专利名称：羟甲辛吡酮作为除色素沉着剂的应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及羟甲辛吡酮在化妆组合物和/或皮肤病学组合物中作为除色素沉着剂或增白剂的应用，以及一种含有羟甲辛吡酮的除色素沉着组合物。
人的皮肤的颜色与多种因素有关，具体地与季节、人种和性别有关，而人的皮肤的颜色主要由黑色素细胞产生的黑素的浓度和性质决定。此外在皮肤寿命的各个时期，某些人在皮肤上，尤其是在手上，出现颜色深的和/或带色的斑点，给皮肤带来异质感。这些斑点也归因于位于皮肤表面角质细胞中高浓度黑素。
皮肤色素沉着的形成机制，即黑素的形成机制特别复杂，而概括地说有下列的主要阶段酪氨酸-->多巴-->氨基二氧环己二烯丙酸-->多巴色素-->黑素酪氨酸酶是在这个系列反应中涉及的主要酶。酪氨酸酶主要将酪氨酸催化转化为多巴(二羟基苯丙氨酸)的反应和将多巴催化转化为氨基二氧环己二烯丙酸的反应。这种酪氨酸酶在细胞成熟时在某些生物学因子作用下才起作用。
如果一种物质直接对产生黑素原表皮黑色素细胞的生命力起作用，和/或如果这种物质干扰黑素生物合成各阶段中的一个阶段，或者抑制黑素原中所涉及诸种酶中的一种酶，或者作为如黑素的合成链(即可以被阻断而确保除色素沉着作用的链)的化学化合物中一种化合物的结构类似物进行干扰，这种物质被认为是除色素沉着剂。
作为除色素沉着剂使用最多的物质，更具体地是氢醌及其衍生物，尤其是其醚类，例如氢醌的一甲基醚和一乙基醚。这些化合物尽管具有一定的效力，但可惜的是这些化合物由于它们的毒性而带来副作用，这使得它们的应用遇到困难，甚至危险。这种毒素来源于这些物质因杀死细胞而对黑素原的基本机制起作用，这时这些细胞很可能干扰其生物环境，因此使皮肤排出它们而产生毒性。
氢醌是一种对于黑素细胞有特别刺激性和细胞毒性的化合物，许多人都希望全部或部分地取代这种黑素细胞。
人们特别致力于研究使用具有良好效果的无害的局部除色素物质，以便治疗因黑素细胞高度活性引起的局部过度色素沉着，例如当妊娠时(“妊娠斑”或褐黄斑)或在促黄体生成——动情期的避孕时突然出现的特发性黑斑、由于过度活跃性和良性黑素细胞增生产生的过度黑素沉着，如所述老年性光化性雀斑色斑、诸如光敏作用和后—病变性收瘢作用之类的偶发性过度黑素沉着，以及诸如白癜风之类的某些白斑病。对于后几种情形，若不能给受损的皮肤再涂上颜色，则对剩余的正常皮肤进行除色处理，使整个皮肤为均匀的白颜色。
因此人们寻找对黑素原机制不起作用，但通过阻止其活化作用在上游对酪氨酸酶起作用并且毒性小很多的物质。人们目前使用曲酸作为酪氨酸酶活化抑制剂。可惜，这种化合物在液体中不稳定，这使该组合物的制造有点复杂。
因此，需要一种与人们已知的同样有效作用的但没有其缺点的新的人的皮肤增白剂，即这种增白剂在一种用于皮肤的组合物中是稳定的，并且对皮肤没有毒性。
本申请人出人意料地发现羟甲辛吡酮具有抑制酪氨酸酶活性、进而抑制黑素合成的性质，并且也能够对皮肤色素沉着和斑点起作用而没有毒性。
羟甲辛吡酮是具有下述化学式的1-羟基-4-甲基-6-(2，4，4-三甲基戊基)-2(1H)-吡啶酮
的确，人们已知使用这种羟甲辛吡酮作为抗霉菌剂(见文献FR-A-2022146)，作为抗脱落剂(见文献FR-A-2618068)和作为抗痤疮剂(见文献EP-A-218401)。不过，到目前为止还没有人考虑使用它作为除色素沉着剂。
因此，本发明的目的是在制造一种化妆的和/或皮肤病学的组合物中和/或为了制造一种化妆的和/或皮肤病学的组合物使用羟甲辛吡酮，以便除去人的色素沉着和/或增白人的皮肤和/或除去人的皮肤色素沉着斑。
本发明的再一个目的是在制造一种化妆的和/或皮肤病学的组合物中，和/或为了制造一种化妆的和/或皮肤病用的组合物，使用羟甲辛吡酮作为酪氨酸酶的抑制剂和/或黑素合成的抑制剂。
本发明的再一个目的是在一种人的皮肤除色素沉着化妆组合物中和/或皮肤增白组合物中使用羟甲辛吡酮。
本发明的还一个目的是为了制造一种用于人的皮肤增白和/或除去色素沉着的皮肤病学组合物使用羟甲辛吡酮。
本发明还涉及一种人的皮肤除色素沉着和/或皮肤增白的化妆的和/或皮肤病学的方法，该方法是在带色斑的皮肤上涂敷一种含有羟甲辛吡酮的组合物。
本发明的组合物适合于局部用药，因而含有化妆上或皮肤病学上可接受的介质，即与皮肤相容的介质。
本发明的再一个目的是一种除色素沉着组合物，其特征在于，该组合物在化妆上和/或皮肤病学上可接受的介质中含有羟甲辛吡酮、所述羟甲辛吡酮的含量，以组合物的总重量计，具体地可以是0.01-10％，而优选的是0.3-3％。
本发明的组合物可以呈通常局部涂敷使用的任何盖伦医学制剂的形式，具体地呈含水的、稀酒精的或含油的溶液形式、水包油或油包水或复合的乳液形式、含水溶胶或含油溶胶的形式、无水的液体、浆体或固体制剂的形式、借助小球体油在含水溶相中的分散液的形式，这些小球体可以是诸如毫微小球体和毫微胶囊之类的聚合物毫微颗粒，或者较好地是离子的和/或非离子型的类脂小泡。
这种组合物可以或多或少是液体的，具有白色或带有颜色香脂的外观、软膏、乳剂、洗剂、血清、糊剂、泡沫的外观。这种组合物或许可以以气雾剂的形式涂敷在皮肤上、它也可以呈固体的形式，例如小棒状。它可以作为护肤制品和/或作为化妆品使用。
已知本发明的组合物也可含有在化妆和皮肤病学的领域中常用的添加剂，例如亲水的或亲油的胶凝剂、亲水的或亲油的活性剂、防腐剂、抗氧剂、溶剂、香精油、填料、防晒剂、颜料、气味吸收剂和着色物质。这些各种各样添加剂的量是在所述领域中通常使用的量，例如以组合物的总重量计为0.01-20％。这此添加剂，按其性质可以加入在脂肪相中、在含水相中、在类脂小泡中和/或在毫微颗粒中。
当本发明的组合物是一种乳化液时，脂肪相的比例，以组合物的总重量计，可以是5-80％(重量)。优选的是5-50％(重量)。在呈乳化液形式的这种组合物中所使用的油、乳化剂和辅助乳化剂可以选自于所述的领域中通常使用那些油、乳化剂和辅助乳化剂。在所述组合物中的乳化剂和辅助乳化剂的含量，以组合物的总重量计，为0.3-30％(重量)，优选的是0.5-20％(重量)。
作为在本发明中使用的油，可以列举出矿物油(凡士林油)。植物来源的油(鳄梨油，大豆油)，动物来源的油(羊毛脂)，合成油(全氢化角鲨烯)，硅氧烷油(cyclomethicone)和含氟油(全氟聚醚)。也可以使用脂肪醇(十六烷醇)、脂肪酸、蜡(巴西棕榈蜡、地蜡)之类的脂肪。
作为在本发明中使用的乳化剂和辅助乳化剂，例如可以列举出脂肪酸和聚乙二醇的酯，例如PEG-20硬脂酸酯，脂肪酸的和甘油的酯，例如硬脂酸甘油酯。
作为亲水的胶凝剂，具体可以列举出羧基乙烯基聚合物(carbomer)，丙烯共聚物，例如丙烯酸酯/烷基丙烯酸酯的共聚物，聚丙烯酰胺，多糖，天然树胶和粘土，而作为亲脂的胶凝剂，可以列举出改性的粘土，例如有机皂土，脂肪酸的金属盐，疏水的二氧化硅和聚乙烯。
作为活性剂，具体可以使用多元醇(丙三醇、丙二醇)，维生素，角质溶剂和/或脱皮屑剂(水杨酸及其衍生物，a-羟基酸，抗坏血酸及其衍生物)，消炎剂，和缓剂(apaisants)和它们的混合物。在配伍禁忌的情况下，这些活性剂和/或羟甲辛吡酮可以加入到小球体中，尤其是加入到离子型或非离子型的小泡中和/或毫微颗粒(毫微胶囊和/或毫微小球体)中，以便使该组合物中这些活性剂和/或羟甲辛吡酮彼此分开。
试验通过评价羟甲辛吡酮对霉菌黑色素细胞的酪氨酸酶的多巴—氧化酶的活性的抑制作用证明羟甲辛吡酮作为酪氨酸酶抑制剂的活性的一个试验。
根据这个试验，通过在475nm可见光谱法确定在酪氨酸转化为黑素的反应链过程中所形成的多巴色素量与时间的变化关系。这些反应可在还原剂共-基属(少量L-多巴)的参与下用真菌酪氨酸酶离体催化，以便引发L-酪氨酸羟基化反应生成L-多巴，后者继续催化氧化成氨基二氧环己二烯丙酸，然后催化氧化成多巴色素，在这些非酶的氧化反应之前生成导致形成黑素的中间产物。
进行这个试验所使用的反应介质含有在0.1M，pH＝6.5的磷酸盐缓冲液中2×103ML-酪氨酸溶液1ml、在磷酸盐缓冲液中的10-4ML-多巴溶液0.1ml、在磷酸盐缓冲液中2400单位/ml的真菌酪氨酸酶溶液0.05ml和在磷酸盐缓冲液中10-2M抑制剂溶液1.85ml。为了对照，抑制剂的量用乙醇代替。曲线的零点借助磷酸盐缓冲剂校准。
在反应介质中10-2M羟甲辛吡酮浓度相当于等摩尔量的酪氨酸。
图1的这些曲线是按照纵座标以生成的多巴色素百分数、横座标以分钟表示的时间绘制的。曲线(a)是对照试验的，曲线(b)是羟甲辛吡酮的。
通过比较这两条曲线，人们清楚地看出，羟甲辛吡酮的存在导致生成的多巴色素的量随着时间的流逝明显降低，这表明羟甲辛吡酮具有抑制酪氨酸酶的作用。具体地说，为了获得生成的多巴色素的同样百分数，例如100％，用羟甲辛吡酮需要14分钟，而对照试验需9.5分钟。
现在用下面的实施例说明本发明。其中浓度是以重量百分比表示的。
实施例1治疗用香脂—十六烷醇 1.05％—PEG-20硬脂酸脂(ICI公司出售的Myrj49) 1.65％—硬脂酸丙三酯 0.3％—Cyclomethicone 6％—羟甲辛吡酮 0.5％—丙二醇 6％—Carbomer 0.6％—丙三醇 3％—三乙醇胺 1％—防腐剂 0.5％—软化水 适量至100％经每天涂敷使用所制成的香脂可获得皮肤的增白效果。
实施例2治疗用凝胶—丙二醇 10％—乙醇 40％—丙三醇 3％—羟甲辛吡酮 0.5％—防腐剂 0.15％
—香精油 0.15％—软化水 适量至100％—制成的凝胶可以每天使用，适于皮肤除色素沉着。
实施例3治疗棒巴西棕榈蜡 5％地蜡 7％—十六烷醇 1.4％—羊毛脂 6％氧化铁(颜料) 4&
—二氧化钛(颜料) 20％—稻米淀粉(填料) 7％—水杨酸 1％—EDTA 0.1％—羟甲辛吡酮 2％—全氢化角鲨烯 适量至100％制得的棒使用于色素沉着斑上，可以减轻这些色斑，甚至使它们消失。
权利要求
1.羟甲辛吡酮用于制造一种化妆的和/或皮肤病学的组合物和/或为了制造一种化妆的和/或皮肤病学的组合物，为了除去人的色素沉着和/或增白人的皮肤和/或除去皮肤的色素沉着斑。
2.羟甲辛吡酮用于制造一种化妆的和/或皮肤病学的组合物和/或为了制造一种化妆的和/或皮肤病用组合物，作为酪氨酸酶和/或黑素合成的抑制剂。
3.羟甲辛吡酮用于一种人的皮肤的除色和/或增白化妆组合物中。
4.羟甲辛吡酮用于制造一种用于人的皮肤增白和/或消除色素沉着的皮肤病学组合物。
5.根据上述权利要求中任一权利要求所述的应用，其特征在于，羟甲辛吡酮的量为组合物总重量的0.01-0％。
6.根据上述权利要求中任一权利要求所述的应用，其特征在于，羟甲辛吡酮的量为组合物总重量的0.3-3％。
7.根据上述权利要求中任一权利要求所述的应用，其特征在于，所述组合物还含有至少一种选自于角质溶剂和/或脱皮屑剂、消炎剂、和缓剂(apaisante)和它们的混合物中的活性剂。
8.根据上述权利要求的应用，其特征在于羟甲辛吡酮和/或活性剂封装在小球体中。
9.人的皮肤除色素沉着和/或增白的化妆方法，其特征在于这种方法是在色素沉着的皮肤上涂敷一种含有羟甲辛吡酮的组合物。
10.除色素沉着组合物，其特征在于，该组合物在化妆上和/或皮肤病学上的可接受的介质中含有羟甲辛吡酮。
全文摘要
本发明涉及羟甲辛吡酮作为人的皮肤除色素沉着剂和/或增白剂在化妆品组合物的应用，还涉及一种含有羟甲辛吡酮的除色素沉着用组合物。本发明也涉及一种皮肤的除色素沉着和/或增白的方法，该方法是在人的皮肤上涂敷一种含有羟甲辛吡酮的组合物。
文档编号A61K8/00GK1167616SQ97109649
公开日1997年12月17日 申请日期1997年3月17日 优先权日1996年3月18日
发明者C·方雄 申请人:莱雅公司