯并异噁唑氢溴酸盐3-[1-(4’-氟苯甲酰基)丙基-4-哌嗪基]-6-羟基-1，2-苯并异噁唑盐酸盐3-[1-(4’-氟苯甲酰基)丁基-4-哌嗪基]-6-羟基-1，2-苯并异噁唑3-[1-(4’-氟苯甲酰基)乙基-4-哌嗪基]-6-羟基-1，2-苯并异噁唑3-[1-(4’-氟苯甲酰基)甲基-4-哌嗪基]-6-羟基-1，2-苯并异噁唑丁基氨基甲酸3-[4-[4-(4-氟苯基)-4-氧代-丁基]-哌嗪-1-基]-1，2-苯并异噁唑-6-基酯己基氨基甲酸3-[4-[4-(4-氟苯基)-4-氧代-丁基]-哌嗪-1-基]-1，2-苯并异噁唑-6-基酯十二烷基氨基甲酸3-[4-[4-(4-氟苯基)-4-氧代-丁基]-哌嗪-1-基]-1，2-苯并异口恶唑-6-基酯十八烷基氨基甲酸3-[4-[4-(4-氟苯基)-4-氧代-丁基]-哌嗪-1-基]-1，2-苯并异口恶唑-6-基酯癸酸3-[4-[4-(4-氟苯基)-4-氧代-丁基]-哌嗪-1-基]-1，2-苯并异噁唑-6-基酯十二碳酸3-[4-[4-(4-氟苯基)-4-氧代-丁基]-哌嗪-1-基]-1，2-苯并异噁唑-6-基酯十六碳酸3-[4-[4-(4-氟苯基)-4-氧代-丁基]-哌嗪-1-基]-1，2-苯并异噁唑-6-基酯十八碳酸3-[4-[4-(4-氟苯基)-4-氧代-丁基]-哌嗪-1-基]-1，2-苯并异噁唑-6-基酯金刚烷-1-羧酸3-[4-[4-(4-氟苯基)-4-氧代-丁基]-哌嗪-1-基]-1，2-苯并异噁唑-6-基酯环己基己酸3-[4-[4-(4-氟苯基)-4-氧代-丁基]-哌嗪-1-基]-1，2-苯并异噁唑-6-基酯环己基羧酸3-[4-[4-(4-氟苯基)-4-氧代-丁基]-哌嗪-1-基]-1，2-苯并异噁唑-6-基酯碳酸(3-[4-[4-(4-氟苯基)-4-氧代-丁基]哌嗪-1-基]-1，2-苯并异噁唑-6-基)酯己基酯碳酸(3-[4-[4-(4-氟苯基)-4-氧代-丁基]哌嗪-1-基]-1，2-苯并异噁唑-6-基)酯十二烷基酯碳酸(3-[4-[4-(4-氟苯基)-4-氧代-丁基]哌嗪-1-基]-1，2-苯并异噁唑-6-基)酯十八烷基酯3-[1-(4’-氟苯甲酰基)丙基-4-高哌嗪基(homopiperazinyl)]-6-羟基-1，2-苯并异噁唑丁基氨基甲酸3-[4-[4-(4-氟苯基)-4-氧代-丁基]-高哌嗪-1-基]-1，2-苯并异噁唑-6-基酯癸酸3-[4-[4-(4-氟苯基)-4-氧代-丁基]-高哌嗪-1-基]-1，2-苯并异噁唑-6-基酯碳酸(3-[4-[4-(4-氟苯基)-4-氧代-丁基]高哌嗪-1-基]-1，2-苯并异噁唑-6-基)酯己基酯3-[1-(4’-氟苯甲酰基)丙基-4-哌嗪基]-6-羟基-1H-吲唑3-[1-(4’-氟苯甲酰基)丙基-4-哌嗪基]-6-羟基-1H-吲唑盐酸盐丁基氨基甲酸3-[4-[4-(4-氟苯基)-4-氧代-丁基]-哌嗪-1-基]-1H-吲唑-6-基酯十八碳酸3-[4-[4-(4-氟苯基)-4-氧代-丁基]-哌嗪-1-基]-1H-吲唑-6-基酯碳酸(3-[4-[4-(4-氟苯基)-4-氧代-丁基]-哌嗪-1-基]-1H-吲唑-6-基)酯十八烷基酯采用一种或多种下述的一般方法可以合成本发明化合物。在对合成步骤的整个叙述中，除非另外说明，符号X，Y，m，n和p的定义分别如上所述，R表示(C1-C18)烷基，(C6-C10)芳基，(C1-C12)烷芳基，(C1-C12)烷基(C3-C8)环烷基或(C3-C12)环烷基，和其它符号的定义分别如其第一次出现时所定义。更具体的，如反应路线A所示，苯并噁噁唑可通过式III氯代化合物(其中X是烷氧基)与式IV环胺反应，得到式V化合物(其中X是烷氧基)制备。典型的，该反应在密封试管或在氮气气氛下在约100℃-约200℃，优选约120℃-约180℃，最优选约130℃-约150℃下，反应约0.5小时-约100小时，优选约0.5小时-约8小时，最优选约0.45小时-约6小时。然后使式V化合物与式VI卤代烷基苯基酮反应，得到式VII化合物，其中X是烷氧基。该反应可在极性非质子溶剂如乙腈中，在约0℃-约120℃，优选约60℃-约100℃，最优选约80℃下，反应约0.5-约24小时，优选约1-约12小时，最优选约4-6小时。该反应通常在碱如碳酸钾或碳酸钠和催化剂如碘化钾的存在下进行。吲唑的制备如反应路线B所示，在已知条件下如在氢氧化钠和溴的存在下，以合适的式IX乙酰苯(其中X是烷氧基)作为起始原料，将其氧化得到相应的式X羧酸，其中X是烷氧基。反应路线A在已知条件下用磺酰氯和对甲苯磺酰基酰肼处理式X酸(其中X是烷氧基)得到式XI酰肼，再在已知条件下用磺酰氯进一步处理得到式XII的氯甲苯磺酰基腙，其中X是烷氧基。使式XII氯甲苯磺酰基腙(其中X是烷氧基)与合适的式XIII苯基哌嗪基酮(已知条件下由合适的卤代烷基苯基酮与哌嗪反应制得)反应得到式XIV的腙化合物，其中X是烷氧基。典型的，反应在有机溶剂中在约0℃-约50℃，优选约10℃-约35℃，最优选在室温下进行。然后在极性非质子溶剂如二甲基甲酰胺中，在约35℃-约125℃，更优选约50℃-约100℃，最优选约90℃下加热式XIV化合物约1小时-约24小时，更优选加热约2小时-约12小时，最优选约3小时-约6小时，得到式XV化合物。在盐酸存在下加热式XV化合物，形成其中X是烷氧基的式XVI化合物。在已知条件下，如在碱如碳酸钾存在下在非质子有机溶剂中，用硫酸二甲酯将式XVI化合物烷基化得到式XVII化合物。当X是烷氧基时，可用酸如48％氢溴酸处理式VII和式XVII化合物，产生相应的式VIII和XVIII羟基化合物。典型的，反应回流下进行约1小时-约12小时，优选进行约2小时-约4小时。反应路线B用合适的异氰酸酯、氨基甲酰氯或羰基二咪唑和胺处理式VIII和XVIII羟基化合物，得到相应式XIX和XX化合物，其中R表示(C1-C18)烷基或芳基(C1-C10)烷基。反应在惰性有机溶剂如乙酸乙酯中进行约0.5小时-约24小时，该反应可任选在催化剂如碘化铜(I)的存在下进行。此外，在本领域已知的碱性条件下，用烷基卤化物，芳基卤化物或芳烷基酰卤如金刚烷基酰氯或癸酰氯处理式VIII和XVIII羟基化合物，得到相应的式XXI和XXII烷氧基，芳氧基和芳烷氧基化合物。也可在本领域已知的碱性条件下，用合适的氯甲酸酯处理式VIII和XVIII羟基化合物，得到相应的式XXIII和XXIV碳酸酯化合物。在吲唑的情况下，吲唑1-位的氮原子也可通过本领域已知的方法被取代。起始原料的制备在现有技术中是已知的。例如式III化合物的制备在WO9412495A1中公开。某些选定的本发明化合物具有与脂族或芳香碳原子相连的羟基或胺基，它们可形成本发明高亲脂性的酯或酰胺。可用(C1-C18)烷氧基酰氯将羟基酰化得到高度亲脂性的碳酸酯衍生物或用(C1-C18)氨基甲酰卤将其酰化得到高度亲脂性的氨基甲酸酯衍生物。这些醇和胺及它们高度亲脂性衍生物的代表例可见本发明的实施例。通过这样的转化获得长效的药物衍生物在现有技术中是已知的。欧洲专利260,070公开了氟哌啶醇癸酸酯的长效作用，国际专利WO92/06089公开了sertindole的缓释酰胺衍生物。由于本发明化合物引发哺乳动物抗精神病反应的能力因而可用于治疗精神病。具体的，本发明化合物是潜在的非典型的抗精神病剂，即D2/5-HT2亲和性比值大于1的化合物。如在爬行小鼠试验(ClimbingMouseAssay)(CMA)和大鼠阿朴吗啡诱导的刻板症(ApomorphineInducedStereotypy)(APO-S)试验中差异极大的ED50所表明的那样，本发明化合物进一步显示可减少可能的锥体外副作用(EPS)。通过分别观察药物对大鼠大脑中边缘(A10)和黑纹状体(A9)区域多巴胺(DA)神经元的整体电生理作用，可以预测抗精神病作用和潜在副作用的倾向是已知的。这样，通过利用细胞外单-单位记录技术表明，在典型和非典型的两方面而言，所有的化合物均是有效的抗精神病药，在重复给药时，它们可产生A10DA神经元的张力去极化失活。这样的结果也支持精神分裂症状主要由大脑中边缘区域DA的过度活性引起这一假设。但是，传统的抗精神病药，即那些已知具有EPS倾向的抗精神病药如氟哌啶醇，还可在大脑A9区域的DA神经元产生去极化失活。由于大脑这一区域是运动功能有关的，对这些神经元的抑制提供了(解释)典型抗精神病药EPS倾向的原理。本发明化合物显示可明显降低大脑A10区域自发活性的DA神经元的数目。但是与氯氮平类似，不同于氟哌啶醇，本发明化合物并不降低A9区域DA神经元的数目。这一结果明显表明本发明化合物对几乎不产生EPS倾向的精神病是有效的抗精神病药物。爬行小鼠试验利用爬行小鼠试验通过与下文所述类似的方法测定抗精神病活性P.Protais等，精神药理.，501(1976)和B.Costall，欧洲药理杂志，5039(1978)。在标准实验室条件下，将CK-1雄性小鼠(23-27g)分组笼养。将小鼠分别置于铁丝网笼(4”×10”)中并留1小时让其适应和探索新的环境。然后按1.5mg/kg剂量皮下注射阿朴吗啡，该剂量可引起在所有物体内的小鼠爬30分钟。在用10-60mg/kg筛选剂量的阿朴吗啡处理前，将预测抗精神病活性的化合物在各种时间间隔腹膜内注射或口服给药，例如30分钟，60分钟等。为了评估爬行，施用阿朴吗啡后按下述程度在10、20和30分钟读取数据</tables>在阿朴吗啡的注射被放弃之前小鼠持续的爬行在完全发展的阿朴吗啡爬行时，动物长时间地吊在笼子壁上，毫无动作。作为对比，纯粹由于运动刺激引起爬行通常只持续几秒钟。爬行水平分别总和(最大水平6只小鼠各自的3个读数的总和)并将对照组(载体腹膜内施用，阿朴吗啡皮下施用)的总水平定为100％。本发明一些化合物及作为参考的标准抗精神病剂的ED50(具有95％可信限)通过线性回归进行分析并列于表1中。大鼠阿朴吗啡刻板(stereotype)抑制试验目的为了筛选精神安定化合物，所述化合物通过阻断阿朴吗啡对突触后多巴胺受体的作用直接作用于多巴胺生成系统(Anden等，1967；Ernst，1967)。方法试验动物是置于标准实验室条件下的雄性Wistar大鼠(125-250g)。在初级筛选中采用6只一组的大鼠。在评述水平前1小时给药并将动物置于独立的清洁的塑料笼中(24×14×13厘米)。对照组给予载体。阿朴吗啡是按15mg/10ml的0.003％抗坏血酸储备液的浓度制备的(其中的0.003％抗坏血酸储备液是将30mg抗坏血酸溶于100ml1％盐水中制备的)，从而增加阿朴吗啡在溶液中的稳定性。阿朴吗啡的施用剂量为1.5mg/kg皮下(s.c)，体积剂量为1ml/kg，在试验化合物或载体施用50分钟后施用。10分钟后记录刻板行为。在白色噪声存在下刻板行为重复出现并持续10秒。刻板行为被定义为吸气、舔或咀嚼行为，这些行为在白色噪声存在下刻板行为重复出现并持续10秒。如果这些行为被打断则认为动物得到了保护。药物有效的百分比通过各组中得到保护的动物的数目测定。除了采用10只一组的大鼠和按任意方式给动物用药，按与初级筛选类似的方式测定剂量-反应曲线。其中一组服用载体。通过Litchfield和Wilcoxon分析测定刻板行为抑制的ED50值。响应阿朴吗啡抑制刻板行为的化合物被证实具有突触后多巴胺受体拮抗剂作用。参考文献Anden，N.E.，Rubenson，A.，Fuxe，K.和Kokfelt，T.通过阿朴吗啡刺激多巴胺受体的证据(evidencefordopaminereceptorstimulationbyapomorphine).J.Pharm.Pharmacol，19627-629，1967。Ernst，A.M.阿朴吗啡和右旋苯丙胺对大鼠咀嚼强制的作用方式(Modeofactionofapomorphineanddexamphetamineongnawingcompulsioninrats).Psychopharmacologia(Berl.，)10316-323，1967。ED50值列于表2中D2/5-HT2结合试验3H-螺环哌啶酮与大鼠纹状体膜(D2-多巴胺生成区域)的结合根据Leysen等人所述的方法进行试验。在含有120mMNaCl，5mMKCl，2mMCaCl2和1mMMgCl2的1ml的PH7.7的0.05MTrisHCl缓冲液中，在37℃用3H-螺环哌啶酮(0.4nM)和各种浓度的试验药物培养纹状体膜10分钟，在2μM(+)-丁克吗存在下测定非特异性结合。通过WhatmanGF/B漏斗快速过滤分离结合配体。3H-螺环哌啶酮与大鼠大脑皮质膜(5HT2区域)的结合利用改进的Peroutka和Snyder方法进行试验。在含有120mMNaCl，5mMKCl，2mMCaCl2和1mMMgCl2的1ml的PH7.7的0.05MTris-HCl缓冲液中，在37℃用3H-螺环哌啶酮(1.5nM)和各种浓度的试验药物培养皮质膜10分钟，在0.5uM羟甲基丙基甲基麦角酰胺存在下测定非特异性结合。通过WhatmanGF/B漏斗快速过滤终止培养。结果列于表3中多巴胺神经元取样多巴胺神经元取样。在试验中采用雄性Wistar大鼠(280-360g)。将它们在人为类似自然和控制气候的条件下至少笼养48小时并连续提供食物和水。首先用氯醛水合物(400mg/kgip)将各只动物麻醉并且在试验过程中，如果需要，可以再进行注射。将动物封藏在stereotaxic装置(Kopf，model900)中。暴露出颅骨，清除结缔组织并干燥。除去覆盖了黑质区域[A9前端(A)3000-3400微米，侧面(L)1800-2400微米，均相对人字缝尖而言]和前侧盖区域(A10A3000-3400微米，L400-1000微米，均相对人字缝尖而言)47的颅骨。采用硬脑膜作为参考点，通过颅开口将水微动力驱动的微量吸管降至其中垂直6000-8500微米。通过向各区域(向颅内)12条分离的路径(各路径彼此离开200微米)降下电极，对黑质区域和前侧盖区域自发激发的多巴胺神经元进行计数。各路径的顺序保持一致，形成可由动物到动物重复的一组组织。采用单管微量吸管(其顶端约1微米)对细胞外神经元信号取样，并采用以1％滂胺天蓝色染料饱和的2MNaCl填充。该吸管在体内的阻抗(用WinstonElectronicsCo.，BL-1000MicroElectrodeTester测量)在5-10兆欧姆。使电势通过高-阻抗前置放大器并且将信号传送到窗口鉴别器(WPI型号121)上，该鉴别器可将在噪声电平上的电势转化为分离的具有确定幅度和时长的脉冲。只对那些其电生理特征与前述中脑多巴胺神经元特征相对应的细胞进行计数。在麻醉大鼠中，如果神经元显示出三相的正-负-正峰形(0.4-1.5微伏幅度和2.5微秒时长，以3-9Hz不规律的方式激发，具有以继续下降的峰高和增长的时长为特征的偶然变化)，则认为神经元是生成多巴胺的。在各个试验末，标记上次记录的路径端的位置，这是通过使25微安的阴极电流通过记录微量吸管15分钟以沉积染料进行的。杀死大鼠；将大脑除下，解剖并在干冰床上冷冻。将冷冻系列部分(宽20微米)切割，封藏并用cresyl紫染色和采用光显微镜进行检查。在神经元取样前用作为对照的载体对动物进行预处理。将化合物制成百分基体。将各化合物悬浮于蒸馏水和1滴Tween80中，并且在制剂过程中保持持续搅拌。所有的化合物均通过腹膜内途径以1mg/kg的剂量体积施用。对按长期单一-单位给药的多巴胺神经元取样试验中的动物，施用化合物1天1次共21天，在第21天最后剂量施用后2小时开始多巴胺神经元取样。将服药组与对照组进行比较，采用单-向ANOVA，posthocNcuman-Keuls分析(差别)显著性。结果列于表4。</tables>当向需要这种治疗的患者口服、非肠道或静脉施用有效剂量为0.01-50mg/kg体重/每天的本发明化合物时，可获得抗精神病反应。但是应当清楚，对具体的患者，根据个体的需要和从施用或管理施用前述化合物的人的职业观点来看可以对具体剂量方案进行调整。也应当清楚，这里提出的剂量范围只是举例性的，它们并不在任何程度上限制本发明的范围或实践。可以通过几种方法中任何一种向患者施用有效量的本发明化合物，例如以胶囊或片剂形式口服、以无菌溶液或悬浮液形式非肠道施用，和在某些情况下以无菌溶液形式静脉注射。尽管本发明化合物本身是有效的，但为了稳定性、结晶便利性、增加溶解度等目的也可以可药用酸加成盐的形式施用。优选的可药用酸加成盐包括与无机酸如盐酸、硫酸、硝酸等的加成盐；与一元羧酸如乙酸、丙酸等的加成盐；与二元羧酸如马来酸、富马酸等的加成盐；以及与三元羧酸如羟基琥珀酸，柠檬酸等的加成盐。有效量的本发明化合物可与例如惰性稀释剂或可食用载体一起口服施用。它们可封装在明胶胶囊中或压制成片剂。口服治疗时，本发明化合物可与赋形剂结合并以片剂、大丸剂、胶囊、酏剂、悬浮液、糖浆、糯米纸剂、口香糖等形式使用。这些制剂含有至少0.5％的本发明活性化合物，但是根据具体的剂型含量通常可在4％-约70％重量单位的范围内变化。在上述组合物中，活性化合物的含量应使得可得到一合适的剂量。本发明优选的组合物和制剂的制备应使得口服剂量单位含有1.0-300毫克本发明活性化合物。在片剂、丸剂、胶囊、大丸剂等中也含有下述成分结合剂如微晶纤维素、黄著胶或明胶；赋形剂如淀粉或乳糖；崩解剂如藻酸、Primogel、玉米淀粉等；润滑剂如硬脂酸镁或Sterores；Glidant如胶体二氧化硅；和甜味剂如蔗糖或糖精，或者调味剂如薄荷、水杨酸甲酯或橙味调味剂。当剂量单位形式是胶囊时，除了上述类型的物质外，还可含有液体载体如脂肪油。其它单位剂量形式可以含有多种可改善剂量单位物理形态(如涂层)的物质。因此，片剂或丸剂可用糖、紫胶片或其它肠衣剂涂布。除了活性化合物外，糖浆还可含有蔗糖作为调味剂以及含有防腐剂、染料、着色剂和调味剂。用来制备各种组合物的物质在其用量来说应当是药物纯和无毒的。非肠道施用时，可将本发明活性化合物加到溶液或悬浮液中。这些制剂应当含有至少0.1％的活性化合物，但是通常可在其重量的0.5％-约50％范围内变化。在上述组合物中活性化合物的含量应使得可得到一合适的剂量。本发明优选的组合物和制剂的制备应使得非肠道剂量单位含有0.5-100毫克本发明活性化合物。溶液或悬浮液中也可含有下述组分无菌稀释剂如注射用水、生理盐水溶液、固定油、聚乙二醇、甘油、丙二醇，或其它合成溶剂；抗菌剂如苄基醇或尼泊金甲酯；抗氧化剂如维生素C或亚硫酸钠；螯合剂如亚乙二胺四乙酸；缓冲液如乙酸盐、柠檬酸盐或磷酸盐溶液，以及张力调节剂如氯化钠或右旋糖。非肠道制剂可封装在安瓿，任意用注射器，或玻璃或塑料制的混合剂量管瓶中。当制成长效制剂和进行给药时，例如当溶于适当选择的可药用油中进行给药时，本发明高度亲油性酯、酰胺、碳酸酯(盐)和氨基甲酸酯(盐)在哺乳动物体内可保持缓释几天或1-4周。优选的油来源于植物如芝麻油、棉籽油、玉米油、椰子油、大豆油、橄榄油等，或它们是脂肪酸和多官能醇如甘油或丙二醇的合成酯。本发明的长效组合物可在无菌条件下通过将本发明高度亲油性的酯、酰胺、碳酸酯(盐)和氨基甲酸酯(盐)溶解或悬浮于可药用油中制备。油的选择应当使得活性成分在需要的时间段进行释放。根据现有技术，或不根据现有技术而根据本领域熟练技术人员的实践经验，很容易确定合适的油。根据本
发明内容每次注射化合物的合适剂量在约0.01-10mg/kg体重范围内。优选的，本发明长效制剂以单位剂量形式施用，该单位剂量含有约0.5-5.0ml的0.1％-20％重量/重量的化合物的油溶液。应当清楚，这里提出的剂量范围只是举例性的，它们并不在任何程度上限制本发明的范围或实践。本发明化合物的代表实施例和在合成中采用的中间体在表5中列出。实施例只是说明发明的目的而非限制发明的范围。除非另外说明，所有的温度均是摄氏度(℃)。表5表5(续)实施例实施例13-[1-(4’-氟苯甲酰基)丙基-4-哌嗪基]-6-甲氧基-1，2-苯并异噁唑a.6-甲氧基-3-(1-哌嗪基)-1，2-苯并异噁唑半水合物在密闭试管中140℃加热3-氯-6-甲氧基-1，2-苯并异噁唑(3.0g)和哌嗪(6.0g)的混合物4小时，然后冷却到室温。将试管内容物溶于甲醇中并用乙酸乙酯(1L)进一步稀释。过滤沉淀并用硫酸镁干燥滤液和真空浓缩。快速色谱(硅胶)纯化，用30％甲醇/乙酸乙酯洗脱，蒸发后得到残留物(3.6g，熔点79-80℃)。分析C12H15N3O20.5H2O计算值59.49％C6.65％H17.34％N实测值59.25％C6.28％H17.30％Nb.3-[1-(4’-氟苯甲酰基)丙基-4-哌嗪基]-6-甲氧基-1，2-苯并异噁唑氮气气氛中向搅拌下的6-甲氧基-3-(1-哌嗪基)-1，2-苯并异噁唑(5.0g，21.4mmol)的乙腈(25ml)溶液中加入碳酸钾(3.6g，25.7mmol)，碘化钾(0.4g，2.1mmol)和4-氯-4’-氟丙基苯基(甲)酮(5.2g，25.7mmol)，加热回流反应5小时并使之冷却到室温。用乙酸乙酯稀释所得的物质，用水和盐水洗涤，硫酸镁干燥并真空浓缩。通过快速色谱(硅胶)纯化得到的物质，以3∶2乙酸乙酯/已烷洗脱得到产物的纯的游离碱。分析C22H24N3O3F计算值66.48％C6.09％H10.57％N实测值66.32％C6.00％H10.45％N实施例23-[1-(4’-氟苯甲酰基)丙基-4-哌嗪基]-6-羟基-1，2-苯并异噁唑在120℃加热3-[1-(4’-氟苯甲酰基)丙基-4-哌嗪基]-6-甲氧基-1，2-苯并异噁唑(3.5g，8.8mmol)和48％氢溴酸的溶液4小时，用饱和碳酸钠溶液中和反应混合物，用乙酸乙酯提取，并干燥有机相(硫酸镁)和真空浓缩。通过快速色谱(硅胶)纯化，以5％甲醇/二氯甲烷洗脱，浓缩得到的馏份并用乙酸乙酯重结晶得到产物，为灰色固体(0.5g，15％，熔点181-182℃)。分析C21H22N3O3F计算值65.78％C5.78％H10.96％N实测值65.52％C5.89％H10.76％N实施例33-[1-(4’-氟苯甲酰基)丙基-4-哌嗪基]-6-羟基-1，2-苯并异噁唑氢溴酸盐将氢溴酸醚溶液加到3-[1-(4’-氟苯甲酰基)丙基-4-哌嗪基]-6-羟基-1，2-苯并异噁唑(0.31g，0.8mmol)的50％CH3CN/EtOAc溶液中并冷却到0℃1小时。在氮气气氛中过滤沉淀并真空干燥得到氢溴酸盐，为白色固体(0.3g，81％，熔点260-261℃)。分析C21H22N3O3FHBr计算值54.32％C4.99％H9.05％N实测值54.75％C5.05％H9.04％N实施例4碳酸(3-[4-[4-(4-氟苯基)-4-氧代-丁基]-哌嗪-1-基]-1，2-苯并异噁唑-6-基)酯己基酯室温下向实施例3化合物(7.6g，16.4mmol)的乙酸乙酯(200ml)悬浮液中加入碳酸氢钠(饱和，100ml)。搅拌过夜后，通过过滤除去固体并将两相滤液转移到分液漏斗中。分离各层并用硫酸钠干燥有机相，过滤并浓缩滤液得到2.9g(47％)实施例2化合物。在氮气气氛下将游离胺(0.50g，1.31mmol)悬浮于无水四氢呋喃(25ml)中，并用氯甲酸己酯(97％，0.27ml，1.57mmol)处理。然后加入研磨后的碳酸钾(0.22g，1.57mmol)并搅拌反应混合物18小时。通过过滤除去固体并用DCM洗涤，浓缩合并的滤液得到粗产物，通过快速色谱(硅胶，乙酸乙酯)将其纯化。浓缩所需的馏份得到0.51g(76％)产物，为浅棕色固体，熔点77-80℃。分析C28H34FN3O5计算值65.74％C6.70％H8.21％N实测值65.80％C6.74％H8.04％N实施例5金刚烷-1-羧酸3-[4-[4-(4-氟苯基)-4-氧代-丁基]-哌嗪-1-基]-1，2-苯并异噁唑-6-基酯在氮气气氛下将实施例2化合物(0.50g，1.31mmol)悬浮于乙腈(15ml)中，并用碳酸钾(0.20g，1.44mmol)处理。然后加入1-金刚烷酰氯(0.30g，1.44mmol)并搅拌反应混合物60小时。通过过滤除去固体并用DCM洗涤，浓缩合并的滤液得到粗产物，通过快速色谱(硅胶，乙酸乙酯)将其纯化。浓缩所需的馏份得到0.52g(73％)产物，为白色固体，熔点157-158℃。分析C32H36FN3O4计算值70.44％C6.65％H7.70％N实测值70.29％C6.62％H7.54％N实施例6癸酸3-[4-[4-(4-氟苯基)-4-氧代-丁基]-哌嗪-1-基]-1，2-苯并异噁唑-6-基酯在氮气气氛下将实施例2化合物(0.60g，1.57mmol)悬浮于乙腈(15ml)中，并用碳酸钾(0.24g，1.73mmol)处理。然后加入癸酰氯(0.36ml，1.73mmol)并搅拌反应混合物60小时。通过过滤除去固体并用DCM洗涤。浓缩合并的滤液得到0.80g(95％)所需的产物，为棕色固体，熔点69-71℃。分析C31H40FN3O4计算值69.25％C7.50％H7.82％N实测值69.28％C7.71％H7.76％N实施例7丁基氨基甲酸3-[4-[4-(4-氟苯基)-4-氧代-丁基]-哌嗪-1-基]-1，2-苯并异噁唑-6-基酯在氮气气氛下将实施例2化合物(0.50g，1.31mmol)悬浮于无水四氢呋喃(25ml)中，并用异氰酸丁酯(0.18ml，1.57mmol)处理。然后加入研磨后的碳酸钾(0.22g，1.57mmol)并搅拌反应混合物18小时。通过过滤除去固体并用DCM洗涤，浓缩合并的滤液得到粗产物，通过快速色谱(硅胶，乙酸乙酯)将其纯化。浓缩所需的馏份得到0.40g(63％)产物，为浅棕色固体，熔点137-141℃。C26H31FN4O4计算值64.72％C6.48％H11.61％N实测值64.29％C6.83％H11.77％N实施例83-(1-高(homo)哌嗪基)-6-甲氧基-1，2-苯并异噁唑将3-氯-6-甲氧基-1，2-苯并异噁唑(5.0g，27.2mmol)和高哌嗪(homopiperazine)(8.2g，81.6mmol)混合并在氮气气氛下140℃机械搅拌45分钟，将反应混合物冷却到室温，溶于乙酸乙酯(500ml)中并用水，盐水洗涤溶液，用硫酸镁干燥和真空浓缩。通过快速色谱(硅胶，20％甲醇/二氯甲烷)纯化得到产物(2.0g，熔点74-75℃)。分析C13H17N3O2计算值63.14％C6.93％H16.99％N实测值62.88％C6.85％H16.81％N实施例91-(4-氟苯基)-4-[4-[6-羟基-1-甲基-1H-吲唑-3-基]-哌嗪-1-基]丁-1-酮盐酸盐水合物a.4-[4-[N-(对甲苯磺酰基腙)-2-氟-4-甲氧基苯基甲基]哌嗪-1-基]-1-(4-氟苯基)丁-1-酮向搅拌下的α-氯-2-氟-4-甲氧基苯甲醛，1-对甲苯磺酰基腙(4.6g，12.8mmol)的氯仿(20ml)溶液中加入1-(4-氟苯基)-4-哌嗪-1-基-丁-1-酮(3.2g，12.8mmol)的氯仿(20ml)溶液，并在氮气气氛下室温搅拌1小时。用二氯甲烷稀释反应物，用水洗涤，硫酸钠干燥并真空浓缩。通过快速色谱纯化残留物，以3∶2二氯甲烷/乙酸乙酯洗脱得到产物2.5g，熔点＝66-67℃。分析C29H32N4O4F2S计算值61.04％C5.65％H9.82％N实测值60.74％C5.53％H9.69％Nb.1-(4-氟苯基)-4-[4-[6-甲氧基-1-甲苯-4-磺酰基)-1H-吲唑-3-基]哌嗪-1-基]-丁-1-酮在氮气气氛下向搅拌中的实施例9a化合物(2.5g，4.4mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(10ml)溶液中加入碳酸钾(1.2g，8.8mmol)，在90℃加热反应混合物3小时，然后冷却反应混合物，用乙酸乙酯稀释并用盐水洗涤(6次)，硫酸钠干燥并真空浓缩。通过快速色谱纯化残留物，以3∶2二氯甲烷/乙酸乙酯洗脱得到产物2.3g，熔点＝120-121℃。分析C29H31N4O4FS计算值63.26％C5.67％H10.17％N实测值62.99％C5.71％H9.86％Nc.1-(4-氟苯基)-4-[4-[6-甲氧基)-1H-吲唑-3-基]-哌嗪-1-基]-丁-1-酮在氮气气氛中90℃下加热实施例9b化合物(1g，1.8mmol)和30ml12M盐酸的混合物1小时，冷却反应混合物，用乙酸乙酯稀释并用饱和碳酸钠中和。分离有机层并再次用乙酸乙酯提取水层。合并有机层，用硫酸钠干燥并蒸发得到0.65g所需产物，mp157-162℃。d.1-(4-氟苯基)-4-[4-[6-甲氧基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基]-哌嗪-1-基]-丁-1-酮向实施例9c化合物(0.45g，1.13mmol)和氢氧化钾(0.19g，3.4mmol)于40ml丙酮中的混合物中，加入硫酸二甲酯(0.14g，0.11ml，1.13mnol)并回流混合物3小时。冷却反应混合物，用二氯甲烷稀释并用盐水洗涤。用硫酸钠干燥有机层并真空浓缩，通过快速色谱纯化残留物，以5％甲醇/二氯甲烷洗脱得到0.4g产物，熔点103-104℃。e.1-(4-氟苯基)-4-[4-[6-羟基-1-甲基-1H-吲唑-3-基]-哌嗪-1-基]丁-1-酮盐酸盐水合物向48％氢溴酸(20ml)中加入实施例9d化合物(0.40g，1.0mmol)并在氮气气氛中110℃下加热混合物4小时。然后冷却混合物，用乙酸乙酯稀释并用饱和碳酸钠溶液中和，和再用乙酸乙酯提取。合并有机层，用硫酸钠干燥并真空浓缩。通过快速色谱纯化残留物(硅胶)，以3％甲醇/二氯甲烷洗脱得到白色固体，将其溶于乙酸乙酯中并用盐酸的醚溶液酸化得到盐，0.30g，熔点243-244℃。分析C22H25N4O2F·HCl·H2O计算值58.60％C6.26％H12.40％N实测值58.60％C6.06％H12.36％N应当清楚提出的说明书和实施例只是为了说明而非为了限制，而且可以作各种改进和变化而不脱离本发明权利要求定义的精神和范围。权利要求1.下式化合物及其可药用酸加成盐其中X表示-OH，-OC(＝O)(C1-C18)烷基，-OC(＝O)(C6-C10)芳基，-OC(＝O)(C1-C12)烷基(C6-C10)芳基，-OC(＝O)NH(C1-C18)烷基，-OC(＝O)(C1-C12)烷基(C3-C8)环烷基，-OC(＝O)O(C1-C18)烷基或-OC(＝O)-(C3-C12)环烷基；Y表示氢，卤素，三氟甲基，(C1-C6)烷氧基，氰基，或硝基；Z表示O或NR1；R1表示氢，(C1-C6)烷基，甲酰基，-C(＝O)(C1-C18)烷基，或-C(＝O)O(C1-C18)烷基；m表示1，2，3或4；n表示1或2；和p表示1或2。2.根据权利要求1的化合物，其中所述化合物为下式化合物及其可药用酸加成盐其中X表示-OH，-OC(＝O)(C1-C18)烷基，-OC(＝O)NH(C1-C18)烷基，-OC(＝O)O(C1-C18)烷基或-OC(＝O)-(C3-C12)环烷基；Y表示氢，卤素，三氟甲基，(C1-C6)烷氧基，氰基，或硝基；m表示1，2，3或4；和p表示1或2。3.根据权利要求2的化合物，其中所述化合物为下式化合物及其可药用酸加成盐其中X表示-OH，-OC(＝O)(C1-C18)烷基，-OC(＝O)NH(C1-C18)烷基，-OC(＝O)O(C1-C18)烷基或-OC(＝O)-(C3-C12)环烷基；Y表示氢或卤素；m表示1，2，3或4；和p表示1。4.根据权利要求3的化合物，其中m是3和Y表示4-氟。5.根据权利要求4的化合物，其中所述的化合物是X表示6-羟基，6-OC(＝O)NH丁基，6-OC(＝O)O己基，6-OC(＝O)壬基或6-OC(＝O)金刚烷基的化合物及其可药用酸加成盐。6.根据权利要求5的化合物，其中所述化合物是3-[1-(4’-氟苯甲酰基)丙基-4-哌嗪基]-6-羟基-1，2-苯并异噁唑。7.根据权利要求5的化合物，其中所述化合物是3-[1-(4’-氟苯甲酰基)丙基-4-哌嗪基]-6-羟基-1，2-苯并异噁唑氢溴酸盐。8.根据权利要求5的化合物，其中所述的化合物是碳酸(3-[4-[4-(4-氟苯基)-4-氧代-丁基]哌嗪-1-基]-1，2-苯并异噁唑-6-基)酯己基酯。9.根据权利要求5的化合物，其中所述的化合物是金刚烷-1-羧酸3-[4-[4-(4-氟苯基)-4-氧代-丁基]-哌嗪-1-基]-1，2-苯并异噁唑-6-基-酯。10.根据权利要求5的化合物，其中所述的化合物是癸酸3-[4-[4-(4-氟苯基)-4-氧代-丁基]-哌嗪-1-基]-1，2-苯并异噁唑-6-基酯。11.根据权利要求5的化合物，其中所述的化合物是丁基氨基甲酸3-[4-[4-(4-氟苯基)-4-氧代-丁基]-哌嗪-1-基]-1，2-苯并异噁唑-6-基酯。12.根据权利要求1的化合物，其中所述化合物为下式化合物及其可药用酸加成盐X表示-OH，-OC(＝O)(C1-C18)烷基，-OC(＝O)NH(C1-C18)烷基，-OC(＝O)O(C1-C18)烷基或-OC(＝O)-(C3-C12)环烷基；Y表示氢，卤素，三氟甲基，(C1-C6)烷氧基，氰基，或硝基；m表示1，2，3或4；和p表示1或2。13-根据权利要求12的化合物，其中所述化合物为下式化合物及其可药用酸加成盐其中X表示-OH，-OC(＝O)(C1-C18)烷基，-OC(＝O)NH(C1-C18)烷基，-OC(＝O)O(C1-C18)烷基或-OC(＝O)-(C3-C12)环烷基；Y表示氢或卤素；m表示1，2，3或4；和p表示1。14.根据权利要求13的化合物，其中m是3和Y表示4-氟。15.根据权利要求14的化合物，其中所述的化合物是X表示6-羟基，6-OC(＝O)NH丁基，6-OC(＝O)O己基6-OC(＝O)壬基或6-OC(＝O)金刚烷基的化合物及其可药用酸加成盐。16.根据权利要求1的化合物，其中所述的化合物为下式化合物及其可药用酸加成盐其中X表示-OH，-OC(＝O)(C1-C18)烷基，-OC(＝O)NH(C1-C18)烷基，-OC(＝O)O(C1-C18)烷基或-OC(＝O)-(C3-C12)环烷基；Y表示氢，卤素，三氟甲基，(C1-C6)烷氧基，氰基，或硝基；R1表示氢，(C1-C6)烷基，甲酰基，-C(＝O)(C1-C18)烷基，或-C(＝O)O(C1-C18)烷基；m表示1，2，3或4；和p表示1或2。17.根据权利要求16的化合物，其中所述化合物为下式化合物及其可药用酸加成盐其中X表示-OH，-OC(＝O)(C1-C18)烷基，-OC(＝O)NH(C1-C18)烷基，-OC(＝O)O(C1-C18)烷基或-OC(＝O)-(C3-C12)环烷基；Y表示氢或卤素；R1表示氢，(C1-C6)烷基，甲酰基，-C(＝O)(C1-C18)烷基，或-C(＝O)O(C1-C18)烷基；m表示1，2，3或4；和p表示1。18.根据权利要求17的化合物，其中m是3和Y表示4-氟。19.根据权利要求18的化合物，其中所述的化合物是其中X表示6-羟基，6-OC(＝O)NH丁基，6-OC(＝O)O己基，6-OC(＝O)壬基或6-OC(＝O)金刚烷基；和R1表示氢或-C(＝O)壬基的化合物及其可药用酸加成盐。20.根据权利要求19的化合物，其中所述的化合物是1-(4-氟苯基)-4-[4-(6-羟基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基]-哌嗪-1-基]丁-1-酮。21.根据权利要求1的化合物，其中所述的化合物为下式化合物及其可药用酸加成盐其中X表示-OH，-OC(＝O)(C1-C18)烷基，-OC(＝O)NH(C1-C18)烷基，-OC(＝O)O(C1-C18)烷基或-OC(＝O)-(C3-C12)环烷基；Y表示氢，卤素，三氟甲基，(C1-C6)烷氧基，氰基，或硝基；R1表示氢，(C1-C6)烷基，甲酰基，-C(＝O)(C1-C18)烷基，或-C(＝O)O(C1-C18)烷基；m表示1，2，3或4；和n表示1或2；和p表示1或2。22.根据权利要求21的化合物，其中所述化合物为下式化合物及其可药用酸加成盐其中X表示-OH，-OC(＝O)(C1-C18)烷基，-OC(＝O)NH(C1-C18)烷基，-OC(＝O)O(C1-C18)烷基或-OC(＝O)-(C3-C12)环烷基；Y表示氢或卤素；R1表示氢，(C1-C6)烷基，甲酰基，-C(＝O)(C1-C18)烷基，或-C(＝O)O(C1-C18)烷基；m表示1，2，3或4；和n表示1；和p表示1或2。23.根据权利要求21的化合物，其中m是3和Y表示4-氟。24.根据权利要求23的化合物，其中所述的化合物是其中X表示6-羟基，6-OC(＝O)NH丁基，6-OC(＝O)O己基，6-OC(＝O)壬基或6-OC(＝O)金刚烷基；和R1表示氢或-C(＝O)壬基的化合物及其可药用酸加成盐。25.含有权利要求1所述化合物和可药用载体的药物组合物。26.抗精神病的药物组合物，该组合物含有产生抗精神病作用有效量的权利要求1化合物以及可药用载体。27.治疗精神病的方法，该方法包括向哺乳动物施用抗精神病有效量的权利要求1化合物。28.长效药物组合物，该组合物包括可药用载体和治疗有效量的权利要求1化合物，其中的化合物含有可被酰化的羟基或氨基。29.权利要求28的组合物，其中羟基或氨基用(C4-C18)烷酰基或(C4-C18)烷氧羰基进行酰化。30.权利要求28的组合物，其中还含有可药用油。31.权利要求30的组合物，其中的油选自椰子油、花生油、蓖麻油、棉籽油、玉米油、大豆油、橄榄油和脂肪酸和多官能基醇的酯。32.长效组合物，该组合物含有可药用载体和治疗有效量的权利要求1的化合物。33.提供长效抗精神病作用的方法，该方法包括给哺乳动物注射足以提供长效抗精神病作用的有效量的权利要求32组合物。34.提供长效抗精神病作用的方法，该方法包括给哺乳动物注射足以提供长效抗精神病作用的有效量的权利要求28组合物。35.权利要求1-24任意一项所述的化合物在制备治疗精神病的药物中的应用。36.权利要求1-24任意一项所述的化合物在制备可提供长效抗精神病作用的药物中的应用。37.下式化合物及其可药用酸加成盐的制备方法其中X表示-OH，-OC(＝O)(C1-C18)烷基，-OC(＝O)(C6-C10)芳基，-OC(＝O)(C1-C12)烷基(C6-C10)芳基，-OC(＝O)NH(C1-C18)烷基，-OC(＝O)(C1-C12)烷基(C3-C8)环烷基，-OC(＝O)O(C1-C18)烷基或-OC(＝O)-(C3-C12)环烷基；Y表示氢，卤素，三氟甲基，(C1-C6)烷氧基，氰基，或硝基；m表示1，2，3或4；n表示1或2；和p表示1或2；该方法包括在极性非质子有机溶剂中在碱和催化剂存在下使下式化合物其中X和n的定义如上所述与下式化合物反应其中halo表示Br或Cl，和Y，m和p的定义如上所述。38.下式化合物及其可药用酸加成盐的制备方法其中X表示-OH，-OC(＝O)(C1-C18)烷基，-OC(＝O)(C6-C10)芳基，-OC(＝O)(C1-C12)烷基(C6-C10)芳基，-OC(＝O)NH(C1-C18)烷基，-OC(＝O)(C1-C12)烷基(C3-C8)环烷基，-OC(＝O)O(C1-C18)烷基或-OC(＝O)-(C3-C12)环烷基；Y表示氢，卤素，三氟甲基，(C1-C6)烷氧基，氰基，或硝基；m表示1，2，3或4；n表示1或2；和p表示1或2；该方法包括用浓盐酸处理下式化合物其中Ts表示甲苯磺酸酯基和X，Y，m，n和p的定义如上所述。39.下式化合物及其可药用酸加成盐的制备方法其中Y表示氢，卤素，三氟甲基，(C1-C6)烷氧基，氰基，或硝基；m表示1，2，3或4；n表示1或2；和p表示1或2；该方法包括将下式化合物与48％HBr一起加热其中X表示-OC(＝O)(C1-C18烷基)，-OC(＝O)(C6-C10)芳基，-OC(＝O)(C1-C12)烷基(C6-C10)芳基，-OC(＝O)NH(C1-C18)烷基，-OC(＝O)(C1-C12)烷基(C3-C8)环烷基，-OC(＝O)O(C1-C18)烷基或-OC(＝O)-(C3-C12)环烷基，和Y，m，n和p的定义如上所述。全文摘要本发明涉及式(Ⅰ)化合物及其可药用酸加成盐,含有这些化合物的组合物以及它们作为抗精神病剂特别是治疗精神分裂症的用途,其中X,Y,Z,m,和p的定义如说明书所述。化合物的长效衍生物可用于提供化合物的长效作用。文档编号A61K31/50GK1187192SQ96194469公开日1998年7月8日申请日期1996年5月14日优先权日1996年5月14日发明者M·G·帕勒莫,L·L·马丁,P·A·尼莫多申请人:赫彻斯特马里恩鲁斯公司