用于皮肤的表面稳定药物制剂的制作方法

专利名称：用于皮肤的表面稳定药物制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种经皮肤向人体释放活性物质的药物制剂。
从中世纪起就已经知道药物活性物质可通过人体皮肤迁移，并且在皮肤上施用或涂敷足够的药物活性物质可因此产生治疗效果。这些效果并不只限于皮肤和皮下组织，当使用合适的物质时，这些效果还可到达较远的器官，原因是这些活性物质是吸收后通过血液循环分布的。例如目前市场上已出售的含激素软膏和乳膏。而且也可购得抗风湿病半固体制剂；在将其涂敷于皮肤上后，它们就通过局部或全身效应起到治疗作用。在此关系中，活性物质吸收的程度不仅是通过活性物质的浓度，而且在其它物质中通过所治疗皮肤表面的难以控制的尺寸大小而确定。而且，使用者也很难精确控制所用制剂的层厚度，而该厚度是有助于医疗结果的。由于这个原因，采用这些形式的治疗措施就涉及到不可接受的缺陷。
除活性物质浓度外，也确切限定了施用表面的经皮治疗系统(TTS)则不具有该缺点。目前已知的TTS具有几种共同的基本物质1．不透过TTS组分的一个非粘性底层用于防止不期望出现的挥发性TTS组分向环境的释放，还可用于防止与其它表面接触引起的不利效果，并且也确保了TTS的机械稳定性。
2．由于TTS是直接粘在皮肤上的，所以面对皮肤的层是自粘性的，至少是部分自粘性的。
3．由于这些的自粘性，提供防粘作用的可除去保护层用于使用前的储存目的。
通常，该底层由合适的材料构成，例如塑料膜；但是纸、非纺织品或纺织品也是合适的。
不考虑已取得的进展，上述TTS也有一些缺点。例如，不透过活性物质并且其表面已进行稳定化处理的底层损害了病人的贴着舒适感。所用膜的硬度可产生不期望的面积限制。由于一些药物活性物质具有与其表面有关的相对较低的穿皮移动速率，期望较大的系统表面以提供足够有效的TTS，也适用于这些活性物质。
采用弹性材料做底层以改善贴着舒适感的尝试已进行了许多次(例如U.S.5,246,705)；然而，已清楚地对不透过药剂的材料做出了限制。已有技术TTS的另一个缺点是其厚度有时候令病人感到不舒服。在传统设计中，仅有基质，粘附层或任选的贮库层主要用于储存和释放该活性物质，由于这个原因，根据定义，不透过活性物质的底层是不具有这方面功能的。
本发明的目的是就是提供一种具有给定接触表面尺寸的粘附在皮肤上的药物制剂，其包含一个非粘性底层和一个由粘皮肤的粘性层形成的含活性物质的贮库，不具有现有技术的缺点。
根据本发明，该目的已通过在该底层中含有至少占该制剂活性物质总量三分之一的活性物质而达到。在扩散过程中包括了该底层，其有利的结果是根据本发明在该系统中，它具有两个功能一方面，它形成部分活性物质贮库，另一方面，它是一个底层防止该药贴粘到纺织品或其它物品上。最令人惊奇地在于发现其不可避免的活性物质透过性通常不再是不利的，由于只有挥发性活性物质和/或辅助剂通过底层向环境释放产生显著的损失。
这样的药物活性物质的实例包括尼古丁和硝化甘油。乙醇、丙二醇以及其它低分子量醇、薄荷醇、桉叶油素、苎烯和一些其它的萜烯，低分子量脂肪酸，如癸酸，二甲基亚砜都是这样的制剂中常规添加剂，其多少会通过底层从该制剂中冒出。意想不到的是关于可透过活性物质的底层的广泛的限制(例如，EP 0.366,240,P,3,1.24；或者EP 0,402,407,P.5,1.4)结果证明是基本上无根据的，因为穿过粘性层从该底层向皮肤移行的活性物质的量大大高于向外扩散的量。
由于其厚度小以及用高弹性材料作底层基质材料的可能性，除了它们不同的功能性外，本发明制剂与其它标准设计的TTS在外观上有明显区别。由于该制剂贴合了细致的皮肤皱纹，所以相对于僵硬的粘性膜其效果是感觉到仅仅贴于皮肤上薄薄的一层。在这方面，本发明的主题在于其是介于TTS和施用于皮肤表面的软膏之间的中间产品。
在生产过程中将大部分活性物质引入该底层的生产方法避免了可能会因膨胀而形成褶皱的移动过程。
许多材料都适用于这样的底层，部分实例如聚乙烯醇、苯乙烯-二烯类嵌段共聚物、聚氨酯、聚氯乙烯、聚甲基丙烯酰酯，以及许多其它基本合适的物质。
在有利的实施方案中，底层是被一个支撑层覆盖的，而该支撑层是在使用后除去的；它粘附于其整个表面，并提供防粘作用。可使用的有利的药物活性物质包括甾类激素，对中枢神经系统或对阿尔茨海默氏病有效的活性物质。抗风湿剂或者乙酰水杨酸。
实施例实施例1A)将10g苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯共聚物(CariflexRT 1107)彻底溶于沸腾范围在80-100℃之间的20g石脑油中。
加入溶解于5g乙酸乙酯中的100mg 17-β-雌二醇；将该物质混合均匀，通过使用宽度约为150μm的间隙(gap)将其涂覆在一层防粘聚酯膜上，然后在35℃干燥4小时后得到单位面积重量为30g/m2的均匀层。
B)在分开操作中，在10g乙酸乙酯和10g沸腾范围在80℃-100℃之间的石脑油中制备出20g氢化松香甘油酯树脂(Staybelite Ester5E)和8g苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯共聚物(CariflexTR 1107)的溶液；加入0.12g在室温下彻底溶解的17-β-雌二醇。使用宽度约为100μm的间隙，将该物质涂覆于一防粘聚酯膜上。在35℃干燥30分钟，60℃干燥15分钟后得到单位面积重量为23g/m2的均匀层。
如此制得的A相层(底层)和B相层(贮库)在每一层上相互层压，同时得到人工不可分的合成物，将B相的防粘聚酯膜和粘性层以及底层用普通技术人员已知的方法冲压入一个对应该制剂几何形状的轮廓中，然后除去外部剩余物。
将每个给药剂型装入一个单独密封袋中。
使用者从包装中取出药物，从粘性层上除掉保护层(释放垫)，将此给药型粘附于在皮肤的合适位置，最终从该背面除去提供防粘和用作支撑层的聚酯膜。
下面，根据

图1-3，参照实施例更详细地阐明了本发明制剂的结构。
图1显示的是经皮药贴的基本结构的剖面图，该经皮药贴包括含活性物质并可透过活性物质的底层(2)和与粘性层(3)一起形成的含活性物质的贮库。
图2显示的是根据图1的药贴，但具有完全粘附于底层(2)的支撑层1。
图3显示的是根据图1和图2的药贴，但该粘性层(3)还完全被用于该粘性层的非粘性、可除去的支撑层(4)覆盖。
权利要求
1．一种具有给定大小的接触面积，含活性物质的经皮药物制剂，包括可透过活性物质的非粘性底层和粘附皮肤的粘性层，其特征在于该底层含有至少占该制剂所含活性物质总量三分之一的活性物质。
2．根据权利要求1所述的药物制剂，其特征在于该底层被粘附于其整个表面的支撑层覆盖，该支撑层提供防粘剂并在使用后除去。
3．根据权利要求1或2所述的药物制剂，其特征在于该粘性层被粘附于其整个表面的非粘性保护层覆盖，该保护层是在施用于皮肤前除去的。
4．根据一项或者几项前述权利要求所述的药物制剂，其特征在于粘性层和底层一共的厚度小于80μm，优选小于40μm。
5．根据一项或者几顶前述权利要求所述的药物制剂，其特征在于其含有一种甾类激素作为药物活性物质。
6．根据权利要求1-4的一项或几项所述的药物制剂，其特征在于它具有对中枢视经系统有效的药物活性物质。
7．根据权利要求1-4的一项或几项所述的药物制剂，其特征在于它具有对阿尔茨海默氏病有效的药物活性物质。
8．根据权利要求1-4的一项或者几项所述的药物制剂，其特征在于它包括一种作为药物活性物质的抗风湿剂。
9．根据权利要求1-4的一项或几项所述的药物制剂，其特征在于它包括作为药物活性物质的乙酰水杨酸。
10．生产根据前述权利要求的经皮药物制剂的方法，其特征在于，第一步将一种作为基质材料使用的聚合物通过添加溶剂制成溶液或者通过加热成熔化物，至少加入预定活性物质的三分之一，混合均匀，用该混合物涂覆该防粘支撑膜，形成一个干燥的均匀层，并且在分开步骤中，含剩余活物质量的可扩散粘性物质也被被涂覆该防粘保护膜上并干燥，如此制成的层在每一层上面相互层压，通过冲压形成贴片。
全文摘要
一种含有活性物质,并具有预定接触面积的经皮药物制剂,其包含一个对活性物质具有渗透性的非粘性底层和一个可粘在皮肤上的粘着层。该制剂的特征在于该底层中至少含有占该制剂所含活性物质总量三分之一的活性物质。
文档编号A61K9/70GK1204257SQ96198914
公开日1999年1月6日 申请日期1996年12月4日 优先权日1996年12月4日
发明者迈克尔·霍斯特曼, 沃尔夫冈·劳克斯 申请人:罗曼治疗系统有限责任公司