诱导痛觉缺失或感觉缺失及治疗或预防通常的组织局部缺血损伤的方法

专利名称：：诱导痛觉缺失或感觉缺失及治疗或预防通常的组织局部缺血损伤的方法
技术领域：
：本发明可用于医学的所有领域，但具体来说，通常可用于麻醉、神经、神经外科、内科、儿科、肿瘤、产科、新生儿科学、心脏病学、心脏外科、放射学、危象治疗医学(Criticalc-aremedicine)及移植领域。涉及单独或以各种组合方式使用外源性的牛磺酸、高牛磺酸(homotaurine)或蛋氨酸，但通常包括牛磺酸来诱导痛觉缺失甚至感觉缺失，或保护一般器官特别是病人的中枢神经系统(CNS)(体内条件下)，或移出捐献地器官(包括但不限于肝、胰腺、小肠、肺、肾或心)(体外条件下)用于移植而避免由血管切断引起的缺氧或局部缺血的毁坏作用(缺乏或减少氧合作用或血流)，如在摘取移植的器官期间，原发或继发性血管内梗塞(如中风)或伴有组织损伤的血管外因子(头部损伤或神经外科过程中的损伤)。CNS局部缺血的特征在于血液动力、电生理和生物化学过程与许多紧密结合的恶性循环的复杂链锁。CNS血流减少到低于危象阈可导致以细胞K+流出而Na+和Ca++流入、膜脱极化和细胞毒水肿增加为特征的能量不足、组织酸中毒、干扰离子体内平衡(Choi，1990；Rudolphi，1992；Wieloch，1982)。局部缺血的这些基本生化过程的数量上对于各种器官来说可以是不同的，但在性质上对于所有组织是相同的，所以除CNS外，对于器官来说，预防或改善它们的总的原则可以是一致的。已经报道，在CNS中，局部缺血损伤(Benveniste，1984；Hillered，1989；Simpson，1992)或头部外伤(Nilsson，1990；Persson，1992)期间或不久之后兴奋的氨基酸(EAAs)以及抑制和有保护可能性的氨基酸(如牛磺酸)的细胞外或间质浓度增加4-20倍；同样地，腺嘌呤核苷有类似的倾泻(Nilsson，1990；VanWylen，1986)。EAAs向胞外空间的溢流导致突触后EAAs受体的普遍和连续的激活(此现象称作兴奋毒性)，那些EAAs受体如NMDA(由谷氨酸和天冬氨酸激活的N-甲基-D-天冬氨酸)、AMPA(α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异噁唑丙酸)和KA(经藻氨酸)受体，其可导致最后细胞死亡，可延迟2或3天或更长时间发生。(间质)细胞外EAAs浓度的上升被认为是导致细胞损伤最严重的CNS损伤的周期现象(Periphenomena)的一部分(Choi，1990；DeLeo，1987；Rotbman，1986)。尽管甘氨酸确切的生理病理作用还未充分了解，但完全激活NMDA受体除EAAs(谷氨酸或天冬氨酸)外，还需要甘氨酸的存在(Johnson，1987)。Fredholm(1995)和Jacobson(1995)最近已评论了腺苷受体通常的特别是在CNS中的作用和重要性。Choi(1990)、Rudolphi(1992)和Schubert(1993)已概述了腺苷在大脑局部缺血中的神经保护作用。可与这些腺苷受体相互作用的嘌呤能(Purinergic)化合物包括天然存在的腺苷和三磷酸腺苷(ATP)或合成的腺苷类似物，而且公知这些化合物在几乎体内的每一组织中都发挥多重功能，但在脑中得特别明显的，因此已进行了广泛研究，充分证明了通常的抗感受伤害(痛觉缺失或甚至感觉缺失)、抗癫痫和组织保护作用。尽管腺苷作用的全部机制还未完全阐明，但Fredholm(1995)已评论和概述，总的意见是该作用主要通过位于细胞表面细胞膜上的A1(认为对微摩尔浓度的腺苷敏感，其作用是使膜超极化并抑制EAAs的释放)和A2型(对毫摩尔浓度敏感，其作用的特点是一方面使EAAs释放而不起抑制作用，但对脉管系统起扩张作用)受体来介导。在CNS中，尽管有富含A2型受体的区域，A1占优势(Fredholm，1995；Jacobson，1995)，且因其激活而通常诱导EAAs释放的广泛抑制。这些腺苷作用的药理操作被描述为腺苷能(adenosinergic)方法，并且可包括使用腺苷本身或ATP，或代谢稳定的合成腺苷类似物，或通过抑制其细胞的再摄入或抑制内源性形成腺苷的破坏，或通过使用腺苷的前体或药物前体来增加其内源性产生来治疗性地增加组织腺苷的浓度。已证明外源性地给予在腺苷受体上起作用的嘌呤能化合物(腺苷或其类似物和ATP)或改变内源性腺苷组织水平的药物具有重要的抗感受伤害作用镇静、镇痛(Fukunaga，1995；Sollevi，1992)，抗癫痫和/或神经保护活性(Fredholm，1995，Rudolphi，1992，Schubert，1993)。因为在实验性诱导的CNS和其它组织的局部缺血状态中用腺苷能方法获得的保护程度在寻求显著的A1受体作用方面似乎是剂量依赖性的(Goldberg，1988)，而给予足够的腺苷能物质几乎总是要导致A2受体的活化(低血压的危险水平)，并且这些随后的心血管作用防碍了临床上(麻醉、神经或移植领域)腺苷能方法的接受(Rudolphi，1992)。不管对各种腺苷受体以及腺苷类似物(其是在低腺苷浓度选择性激活A1受体以避免心血管低压作用(扩张血管)的思想下发展而来的，该作用主要是在较高浓度下使A2受体激活的结果)的生理学和药理学所进行的广泛研究和所获得的重要知识如何，许多腺苷能方法对普遍存在的且广泛分布(遍及整个身体)的腺苷受体的两种类型都产生影响。所以它们的使用主要受心血管付作用的防碍，即，当使用足以在靶器官获得足够组织浓度的剂量时，使血压严重且危险地降低(低血压)。直到现在为止，基于膜超极化和EAAs释放抑制的总的作用，已解释了腺苷和腺苷能方法关于抗感觉伤害和神经保护方面的有益的CNS作用，这种作用被认为主要是由A1型腺苷受体来介导，但本发明人还发现以前未描述的作用，即腺苷以剂量依赖性方式释放各种抑制性氨基酸，但主要是牛磺酸，这不管脑区是否富有A1或A2受体，所以暗示此作用可能不是由传统的腺苷受体介导的。尽管对牛磺酸如何起作用仍不完全了解，但牛磺酸在视网膜(光促进氧化)和脑(氧化可破坏CNS功能)中是特别丰富的。已知牛磺酸是天然存在的氨基酸，具有重要的抗钙(anticalcic)、抗氧化和保护的特征(Huxtable，1980；LehmannA，1984；WrightCE1986)。实际上，已经报告，外源性地给予猫牛磺酸(VanGelder，1972，A；1976，b)以及给予大鼠高牛磺酸(homotaurine)具有抗癫痫作用但从未发现其用作治疗剂的方法。当以治疗有效剂量使用时，许多保护性药物(包括巴比妥酸类、苯并二氮类、异芴(isofluorene)，(都具有麻醉和抗惊阙特性)和抗惊厥剂(如MK801))的共同特性是明确的抗惊厥作用，并且它的通常诱导明显的EEG静止状态或功能性抑郁(Kato，1990；McDonald，1990；Michenfelder[a]，1988)。本发明人还证明外源性地给予牛磺酸即使不完全具有由系统给予嘌呤能化合物所产生的作用，也有许多相似之处，嘌呤能化合物包括那些具有最小或没有心血管作用的抗感觉损伤的化合物。Fredholm(1995)概述了腺苷在痛觉中作为抗感觉损伤的作用。特别有趣的是吗啡和吗啡样麻醉药的镇痛作用似乎是通过刺激腺苷释放产生的(Stone，1981)，而苯并二氮类药物是通过抑制腺苷摄入机制产生的。静脉给予腺苷(Sollevi，1992)或ATP(在组织中降解为腺苷)证明明显减少手术中对麻醉剂的需求(Fukunaga，1994)，也明显减小手术后对镇痛剂的需求(Sollevi，1992)。所以本发明的目的是在获得镇痛(麻醉)或保护作用的同时解决腺苷能方法的上述缺点，由此提供与腺苷能方法类似的或比腺苷能方法甚至更有益的作用而没有令人烦恼的低血压。通过microdyalisis探针直接将外源性嘌呤能化合物释放到脑组织(由此避免系统给药所产生的低血压)(一种在药物释放领域中的技术人员对各种物质包括氨基酸的间质流体浓度的药理研究和分析的公知技术)来诱导抑制氨基酸特别是牛磺酸释放到CNS的间质腔中。所以，符合逻辑的结论是迄今为止腺苷的某些有益作用实际上可归因于该牛磺酸，已知它具有重要的抑制、抗钙化和抗氧化活性，为此其被描述成天然保护物质(Huxtab-le，1980；Wright，1986)。局部缺血损伤包含细胞的Ca++超载和随后的类脂膜和细胞骨架的氧化；该现象在可兴奋的CNS组织中是特别明显的(Wieloch，1982)。牛磺酸的抗钙和抗氧化作用已表现在视网膜和各种神经标本(培养物、切片、突触体)以及心组织中，因此可建立对除CNS之外的组织扩大保护作用以及治疗或预防各种器官局部缺血损伤的基础。出于新陈代谢的原因(Lloyd，1988；Schrader，1991)，牛磺酸与高牛磺酸或与蛋氨酸一起使用应产生协同作用。同时使用少量的嘌呤能化合物(不足以产生明显的低血压)和单一的牛磺酸或牛磺酸+高牛磺酸和/或与蛋氨酸同样是互补的并且预计进一步协同其镇痛和/或麻醉以及保护作用。因此，本发明一方面是提供一种诱导哺乳动物包括人的痛觉缺失或感觉缺失的方法，该方法包括给予该哺乳动物可诱导痛觉缺失或感觉缺失治疗有效量的至少一种选自牛磺酸、高牛磺酸和蛋氨酸的药物。如前所述，该药物可单独作为镇痛或麻醉制剂来使用，或作为补充另一麻醉剂的麻醉佐剂共同使用。本发明的另一方面是提供一种治疗或预防哺乳动物包括人常规组织，特别是中枢神经系统的局部缺血损伤的方法，该方法包括给予该哺乳动物治疗或预防局部缺血损伤治疗有效量的至少一种选自牛磺酸、高牛磺酸和蛋氨酸的药物。本发明的再一个方面是提供一种诱导哺乳动物包括人痛觉缺失或感觉缺失的药物制剂，含有诱导痛觉缺失或感觉缺失治疗有效量的至少一种选自牛磺酸、高牛磺酸和蛋氨酸的药物。该制剂可基本上由一种单一的镇痛剂或麻醉剂组成或可含有另一种互补的麻醉佐剂。本发明还有一个方面是提供一种治疗或预防哺乳动物包括人的常规组织局部缺血损伤的药物制剂，含有治疗或预防局部缺血损伤的治疗有效量的至少一种选自牛磺酸、高牛磺酸和蛋氨酸的药物，或者是单一的或可含有另一种补充的药物(常规的麻醉或抗惊厥剂)。图1为脑皮质间质液中牛磺酸浓度与静脉给予的牛磺酸剂量之间的对数曲线。图2到6描述在给予蛋氨酸或增加量的牛磺酸期间获得的非局部缺血兔脑电图(EEG)功率谱。图7为脊髓局部缺血模型中牛磺酸对兔所产生的保护作用的曲线。根据本发明，将治疗有效量的主要外源性牛磺酸和次要的高牛磺酸和/或蛋氨酸给予哺乳动物包括人来模拟腺苷能方法渴望寻找的有益作用而没有不需要的心血管副作用。事实上，在非局部缺血兔的多次试验中，分别或一起给予外源性牛磺酸或蛋氨酸的外消旋混合物可产生剂量依赖的明显的脑电图(EEG)改变，同时对血压基本上没有作用，表明脑的深度麻醉和功能静止。由浅至深的麻醉可通过EEG(FaulconerA，1960；MichenfelderJD，(b)1988)由阶段I(快速但规律的活动)、II和III(慢、规律或不规律的活动)、IV(短时间突发的抑制)、V(较长期的爆发抑制)到VI(没有活动或平的脑电图)的改变表征。而且表示深度的感觉缺失和抑制CNS功能的EEG改变(爆发抑制和/或EEG活动的能量谱的左和下移)与脑皮质间质液中牛磺酸的浓度有密切的关系，该浓度与静脉给予的牛磺酸剂量成对数关系，因此提供一种监测获得特定功能变化所需作用和所要求剂量且不用在抑制牛磺酸能治疗期间不得不采取实际的组织或间质液浓度来确定的非侵害性方法(通过给予外源性的牛磺酸、高牛磺酸或蛋氨酸来改变牛磺酸脑组织水平的治疗，或其它直接改变内源性牛磺酸和/或其它抑制性氨基酸如似乎受牛磺酸影响的甘氨酸的治疗)。因此，作为镇痛/麻醉剂或当补充其它麻醉剂时作为麻醉佐剂或作为镇痛剂单独或以各种组合形式使用牛磺酸、高牛磺酸或蛋氨酸的实际应用可用于替代广泛使用的治疗疼痛的麻醉剂，且没有麻醉剂的缺陷，即，呼吸抑制。加入少量嘌呤(不足以产生低血压)会具有协同作用。显然，为了所需的长期镇痛(或麻醉)作用，应当以足够的量通过反复静脉(IV)注射浓缩药团或连续输注来给予牛磺酸、高牛磺酸和/或蛋氨酸，给药时间可从几小时(如手术后疼痛的治疗)到更长的时间(几天或几周)，如在肿瘤病人的顽固性疼痛的治疗中。建议负载剂量为1.0到2.0mmol/kg体重，然后连续滴注或周期性维持注入浓缩药团。关于什么时候和应给予多长时间牛磺酸、高牛磺酸和/或蛋氨酸而得到组织保护作用的问题取决于产生局部缺血原因的严重性和明确消除局部缺血原因本身的可行性，但必须使它(们)能够尽早到达靶组织。理想地，它(们)应当在局部缺血开始前或开始后不久开始起作用并优选持续到正常血流恢复或接近于正常血流的恢复，因为许多损伤发生在正常血流恢复之时，即对已经Ca+超载局部缺血组织的再灌注。牛磺酸、高牛磺酸和/或蛋氨酸通过防止Ca++的进一步超载和类脂的氧化不仅最大限度地减小局部缺血期间的损伤的发生而且最大限度地减小许多再灌注的发生。建议牛磺酸(单独或与高牛磺酸和/或蛋氨酸一起)IV剂量为2.0-3.0mmol/kg体重(按EEG标准是以获得功能的镇静的CNS，然后继续维持IV滴注或周期性地IV注射浓缩药团。由于，这些有益效果不局限于CNS且在其它组织中也能观察到作用，该保护作用的适应范围可被扩展到许多靶器官，或在原位如恢复时，或在心脏、肝脏、肾或胰的外科手术期间或在移植器官时如用于移植的供体器官的采集和保存，为此建议使用含有至少1或2mmol/L或更多的灌注液。将牛磺酸与蛋氨酸组合用于保护特别是CNS的保护时，需要调节两种药物的剂量，因为它们是互补的且彼此是协同的，为此，EEG对于指导治疗会是有用的。尽管在我们的实验中使用0.5mmol/kg剂量的蛋氨酸外消旋混合物，但相信L-异构体是具有生物活性的立体异构体，特别是在CNS中，当使用L-蛋氨酸时，其剂量必须进行调整。这对于牛磺酸或高牛磺酸来说也同样是适用的。关于给药的方法，非胃肠道静脉内途径是优选的途径，以起始载药浓缩药团给药，然后作用通常可购得的给药装置来周期性地反复给药或优选连续滴注，但并不将其它途径排除在外，如动脉内、腹膜、皮下、鞘内甚至肠内。不管什么方法，需要获得足以产生静止EEG的牛磺酸间质浓度并长时间维持牛磺酸在脑细胞外液的这种浓度，优选超过8小时，而且更优选大大超过被认为处于兴奋毒性的危险期，可为48到72小时。本发明人在初步的实验中证明单独外源性地给予牛磺酸模拟许多(如果不是全部)用嘌呤能化合物在CNS或其它组织中所视的作用并因此可能在各种各样的疾病中或单独或与蛋氨酸或少量嘌呤能化合物作为治疗剂组合使用牛磺酸(对患有心肌局部缺血或心肌梗塞形成或心脏外科手术期间的病人麻醉、神经和非神经如心脏的保护作用，或在各种器官移植中保存供体器官)，适于保护器官免受局部缺血可能产生的破坏作用。牛磺酸、高牛磺酸和蛋氨酸实际上是每个组织中都天然存在的氨基酸。天然代谢途径包括将高牛磺酸转化为牛磺酸，并用蛋氨酸内源性地产生腺苷(随后形成ATP)和高半胱磺氨酸(一种牛磺酸的前体)(Huxtable，1980，Lloyd，1988，Schrader，1991)。人们都非常熟悉，牛磺酸通常被用作肝的解毒物质。尽管未进行毒理学研究，但以治疗有效剂量使用牛磺酸、高牛磺酸和蛋氨酸时，它们没有毒性作用或至少会具有宽的安全幅度，这对于任何用作治疗剂的物质来说是非常需要的特征。因为在各种局部缺血模型中报告仅获得释放EAA所需的抑制作用需要小量的嘌呤能化合物，另一方面，牛磺酸的有益作用是剂量依赖性的，因此小量的前者和不管需要什么样的后者的组合是成比例的，并且可避免不得不使用大量的嘌呤能化合物，也避免了仅由不得不使用大量嘌呤能化合物而产生的随后不需要的且不可避免的心血管作用(低血压)。而且在诱导麻醉特别是保护作用中与蛋氨酸组合使用是代谢性互补的，不仅通过增加其内源性产生而增加腺苷和牛磺酸的间质浓度(Huxtable，1980；Lloyd，1988；Schrader，1991)，而且促进内源ATP的节约，该ATP的特征是在局部缺血状态中被消耗，该作用会补充内源牛磺酸或腺苷能方法常见的保护作用。牛磺酸、高牛磺酸或蛋氨酸的可能性组合可包括一些其它已可购得的药物，包括但不限于腺嘌呤核苷(腺苷或腺苷类似物)和核苷酸(ATP或ATP类似物)、甘露醇、维生素C、谷胱甘肽、维生素E及相关化合物、镁、硝苯呋海因、皮质类固醇激素、丙嗪及相关化合物、胞二磷胆碱、21-氨基甾类、非甾体抗炎剂、其它抗炎剂、钙拮抗剂(硝苯吡啶、硫氮酮、尼卡地平等)、通常有代表性的KATP通道畅通剂如吡那地尔、尼可地尔、Chromak-alim等、或其它各种开发阶段的或今后开发的保护剂)或物理方法如低温来协同其保护作用。实施例1通过微透析技术测量枕部皮质牛磺酸浓度对剂量的反应，并在未局部缺血的兔中观察EEG(frontalLcads)。静脉内注射浓缩药团来给予外源性蛋氨酸(0.5mmol/kg)可诱导内源性牛磺酸浓度升高趋势(尽管最小量)，但产生典型的且明确的EEG改变，其特征是宽的幅度、较慢的波形，该波形为EEGII-III阶段深度麻醉的特征(表1，4-6期，图2)，与给予牛磺酸前的基础麻醉条件相比较(表1，1-3期，图2；EEGI阶段，用异芴(isofluorene)1.5％和65∶30％的N2O/O2混合物获得)。以0.5mmol/kg开始的牛磺酸增加剂量(静脉注射浓缩药团)(每3个皮质间质液-渗透收集期为0.5mmol/kg，每期22分钟)而没有改变其它麻醉条件，由EEG表明产生更深度麻醉(7-18期，图1和3-6)，这可通过EEG谱的左和下移来说明(图3-6)，该谱用傅里叶变换能谱来表示(在每个收集期结束时产生的一分钟出现时间的EEG的FFT)。这些EEG改变平行于以渗透牛磺酸成分反应的间质牛磺酸皮质浓度的对数增张(表1，图1)，例如在2.0mmol/kg剂量后(16-21期)，EEG达到始终如-的且持久的IV-V阶段(突发抑制)。表1剂量反应实施例2在公知的兔背髓局部缺血模型(可逆性地夹紧肾动脉下的腹部主动脉)中检测1小时内由牛磺酸产生的保护作用。将保护作用与保护方法的最好标准所考虑的内容进行比较降温，其特征在于在一定范围内增加保护效果，降温的度数在局部缺血发生时建立。在一组动物(O)中，测定了足以获得充分保护作用的降温度数(平均食管温度29.38℃)(一小时局部缺血之后建立背髓再灌注6小时内兔子恢复正常的脊髓功能)；在另一组(×)中，所诱导的降温度数略低(食管温度为29.9℃或比前一组高0.52℃)以便动物不能恢复背髓功能，在第三组(●)中，给予制成10％溶液的10mmol/kg体重的牛磺酸三分之一在诱导麻醉时，三分之一在诱导降温期间(其结果为30.58℃或比第一组(O)高1.2℃，并比第二组(×)高0.68℃)，剩余的三分之一在使背髓再灌注前5分钟(去掉主动脉夹)。如图7所示，接受牛磺酸的动物在单独降温不能获得的温度上都获得足够的保护，功能恢复持续24小时，表明在一小时的血液灌注丧失期间，背髓确实完全受到了保护，在至少24小时未出现显著延迟的不利现象。另外，用等渗牛磺酸溶液进行的初步实验发现其作用比10％(高渗)牛磺酸溶液低。牛磺酸的保护作用可用一些其它药物来进一步增强，这些药物的作用在于减少游离基的产生如甘露醇、去铁胺和维生素C，或预防细胞内Na或Ca的增加如Mg的硝苯呋海因，或磷脂酶C抑制剂如氯丙嗪和胞二磷胆碱，结论是当牛磺酸与一种或多种本身具有保护特性的其它药物一起使用时，尽管其保护作用可能不是每一成分活性的代数之和，但是最终产生的净效果应当大于各个成分所分别产生的保护效果(增强作用)。当以高渗溶液给药时，临床所使用的治疗有效的牛磺酸剂量为10mmol/kg体重。越浓越好(能以最小的体积给予相同的牛磺酸剂量)，但考虑到牛磺酸溶解性的物理特性(23℃的室温下为13％)，7％到10％溶液可能是最切实可行的浓度，当短时期内给药时，也要考虑体积的耐受性。实施例3除了产生保护作用的特定机制外，由于许多具有保护作用的物质是通过促进血液流动而对影响区域产生保护作用，在浸入和未浸入冰冷却水中5秒的条件，通过用红外照相机测量左足(第4趾)患有冻疮的病人的皮肤温度来检测局部用牛磺酸溶液对该趾背侧血流的影响。皮肤温度反映该区域的血流情况，越温暖其血流越大。短时间浸入冰水后皮肤多快恢复到正常是评价该区域血流及其发生神经控制的常用的临床试验。通过局部吸收牛磺酸而产生的非特异保护的血管扩张作用由温度的增加(超过基础体温)或通过加速冰水浸泡后基础温度恢复来证明。由表2和3可见，局部用牛磺酸增加涂敷有牛磺酸的趾的温度，这不管在浸于冷水中之前是否涂敷药物。在两种情况下，最大作用都是在局部使用后的15到20分钟之间。前面对背髓局部缺血的研究已经显示与等渗或低渗溶液相比高渗溶液的保护作用最强，并且预示血管作用的类似关系，尽管仅试验了10％的溶液。尽管重要性略小且未制成表，但当涂于正常受试体时也观察到类似的反应，这不仅在足上，而且也在手和前额上。其含意是当用于患各种程度神经血管疾病的患者时应当是特别有效的。可用高牛磺酸或蛋氨酸取代牛磺酸而获得与牛磺酸相同的作用。然而，牛磺酸可产生最显著的作用。表2未进行冰水浸泡表3进行冰水浸泡权利要求1一种诱导哺乳动物包括人痛觉缺失或感觉缺失的药物制剂，含有诱导痛觉缺失或感觉缺失治疗有效量的至少一种选自牛磺酸、高牛磺酸和蛋氨酸的药物。2权利要求1的制剂，基本上单由一种所述药物组成。3权利要求1的制剂，基本上由所述药物和补充的佐剂组成。4权利要求1的制剂，以1.0到2.0mmol/kg所述哺乳动物体重的静脉给药量含有所述药物。5一种治疗或预防哺乳动物包括人的组织局部缺血损伤的药物制剂，含有治疗或预防所述局部缺血损伤治疗有效量的至少一种选自牛磺酸、高牛磺酸和蛋氨酸的药物。6权利要求5的制剂，基本上单由一种所述药物组成。7权利要求5的制剂，基本上由所述药物和补充的保护性佐剂组成。8权利要求5的制剂，其中所述局部缺血损伤为中枢神经系统的损伤。9权利要求5的制剂，其中所述制剂为一种含有约IV10mmol/kg所述哺乳动物体重的静脉给药量的牛磺酸的高渗溶液。10权利要求9的制剂，其中所述高渗溶液含有7-10％的牛磺酸。11权利要求5的制剂，其中所述制剂含有与蛋氨酸组合并以0.5-3.0mmol/kg所述哺乳动物体重的静脉给药量的牛磺酸。12权利要求5的制剂，其中所述制剂还含有至少一种选自腺嘌呤核苷、核苷、甘露醇、维生素C、谷胱甘肽、维生素E、维生素E衍生物、镁、硝苯呋海因、皮质类固醇激素、丙嗪、丙嗪衍生物、胞二磷胆碱、21-氨基甾类、非甾体抗炎剂、其它抗炎剂、钙拮抗剂、KATP通道畅通剂如吡那地尔、尼可地尔和Chromakalin的药物。13用至少一种选自牛磺酸、高牛磺酸和蛋氨酸的药物制备诱导哺乳动物包括人痛觉缺失或感觉缺失的药物。14用至少一种选自牛磺酸、高牛磺酸和蛋氨酸的药物制备治疗或预防哺乳动物组织包括人组织的局部缺血损伤的药物。15一种局部改善皮肤或粘膜区域循环的局部用制剂，含有牛磺酸。16权利要求15的制剂，其中该制剂为含有5-10％牛磺酸的溶液。全文摘要本发明涉及通过系统给予治疗有效量的主要牛磺酸和次要的高牛磺酸和/或蛋氨酸足以使原损害恢复或起始损伤后的现象恢复的时间(几小时到几天,取决于损伤的严重性和治疗距离损伤的时间)来诱导痛觉缺失(或甚至感觉缺失)和预防或改善由常规组织特别是神经组织(中枢神经系统在所有组织中是最易受损伤的)损伤所引起的伤害的方法。文档编号A61K31/21GK1171937SQ9711161公开日1998年2月4日申请日期1997年3月26日优先权日1997年3月26日发明者宫本忠臣,宫本孝甫申请人:梅迪斯有限公司