专利名称：激素膏贴的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种用于皮肤上的膏贴，它又被称为一种透皮治疗系统(TTS)，该系统含有多达3种的药物，这些药物从TTS中释出，经皮肤进入人或动物体内(系统循环)。该皮肤膏贴包括背层膜和压敏型粘合剂，该粘合剂中含有所述药物及其它物质，如吸收促进剂。另外，还可以选择性地提供另一个粘合剂层作为防护膜，在使用所述膏贴之前，将其撕下除去。
用于透皮施用药物的皮肤膏贴是公知的。上述制品的一个问题是能否在单位面积和单位时间内吸收足够量的活性成分，因为有很多外用制品中的药物沉积或停留在皮肤上，没有足够的量通过皮肤。
为此，已研制出所谓的吸收促进剂(又被称为渗透促进剂、吸收增强剂或加强剂)，并将其用于皮肤膏贴中。通常，能以这种方法取得所需的最初的药理学效果。吸收促进剂的例子包括丙二醇、低分子量聚乙二醇、油酸、肉豆蔻酸异丙酯、myristol、“Gattefossé”Transcutol、“Henkel”Eutanol、甘油单月桂酸酯(＝“Hüls”Imvitor 312)、蓖麻油酸的偏甘油酯(＝“Hüls”Softigen 701)、不饱和聚乙二醇甘由酯(＝“Gattefossé”Labrafil M1944CS)、“Gattefossé”LabrafacHydro WL 1219，Estasan GT60，饱和聚乙二醇甘油酯(＝“Gattefossé”Labrasool、磷脂等。其它文献有Rieg-Falson，F等，1989，Watkinson，A C.等，1991，和Hadgraft，J和Guy，R.H.(著)MarcelDekker Inc.N.Y.1989。
本发明涉及由油酸和2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇两种物质组成的混合物的用途，将其作为雌二醇和乙炔基雌二醇之类的雌激素、乙酸诺塞甾酮、左炔诺孕酮或乙酸氯地孕酮之类的促孕素，和/或睾酮之类的雄性激素的增强剂同时用于TTS中。
在我们的研究工作中，在研制含有不同药物的皮肤膏贴时，向配方中加入了很多渗透促进剂，并研究了活性成分的释放。在USP搅拌装置中对后者进行了测试(见美国药典XXIII)，用Franz细胞模型(FranzcellFranz，T.J.，J.Invest.Dermatol.1975(64)，P.191-195)测试了通过“无毛小鼠皮”的渗透作用，并在Franz细胞中对通过人角质层的渗透进行了类似测试。渗透促进物质包括油酸DAB10，2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇、Eutanol G(DAB 10)、Labrafac和Labrafil，以及比例大约为1∶1的油酸/2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇混合物、油醇/Labrafil混合物和油酸/Labrafac混合物。
在USP搅拌装置中，随时间推移，活性成分的释放未见有大的差别。不过，在测定通过动物皮肤，特别是通过人角质层的渗透作用时发现，由比例大约为1∶1的油酸和2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇的混合物作促进剂制成的皮肤膏贴的渗透速度，明显高于添加单一的促进剂或不添加促进剂时所观察到的渗透速度。令人惊异的是，由油酸和2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇所组成的混合物产生的渗透速度高于用由油酸和其它促进剂组成的混合物所获得的渗透速度。由于其特殊的吸收促进特性前一种混合物明显有突出优点。
此外，还要作为优点强调的是，上述两种物质是已知的，它们是用于药物制剂中的常见的、无害的佐剂物质，不是可能会引起副作用之危害，而且不是能够作为供人使用的药品之前必需进行长期的毒理学研究试验的新的化学物质。
下面给出实施例，其中，可制备本发明的皮肤膏贴和对照膏贴。另外，披露了活性成分释放结果和渗透试验结果。用本领域技术人员所熟悉的HPLC法分析接纳介质中的活性成分含量。
权利要求
1.一种透皮治疗系统(TTS)，其含有-一种雌激素和一种促孕素，或-一种促孕素或-一种雄性激素作为药物，一种以丙烯酸酯为基础的压敏型粘合剂，以及作为吸收促进剂的两种物质油酸和2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇。
2.如权利要求1的药物制剂，其特征在于所述雌激素是雌二醇或乙炔基雌二醇，而所述促孕素是乙酸诺塞甾酮、左炔诺孕酮、孕酮或乙酸氯地孕酮，所述雄性激素是睾酮，其中，还可以采用其它的盐或酯或碱。
3.如权利要求1或2的药物制剂，其特征在于所述以丙烯酸酯为基础的压敏型粘合剂是通过丙烯酸丁酯、丙烯酸2-乙基己酯、异丁烯酸酯、乙酸乙烯酯、丙烯酸、丙烯酸羟乙酯的自由基聚合而获得，或从上述某些或所有单体的混合物自由基聚合而得，和/或有交联剂和/或其它佐剂物质以少于2％之量加入。
4.如权利要求1-3的药物制剂，其特征在于油酸与2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇的重量比为2∶1～1∶2，优选1.5∶1～1∶1.5，该混合物的量占膏贴重量的1-10％，膏贴重量包括所有活性成分和佐剂物质的重量，但不包括背层膜和释放衬之类膜的重量。
5.如权利要求1-4的药物制剂，其特征在于其含有雌二醇和乙酸诺基甾酮。
6.如权利要求1-4的药物制剂，其特征在于含有雌二醇和左炔诺孕酮。
7.如权利要求1-4的药物制剂，其特征在于其含有乙炔基雌二醇和左炔诺孕酮。
8.如权利要求1-4的药物制剂，其特征在于含有睾酮。
全文摘要
本发明涉及一种透皮治疗系统(TTS),其中含有作为药物的雌激素和促孕素或者促孕素或雄激素,以及丙烯酸酯粘合剂,以及作为吸收促进剂的两种物质油酸和2－(2－乙氧基乙氧基)乙醇。
文档编号A61K31/565GK1195994SQ96196894
公开日1998年10月14日 申请日期1996年7月22日 优先权日1995年7月22日
发明者G·科尔德斯, M·思慕恩德 申请人:格吕伦塔尔有限公司