专利名称：取代的噻吩基链烯基羧酸胍、其制法及其用作药物和诊断剂及含其药物的制作方法
技术领域：
本发明涉及式I的取代的噻吩基链烯基羧酸胍(Carbonsauer-guanidide)
其中R(1)、R(2)和R(3)中的至少一个取代基为-Op-(CH2)s-CqF2q+1、R(40)CO-或R(31)SOk-；p为零或1；s为零、1、2、3或4；q为1、2、3、4、5、6、7或8；k为零、1或2；R(40)为具有1、2、3、4、5、6、7或8个C原子的烷基，具有1、2、3、4、5、6、7或8个C原子的全氟烷基，具有3、4、5、6、7或8个C原子的环烷基，或苯基，其为未取代的或由选自F、Cl、CF3、甲基和甲氧基的1-3个取代基取代；R(31)为具有1、2、3、4、5、6、7或8个C原子的烷基，具有1、2、3、4、5、6、7或8个C原子的全氟烷基，具有3、4、5、6、7或8个C原子的环烷基，或苯基，其为未取代的或由选自F、Cl、CE3、甲基或甲氧基的1-3个取代基取代；或R(31)为NR(41)R(42)，R(41)和R(42)相互独立地为氢、具有1、2、3或4个C原子的烷基，具有1、2、3或4个C原子的全氟烷基，或R(41)和R(42)共同为4或5个亚甲基基团，其中的一个CH2-基团可被氧、S、NH、N-CH3或N-苄基替代；
以及其它的R(1)、R(2)和R(3)取代基在每种情况下相互独立为H、F、Cl、Br、I、CN、-Ona-CmaH2ma+1或-OgaCraH2raR(10)；其中na为零或1；ma为零、1、2、3、4、5、6、7或8；ga为零或1；ra为零1、2、3或4；R(10)为具有3、4、5、6、7或8个C原子的环烷基或苯基，其中该苯基未取代或由选自F、Cl、CF3、甲基和甲氧基的1-3个取代基取代；R(4)和R(5)相互独立为氢、F、Cl、Br、I、CN、具有1、2、3、4、5、6、7或8个C原子的烷基，具有1、2、3、4、5、6、7或8个C原子的全氟烷基，具有3、4、5、6、7或8个C原子的环烷基或苯基，其为未取代的或由选自F、Cl、CF3、甲基、甲氧基和NR(14)R(15)的1-3个取代基取代；R(14)和R(15)相互独立为H、具有1、2、3或4个C原子的烷基或具有1、2、3或4个C原子的全氟烷基；以及其制药上合适的盐。优选式I化合物，其中R(1)、R(2)和R(3)中的至少一个取代基为-Op-(CH2)s-CqF2q+1、R(40)CO-或R(31)SOk-；p为零或1；s为零、1或2；q为1、2、3或4；k为零或2；R(40)为具有1、2、3或4个C原子的烷基，具有1、2、3或4个C原子的全氟烷基或苯基，其为未取代的或由选自F、Cl、CF3、甲基和甲氧基的1-3个取代基取代；R(31)为具有1、2、3或4个C原子的烷基，具有1、2、3或4个C原子的全氟烷基或苯基，其为未取代的或由选自F、Cl、CF3、甲基或甲氧基的1-3个取代基取代；或R(31)为NR(41)R(42)，R(41)和R(42)相互独立地为氢、CH3或CF3；或R(41)和R(42)共同为4或5个亚甲基基团，其中一个CH2-基团可被氧、S、NH、N-CH3或N-苄基替代；以及其它R(1)、R(2)和R(3)取代基在每种情况下相互独立为H、F、Cl、Br、I、CN、-Ona-CmaH2ma+1或-OgaCraH2raR(10)；其中na为零或1；ma为零、1、2、3或4；ga为零或1；ra为零、1或2；R(10)为具有3、4、5、6、7或8个C原子的环烷基或苯基，其为未取代或由选自F、Cl、CF3、甲基和甲氧基的1-3个取代基取代；R(4)和R(5)相互独立为氢、F、Cl、具有1、2、3或4个C原子的烷基，具有1、2、3或4个C原子的全氟烷基，具有5、6、7或8个C原子的环烷基或苯基，其为未取代的或由选自F、Cl、CF3、甲基、甲氧基和NR(14)R(15)的1-3个取代基取代；R(14)和R(15)相互独立为氢、CH3、CF3；以及其制药学上合适的盐。
尤其优选式I化合物，其中R(1)、R(2)和R(3)中的至少一个取代基为-Op-(CH2)s-CqF2q+1或R(31)SOk-；p为零或1；s为零；q为1；k为零或2；R(31)为CH3、CF3或苯基，其为未取代的或由选自F、Cl、CF3、甲基和甲氧基的1-3个取代基取代；或R(31)为NR(41)R(42)，R(41)和R(42)相互独立为氢、CH3或CF3；或R(41)和R(42)共同为4或5个亚甲基基团，其中的一个CH2-基团可被氧、S、NH、N-CH3或N-苄基替代；以及其它的R(1)、R(2)和R(3)取代基在每种情况下相互独立为H、F、Cl、CN、-Ona-CmaH2ma+1或-OgaCraH2raR(10)；na为零或1；ma为零、1、2、3或4；ga为零或1；ra为零或1；R(10)为苯基，该苯基为未取代或由选自F、Cl、CF3、甲基和甲氧基的1-3个取代基取代；R(4)和R(5)相互独立为氢、F、Cl、CH3、CF3；以及其制药学上合适的盐。
更特别优选式I化合物，其中R(1)、R(2)和R(3)的至少一个为R(31)SOk-；k为零或2；R(31)为CH3、CF3或苯基，其为未取代的或由选自F、Cl、CF3、甲基和甲氧基的1-3个取代基取代；或R(31)为NR(41)R(42)；R(41)和R(42)相互独立为氢、CH3或CF3；或R(41)和R(42)共同为4或5个亚甲基基团，其中的一个CH2-基团可被氧、S、NH、N-CH3或N-苄基替代；以及其它的R(1)、R(2)和R(3)取代基在每种情况下相互独立为H、F、Cl、CN、-Ona-CmaH2ma+1或-OgaCraH2raR(10)；na为零或1；ma为零、1、2、3或4；ga为零或1；ra为零或1；R(10)为苯基，该苯基为未取代的或由选自F、Cl、CF3、甲基和甲氧基的1-3个取代基取代；R(4)和R(5)相互独立为氢、F、Cl、CH3、CF3；以及其制药学上合适的盐。
尤其特别优选的化合物为E-3-[2-(4-甲基磺酰基-噻吩基)]丙烯酸胍E-3-[2-(5-甲硫基-噻吩基)]-2-甲基-丙烯酸胍E-3-[2-(5-甲基磺酰基-噻吩基)]-2-甲基-丙烯酸胍E-3-[2-(3-氯-4-异丙基磺酰基-5-甲硫基-噻吩基)]-2-甲基-丙烯酸胍E-3-[2-(3-氯-4-异丙基磺酰基-5-甲基磺酰基-噻吩基)]-2-甲基-丙烯酸胍以及其制药学上合适的盐。
如果式I化合物具有1个或多个非对称中心，则其可为S或R构型。该化合物可以作为光学异构体、非对映体、外消旋体或作为它们的混合物存在。
式I化合物的双键几何构型既可是E也可是Z型。该化合物可以作为双键异构体混合物的形式存在。
所述的烷基和全氟烷基可以是直链或支化的。
此外本发明涉及式I化合物的制备方法，其特征在于，将式II化合物
与胍反应，其中R(1)至R(5)具有上述的含意和L是一个容易被亲核取代的离去基团。
式II的活化了的酸衍生物，其中L是一个烷氧基，尤其是一个甲氧基或苯氧基，苯硫基-，甲硫基-，2-吡啶硫基，或一个氮杂环，优选1-咪唑基，是适合用已知的方法由基础的羧酰氯(式II，L＝Cl)制备的，而这个化合物又可以用已知的方法由基础的羧酸(式II，L＝OH)譬如与亚硫酰(二)氯制备。
除了化学式II(L＝Cl)的羧酰氯外，化学式II的其它活化的酸衍生物也可以用已知的方法直接由基础的苯甲酸衍生物(化学式II，L＝OH)制得，例如L＝OCH3的化学式II的甲酯是通过用气态的HCl在甲醇中处理获得，化学式II的咪唑化物是通过用羰基二咪唑处理[L＝1-咪唑基，Staab，Angew，Chem.Int.Ed.Engl.1，351-367(1962)]，混合的酐II是用Cl-COOC2H5或者是甲苯磺酰氯在三乙胺存在下在一种惰性溶剂中处理，也可以用二环已基碳化二亚胺(DCC)或者用O-[(氰基(乙氧羰基)亚甲基)氨基]-1，1，3，3，-四甲基-四氟硼酸盐(“TOTU”)活化苯甲酸[Proceedings of the 21.European Peptide Symposium，peptides 1990，Editors E.Giralt and D.Andreu，Escom；Leiden，1991]。一系列制备化学式II的活化羧酸衍生物的适合方法在J.March，Advanced Organic Chemistry，ThirdEdition(John Wiley & Sons，1985)，p.350中给出引用文献。
化学式II的活化了的羧酸衍生物与胍的反应是用已知的方法在一种质子传递或质子惰性的、极性的但是惰性的有机溶剂中进行，对于苯甲酸甲酯(II，L＝OMe)与胍反应，甲醇、异丙醇或者THF(四氢呋喃)从20℃至这些溶剂的沸点的温度证明是适用的。化学物II与无盐的胍的大多数反应适合在质子惰性的惰性的溶剂中如THF，二甲氧基乙烷，二噁烷中进行。但在式II化合物与胍的反应中使用碱如NaOH时，水也可以用作溶剂。
当L＝Cl时，适合加入一种酸捕捉剂例如以过量的胍的形式来除去氢卤酸。
一部分式II的基础丙烯酸衍生物是已知的并描述于文献中。未知的式II化合物可通过文献已知的方法制取。将得到的链烯基羧酸按所述方法的方案中的一种转化成本发明的化合物I。
一些取代基的引入可通过文献已知的方法进行，即芳基卤化物或三氟甲磺酸芳基酯与例如有机锡烷、有机硼酸或有机硼烷或有机铜和有机锌化合物的钯-媒介交叉偶合。
羧酸胍I一般为弱碱，可以结合酸形成盐。作为酸加成盐，所有药理学上适合的酸的盐均在考虑之列，例如卤化物，特别是盐酸化物，乳酸盐，硫酸盐，柠檬酸盐，酒石酸盐，乙酸盐，磷酸盐，甲磺酸盐，对甲苯磺酸盐。
化合物I为被取代的酰基胍。最熟知的酰基胍的代表物是吡嗪衍生物氨氯吡脒(Amilorid)，其可作为保钾(Kaliumsparendes)利尿剂用于治疗。文献中描述了许多其它氨氯吡脒型化合物，例如二甲基氨氯吡脒或乙基异丙基氨氯吡脒。
氨氯吡脒R’，R”＝H二甲基氨氯吡脒R’，R”＝CH3乙基异丙基氨氯吡脒R’＝C2H5，以及R”＝CH(CH3)2另外，已知有试验表明氨氯吡脒具有抗心律失常的作用(Circu-lation79，1257至1263(1989))。但是，妨碍其作为抗心律失常药广泛使用的原因在于该作用表现得非常微弱，并且伴随有降血压和促尿盐排泄作用，而这些副作用是治疗心律失常时所不希望的。
动物离体心脏的实验也已经表明氨氯吡脒具有抗心律失常的作用(Eur.Heart J.9(suppl.1)167(1988)(book of abstracts)。例如已发现氨氯吡咪可以完全抑制人工诱导的大鼠心脏的心室纤颤。在该模型中，上述氨氯吡脒衍生物乙基异丙基氨氯吡脒比氨氯吡脒自身更为有效。
WO84/00875公开了肉桂酸胍，(Ra和Rc’或Rb和Rd＝双键；R(1)＝取代的苯基)；但其中没有描述也没有建议噻吩化合物。
美国专利2734904公开了肉桂酸胍(R＝取代的苯基，烷基＝亚链烯基)，但其中没有描述和建议本申请要求保护的噻吩化合物。其中尽管公开了噻吩链烯基羧酸胍，但该化合物不具有重要的取代基-Op-(CH2)s-CqF2q+1，R(40)CO-或R(31)SOk-。
DE-OS4421536.3(HOE 94/F168)描述了肉桂酸胍，但它同样没有描述任何噻吩化合物。
已知的和被建议的化合物还不能满足所有所需的要求，它们的水溶性仍需进一步改善。
此外，它们还不能以所需程度选择性地作用。因此希望获得具有改善的水溶性及选择性的化合物。
这一目的由本发明化合物达到，它没有所不希望的和不利的利尿盐作用，但具有很好的抗心律失常特性，它例如对于治疗缺氧引起的疾病是非常重要的。这种化合物由于它们的药理学特性特别适合作为带有心脏保护成分的抗心律失常药用于梗塞预防和梗塞治疗以及心绞痛的治疗，并且它可以预防性地抑制和明显减轻由局部缺血诱发的损伤的形成中的，特别是由局部缺血引起的心律失常的诱发中的病理生理过程。由于它们对于病理性缺氧和局部缺血状态的防护作用，按本发明的化学式I化合物由于对细胞的Na+/H+交换机制的抑制可以作为药物用于所有通过局部缺血引起的急性或者慢性损伤或者是由此引起的原发或继发疾病。这涉及到它们作为外科手术药物的应用，例如在器官移植时，这种化合物可用于在供体内摘取器官前和摘取器官过程中对器官的保护，对于已摘取下的器官的保护，例如用于器官在生理溶液中的处理与贮藏，并且也应用在将器官向受体移植的过程。这种化合物在进行血管成形术手术时例如对心脏和在周围血管手术时同样是很有价值的具有保护作用的药物。根据它们对于局部缺血引起的损伤的防护作用，这些化合物也适合用作治疗神经系统，特别是中枢神经系统的局部缺血的药物，例如它们对于中风或者脑水肿的治疗是适合的。此外按本发明的式I的化合物同样也适合用于休克状态的治疗，例如变应的、心原性的、(循环)血容量减少的和细菌性的休克。
此外按照本发明化学式I的化合物对于细胞增殖，例如对于成纤维细胞细胞增殖和对于血管平滑肌细胞的增殖，具有的强大抑制作用。因此化学式I化合物适合作为一些疾病的有价值的治疗剂。这类疾病中细胞增生构成原发或继发原因，所以可以将其用作抗动脉粥样硬化剂，抗糖尿病晚期并发症，抗癌症，抗纤维增生疾病如肺纤维化，肝纤维化或肾纤维化，器官肥大和器官增生，特别是前列腺增生以及前列腺肥大的药物。
按照本发明的化合物是细胞的钠-质子-反向转移体(Na+/H+交换器)的有效抑制剂，对于许多疾病(自发性高血压，动脉粥样硬化，糖尿病等)，这种Na+/H+交换器在那些很容易进行测定的细胞中也是升高的，例如在红细胞，血小板或白细胞中。因此按照本发明的化合物适合作为卓越的和简单的科学工具，如它作为诊断剂用于确定和区分高血压，动脉粥样硬化症，糖尿病，增生疾病等的特定形式，此外化学式I的化合物适合用于预防性治疗以阻止高血压的发生，例如自发性高血压的预防性治疗。
含有化合物I的药物可以经口、非肠道、静脉内、直肠或者通过吸入法来给药，优选的方法取决于当时疾病的症状。在此化合物I可以单独地或者是与盖伦氏制药的辅助材料一起使用，既可用作兽医药也可用作人用药。
至于哪些辅助材料对于所需要的药物制剂是适合的则对于本领域技术人员来说根据他们的专业知识是很熟悉的。除了溶剂，凝胶形成剂，栓剂基质，片剂辅助材料，和还可以应用其它的活性物质载体如抗氧化剂，分散剂，乳化剂，除泡沫剂，矫味剂，保藏剂，增溶剂或者染色剂。
对于一种经口使用形式则可将活性的化合物与对此适合的添加物，如载体物质、稳定剂或惰性稀释剂混合并且通过常用的方法制成合适的给药形式，如片剂，糖衣丸，胶囊，水质的、酒精的或油质的溶液。作为惰性载体可以应用如阿拉伯胶，氧化镁，碳酸镁，磷酸钾，乳糖，葡萄糖，淀粉，特别是玉米淀粉，在此药物制剂可以做成干燥的或者是潮湿的粒剂。作为油质的载体物质或者作为溶剂可以考虑如植物油或动物油，如葵花油或鱼肝油。
为了皮下或静脉内给药，则将活性化合物任选地与为此常用的物质如增溶剂，乳化剂或其它辅助物质制成溶液、悬浮液或者乳剂，作为溶剂可以考虑如水，生理盐水或者醇类，例如乙醇、丙醇，丙三醇，此外还有糖溶液如葡萄糖或者甘露醇溶液，或者是由不同的已提到过的溶剂组成的一种混合物。
对于以气溶胶或喷雾的形式给药的药物制剂，适合使用化学式I的活性物质在一种制药上适宜的溶剂如特别是乙醇或水或者这些溶剂的混合物中的溶液、悬浮液或者乳剂。制剂根据需要还可以含有其它的制药的辅助材料如表面活性剂、乳化剂和稳定剂以及一种推进气体。这种制剂一般含有活性物质的浓度约为0.1至10，特别是约0.3至3重量％。
化学式I的有效物质的给药剂量和给药频率是与所应用的化合物的作用强度和作用持续时间长短有关，此外与所治疗疾病的种类和严重程度，以及所治疗哺乳动物的性别、年龄、体重、个体敏感性有关。对于约75公斤重的病人，式I化合物的平均日剂量为至少0.001mg/kg(体重)，优选至少0.01mg/kg(体重)，至多10mg/kg(体重)，优选至多1mg/kg(体重)。在疾病急性发作期，如心肌梗塞刚发作之后，则需要较高剂量和尤其是较高给药频率，如每天直到4次给药。例如对于在监护期的心肌梗塞病人，有可能需要每天直至200mg的剂量，尤其通过静脉给药。缩写表MeOH 甲醇DMF N，N-二甲基甲酰胺
El 电子轰击DCl 解吸-化学电离RT室温EE乙酸乙酯(EtOAc)mp熔点HEP 正庚烷DME 二甲氧基乙烷ES电喷FAB 快原子轰击CH2Cl2二氯甲烷THF 四氢呋喃eq. 当量实验部分制备链烯基羧酸胍(I)的共同方法方法A由链烯基羧酸(II，L＝OH)开始将1.0eq.的式II羧酸衍生物溶于或悬浮于无水THF(5毫升/毫摩尔)中，接着与1.1eq.的羰基二咪唑混合。于RT下搅拌2小时后向反应溶液加入5.0eq.胍。搅拌过夜后于减压下馏去THF(于旋转蒸发器中)，与水混合，用2NHCl调PH至6-7并过滤出相应的胍化物(式I)。如此得到的羧酸胍可通过用含水的、含甲醇的或含醚的盐酸或其它药理上适合的酸进行处理转化成相应的盐。方法B从链烯基羧酸烷基酯(II，L＝O-烷基)开始将1.0eq.式II的羧酸烷基酯以及5.0eq.胍(游离碱)溶于异丙醇中或悬浮于THF中并且于回流下沸煮(一般2-5小时)直至完全反应(薄层色谱监控)。于减压下(旋转蒸发器)蒸去溶剂，残余物吸收于EE中并用NaHCO3溶液洗涤三次。经Na2SO4干燥，于真空下蒸去溶剂，在硅胶上用合适的展开剂如EE/MeOH 5∶1色谱纯化。(成盐参照方法A)。实施例1E-3-[2-(4-甲基磺酰基-噻吩基)]丙烯酸胍
1a)E-3-[2-(4-甲基磺酰基-噻吩基)]丙烯酸甲酯将1eq.3-[2-(4-溴代噻吩基)]丙烯酸甲酯、2eq.甲基亚磺酸钠、2eq.Cul在甲苯/DMF(2/3；3毫升/毫摩尔酯)于回流下加热。进行标准处理并于硅胶上色谱纯化(流动相环己烷/EE)得到E-3-[2-(4-甲基磺酰基-噻吩基)]丙烯酸甲酯。熔点无定形MS247(M+1)+1b)在标准条件下(MeOH/NaOH)由酯1a)释放出羧酸熔点203℃ MS233(M+1)+1c)按共同方法A将1b转化为胍化物(Guanidid)的盐酸化物。熔点200℃ MS274(M+1)+实施例2E-3-[2-(5-甲硫基-噻吩基)]-2-甲基-丙烯酸胍盐酸化物
2a)于0℃将1eq.2-膦酰基丙酸三乙酯与1eq.正丁基锂于己烷中脱质子化，并接着于室温下与1eq.5-甲硫基苯甲醛混合，醛反应完全之后，混合物用水处理并用甲苯振摇萃取三次。用硫酸镁干燥合并的有机相，于真空下除去溶剂，残留的粗产物于硅胶上用EE/HEP混合物作为洗脱剂进行色谱分离。得到E-3-[2-(5-甲硫基-噻吩基)]-2-甲基-丙烯酸乙酯。无色油状物 MS243(M+1)+2b)按方法B将2a)的酯先转化成胍化物并接着转化为盐酸化物。熔点172℃ MS256(M+1)+实施例3E-3-[2-(5-甲基磺酰基-噻吩基)]-2-甲基-丙烯酸胍盐酸化物。
按标准反应用2.2eq.间-氯过苯甲酸于二氯甲烷中将2a)的酯氧化成E-3-[2-(5-甲基磺酰基-噻吩基)]-2-甲基-丙烯酸乙酯。无色油 MS275(M+1)+3b)将3a)的酯首先用氢氧化钠于甲醇中转化为游离酸并且接着按方法A转化为胍化物的盐酸化物。酸。无定形固体 MS247(M+1)+胍化物的盐酸化物熔点＞210℃MS288(M+1)+实施例4E-3-[2-(3-氯-4-异丙基磺酰基-5-甲硫基-噻吩基)]-2-甲基-丙烯酸胍盐酸化物。
4a)类似于2a)将购得的3-氯-4-异丙基磺酰基-5-甲硫基-噻吩基-2-醛转化为相应的丙烯酸酯。无色油MS384(M+1)+4b)按方法B将4a)的酯转化为胍化物并以盐酸化物的形式分离。熔点227-235℃MS396(M+1)+实施例5E-3-[2-(3-氯-4-异丙基磺酰基-5-甲基磺酰基-噻吩)]-2-甲基-丙烯酸胍盐酸化物。
5a)按标准方法用2.2eq的间-氯过苯甲酸于二氯甲烷中将4a)的酯转化为E-3-[2-(3-氯-4-异丙基磺酰基-5-甲基磺酰基-噻吩)]-2-甲基-丙烯酸乙酯。MS416(M+1)+5b)按方法B将5a)的酯转化为胍化物并以盐酸化物的形式分离。MS428(M+1)+
权利要求
1.式I的取代的噻吩基链烯基羧酸胍
其中R(1)、R(2)和R(3)中的至少一个取代基为-Op-(CH2)s-CqF2q+1、R(40)CO-或R(31)SOk-；p为零或1；s为零、1、2、3或4；q为1、2、3、4、5、6、7或8；k为零、1或2；R(40)为具有1、2、3、4、5、6、7或8个C原子的烷基，具有1、2、3、4、5、6、7或8个C原子的全氟烷基，具有3、4、5、6、7或8个C原子的环烷基，或苯基，其为未取代的或由选自F、Cl、CF3、甲基和甲氧基的1-3个取代基取代；R(31)为具有1、2、3、4、5、6、7或8个C原子的烷基，具有1、2、3、4、5、6、7或8个C原子的全氟烷基，具有3、4、5、6、7或8个C原子的环烷基，或苯基，其为未取代的或由选自F、Cl、CF3、甲基或甲氧基的1-3个取代基取代；或R(31)为NR(41)R(42)，R(41)和R(42)相互独立地为氢、具有1、2、3或4个C原子的烷基，具有1、2、3或4个C原子的全氟烷基，或R(41)和R(42)共同为4或5个亚甲基基团，其中的一个CH2-基团可被氧、S、NH、N-CH3或N-苄基替代；以及其它的R(1)、R(2)和R(3)取代基在每种情况下相互独立为H、F、C1、Br、I、CN、-Ona-CmaH2ma+1或-OgaCraH2raR(10)；其中na为零或1；ma为零、1、2、3、4、5、6、7或8；ga为零或1；ra为零、1、2、3或4；R(10)为具有3、4、5、6、7或8个C原子的环烷基或苯基，该苯基未取代或由选自F、Cl、CF3、甲基和甲氧基的1-3个取代基取代；R(4)和R(5)相互独立为氢、F、Cl、Br、I、CN、具有1、2、3、4、5、6、7或8个C原子的烷基，具有1、2、3、4、5、6、7或8个C原子的全氟烷基，具有3、4、5、6、7或8个C原子的环烷基或苯基，其为未取代的或由选自F、Cl、CF3、甲基、甲氧基和NR(14)R(15)的1-3个取代基取代；R(14)和R(15)相互独立为H、具有1、2、3或4个C原子的烷基或具有1、2、3或4个C原子的全氟烷基；以及其制药上合适的盐。
2.权利要求1的式I化合物，其特征在于，其中R(1)、R(2)和R(3)中的至少一个取代基为-Op-(CH2)s-CqF2q+1、R(40)CO-或R(31)SOk-；p为零或1；s为零、1或2；q为1、2、3或4；k为零或2；R(40)为具有1、2、3或4个C原子的烷基，具有1、2、3或4个C原子的全氟烷基或苯基，其为未取代的或由选自F、Cl、CF3、甲基或甲氧基的1-3个取代基取代；R(31)为具有1、2、3或4个C原子的烷基，具有1、2、3或4个C原子的全氟烷基或苯基，其为未取代的或由选自F、Cl、CF3、甲基和甲氧基的1-3个取代基取代；或R(31)为NR(41)R(42)，R(41)和R(42)相互独立地为氢、CH3或CF3；或R(41)和R(42)共同为4或5个亚甲基基团，其中的一个CH2-基团可被氧、S、NH、N-CH3或N-苄基替代；以及其它的R(1)、R(2)和R(3)取代基在每种情况下相互独立为H、F、Cl、Br、I、CN、-Ona-CmaH2ma+1或-OgaCraH2raR(10)；其中na为零或1；ma为零、1、2、3或4；ga为零或1；ra为零、1或2；R(10)为具有3、4、5、6、7或8个C原子的环烷基或苯基，其为未取代或由选自F、Cl、CF3、甲基和甲氧基的1-3个取代基取代；R(4)和R(5)相互独立为氢、F、Cl、具有1、2、3或4个C原子的烷基，具有1、2、3或4个C原子的全氟烷基，具有5、6、7或8个C原子的环烷基或苯基，其为未取代的或由选自F、Cl、CF3、甲基、甲氧基和NR(14)R(15)的1-3个取代基取代；R(14)和R(15)相互独立为氢、CH3、CF3；以及制药学上合适的盐。
3.根据权利要求1或2的式I化合物，其特征在于，其中R(1)、R(2)和R(3)中的至少一个取代基为-Op-(CH2)s-CqF2q+1或R(31)SOk-；p为零或1；s为零；q为1；k为零或2；R(31)为CH3、CF3或苯基，其为未取代的或由选自F、Cl、CF3、甲基和甲氧基的1-3个取代基取代；或R(31)为NR(41)R(42)，R(41)和R(42)相互独立为氢、CH3或CF3；或R(41)和R(42)共同为4或5个亚甲基基团，其中的一个CH2-基团可被氧、S、NH、N-CH3或N-苄基替代；以及其它的R(1)、R(2)和R(3)取代基在每种情况下相互独立为H、F、Cl、CN、-Ona-CmaH2ma+1或-OgaCraH2raR(10)；na为零或1；ma为零、1、2、3或4；ga为零或1；ra为零或1；R(10)为苯基，该苯基为未取代或由选自F、Cl、CF3、甲基和甲氧基的1-3个取代基取代；R(4)和R(5)相互独立为氢、F、Cl、CH3、CF3；以及其制药学上合适的盐。
4.根据权利要求1-3任一项的式I化合物，其中R(1)、R(2)和R(3)的至少一个为R(31)SOk-；k为零或2；R(31)为CH3、CF3或苯基，其为未取代的或由选自F、Cl、CF3、甲基和甲氧基的1-3个取代基取代；或R(31)为NR(41)R(42)，R(41)和R(42)相互独立为氢、CH3或CF3；或R(41)和R(42)共同为4或5个亚甲基基团，其中的一个CH2-基团可被氧、S、NH、N-CH3或N-苄基替代；以及其它的R(1)、R(2)和R(3)取代基在每种情况下相互独立为H、F、Cl、CN、-Ona-CmaH2ma+1或-OgaCraH2raR(10)；na为零或1；ma为零、1、2、3或4；ga为零或1；ra为零或1；R(10)为苯基，该苯基为未取代的或由选自F、Cl、CF3、甲基和甲氧基的1-3个取代基取代；R(4)和R(5)相互独立为氢、F、Cl、CH3、CF3；以及其制药学上合适的盐。
5.权利要求1的式I化合物，其特征在于，它选自下列化合物E-3-[2-(4-甲基磺酰基-噻吩基)]丙烯酸胍，E-3-[2-(5-甲硫基-噻吩基)]-2-甲基-丙烯酸胍，E-3-[2-(5-甲基磺酰基-噻吩基)]-2-甲基-丙烯酸胍，E-3-[2-(3-氯-4-异丙基磺酰基-5-甲硫基-噻吩基)]-2-甲基-丙烯酸胍和E-3-[2-(3-氯-4-异丙基磺酰基-5-甲基磺酰基-噻吩基)]-2-甲基-丙烯酸胍。
6.权利要求1的式I化合物的制备方法，其特征在于，将式II化合物
与胍反应，其中R(1)-R(5)具有上述含义以及L是一个易于被亲核取代的离去基团。
7.按权利要求1的式I化合物用于制备一种治疗或预防由局部缺血引起的疾病的药物。
8.按权利要求1的化合物I用于制备一种治疗心律失常的药物。
9.治疗心律失常的方法，其特征在于，将有效量的权利要求1的化合物I与常用的辅助材料混合并且用一种合适的给药形式给药。
10.按权利要求1的化合物I用于制备一种治疗或预防心肌梗塞的药物。
11.按权利要求1的化合物I用于制备一种治疗或预防心绞痛的药物。
12.按权利要求1的化合物I用于制备一种治疗或预防心脏局部缺血状态的药物。
13.按权利要求1的化合物I用于制备一种治疗或预防周围和中枢神经系统局部缺血状态和中风的药物。
14.按权利要求1的化合物I用于制备一种治疗或预防周围器官和四肢局部缺血状态的药物。
15.按权利要求1的化合物I用于制备一种治疗休克状态的药物。
16.按权利要求1的化合物I用于制备一种应用于外科手术和器官移植的药物。
17.按权利要求1的化合物I用于制备一种为外科手段保存和贮藏移植物的药物。
18.按权利要求1的化合物用于制备一种治疗一些疾病的药物，在这些疾病中细胞增生为原发或继发原因，以及因此它们用于制备抗动脉粥样硬化药，抗糖尿病晚期并发症、抗癌症、抗纤维化疾病如肺纤维化、肝纤维化或肾纤维化、前列腺增生的药物。
19.一种药物，其特征在于，它含有有效量的按权利要求1至5的一项或多项的式I化合物。
全文摘要
本发明涉及式I的取代的噻吩基链烯基羧酸胍其中R(1)至R(5)如权利要求所定义，是特别有效的带有心脏保护成分的抗心律失常药物，尤其适用于梗塞的预防和治疗以及心胶痛的治疗、其中它也预防性地抑制或明显减轻由局部缺血诱发的损伤的形成中的，特别是由局部缺血引起的心律失常的诱发中的病理生理过程。
文档编号A61K31/38GK1161964SQ97102200
公开日1997年10月15日 申请日期1997年2月13日 优先权日1997年2月13日
发明者J-R·施沃克, J·布伦德尔, H-W·克里曼, H·J·兰, A·威彻特, U·阿尔伯斯, W·肖尔茨 申请人:赫彻斯特股份公司