具有以提高干粉末释出的改进表面的吸入器装置的制作方法

专利名称：具有以提高干粉末释出的改进表面的吸入器装置的制作方法
相关的共同未决的美国专利申请包含08/630049号申请(“声型散布器”，1996.4.9申请以及与本申请同时申请的它的部分延续申请)、08/630050号申请(“静电吸盘”1996,4.9申请以及与本申请同时申请的它的部分延续申请)、08/630012(“用于将多种物质定位在基片上的吸盘和方法”，1996.4.9申请)、08/471889(“用于在基片上的预定区域静电沉积药物粉末的方法和装置”1995.6.6申请和它的部分延续申请(1996.6.6)、08/467647(“用于在基片上静电沉积和保持材料的装置”，1995.6.6申请)以及08/506703(“利用摩擦带电技术的吸入器装置”1995,7.25申请)，它们尤其介绍了物质例如粉末颗粒在一基片例如吸入器基片上的静电沉积。因此上述专利申请这里引用全文可供参考。
按照本发明的一个方面，提供一种吸入器装置，其包含与吸服的药物相接触的内部表面，该内部表面包含管嘴的内表面和其上沉积有药物的基片。根据本发明，至少其中一种内表面其中具有一些凹道或隆起区域，在隆起区域之间具有谷区。这些表面的改进形成的结构使药物与吸入器内的表面之间的触面积尽量小，因此，有利于药物从吸入器的释出。
在干性粉末吸入器的设计和制造方面己有很多方案。例如WO93/09832公开了一种具有药物粉末的细长载体的吸入器装置，在受到锤击后药物粉末释出，该吸入器装置具有一解聚药物粉末的盘旋通道。
现有技术的吸入器的缺点例如包含患呼吸病如哮喘的病人难以有充分的力吸入全部药物剂量。例如病人仅可能达到每分约15升的气流量。在大多数干性粉末吸入器中，病人的吸服要提供足以从吸入器中得到所需药物的能量。由病人肺部提供的气流量明显影响从吸入器出来并到达肺部的药物量。
现有技术的吸入器的另一些缺点包含例如取决于病人的气流量从吸入器中可能服用过多或过小的药物量，这就不能精确地确定服用的药物量。
现有技术的吸入器的另一个缺点是药物粉末聚结的问题。聚结的颗粒通常落入嘴和喉部，而不是保持在气流中以便沉积在肺部。补救这一问题的方法之一是在现有技术的吸入器中设置曲折通道，以便有助于解聚。然而这种方法存在缺点，例如药物沿该通道沉积，因此导致不能精确地按剂量服药。
在现有技术的吸入器中遇到的另一个缺点是例如在吸入器跌落时，会使药物散开而造成意外排出。
由于上述原因，需要这样一种干性粉末吸入器，其能够在低气流量例如每分15升的情况下精确输送药物剂量，在受到冲击例如吸入器跌落时能基本上维持住药物。
发明概述本发明部分地涉及一种吸入器装置，其包含与吸服的药物相接触的内部表面，该内部表面包含管嘴的内部表面和其上沉积有药物的基片表面，这些内部表面的至少其中之一包含一些凹道或隆起的区域，在隆起区域之间有谷区。在某些优选实施方案中，该内部表面是其上沉积有药物的基片的表面，在另一些优选实施方案中，该内部表面是吸入器中的管嘴的内表面。最好该凹道或隆起的区域的尺寸和间隔是经选择的，以便降低与基片的平整表面可能接触的药物颗粒的数量。最好，基片和管嘴的表面以及与药物接触的其它表面均具有一些凹道或隆起的区域或者其它表面结构，以用于降低在所选择药物和该表面之间的接触面积。
图的简述

图1是表示3种将颗粒附着到吸入器中的基片上的作用力的曲线图，即静电力(“Fe”)电荷成像分布产生的力(“Fim”)以及范德瓦尔力(“Fv”)。
图2A-E是从具有槽形凹道结构的聚丙烯基片释出粉末的显微照像图。在图2A-E中所示的是按42倍放大的。图2A表示释出前的粉末；图2B表示在受到每分15升的气流量作用之后所余的粉末；图2C表示在受到每分30升的气流量作用之后所余的粉末；图2D表示在受到每分4.5升的气流量作用之后所余的粉末；图2E表示在受到每分57升的气流量作用之后所余的粉末。
图2F是表示在提高流量的情况下从图2A-E中所示的基片上释出粉末得到的数据的曲线图。
图3A-C是一吸入器基片的显微摄影图。图3A是具有槽形凹道的聚丙烯基片的显微摄影图。图3B是其上沉积粉末的同一基片的显微摄影图。图3C是在释出粉末之后的同一基片的显微摄影图。
图4A-C在基片表面具有槽形凹道的由硅制成的吸入器基片的显微摄影图。图4A是基片的显微摄影图；图4B是基上沉积有粉末的同一基片的显微摄影图；图4C是在释出粉末之后的同一基片的显微摄影图。
图5A-C是表示更高放大倍数的图4A-C所示的显微摄影图。
图6A-C是表示更高放大倍数的图5A-C所示的显微摄影图。
图7是本发明的吸入器的管嘴的一个实施方案的摄影图，箭头指向该管嘴的空气入口。
图8A和8B是本发明的吸入器装置的一个实施方案的剖视图。图8A表示无电子辅助装置的吸入器，图8B表示带有电子辅助装置的吸入器。
图9是用于测试粉末由吸入器中的基片上释出的装置的摄影图。
图10是表示与具有槽形凹道的基片相比，由一平整基片上释出的药物粉末数量的曲线图。
图11A和11B是其上沉积有药物的基片的一个实施方案的示意断面图，基片的构形适于药物的以电子辅助释放。
图12A和12B是其上沉积有药物的基片的另一实施方案的示意断面图。
图13是在用于电荷成像的上导电层上具有浮动电极的静电吸盘的示意横断面图。
图14是图13中所示的浮动电极的顶视图。
发明详述在将粉末沉积到吸入器的基片上之后，最好粉末能在病人吸入时精确地释出。对于释出必须要克服的障碍之一是粉末颗粒对于基片的吸附。使颗粒保持在基片上的一种作用力是范德瓦尔力。另一种保持力是静电力。第三种保持力是电荷图像形成的作用力，它是由附着在基片局部区域内的粉末颗粒所带的电荷产生的。据信根据基片的导电性这些作用力会有数量级的变化。另外范德瓦尔引力随时间增加，增加的速率与由于较大接触面积时的颗粒变形速率相关。再者，当颗粒大小增加时，这些作用力增加。例如由图1可以看出，该图是上述作用力的数学运算的曲线表示。
在本发明的很多实施方案中，利用施加的电场将带电的药物颗粒附着沉积在基片上。在沉积之后，最好将电场停止，以将吸附颗粒的范德瓦尔力降到最小，因此使非成像附着力降到最小。吸引力的最小化上述各种问题是本发明所特别涉及的。本发明一方面提供一些具有可改变吸引力的改进基片的吸入器。最好，在吸服时，大于70％，特别是大于80％的药物释出。为了使剂量单位的药物达约80～100％释出，所需的气流量最好约小于每分60升，优选约小于每分30升，更优选不大于约每分15升。例如参看图2A-E，这些图表示在每分15升(B)、每分30升(C)、每分45升(D)和每分57升(E)的气流量时，由具有槽形凹道的网纹基片释出药物的情况。还可参阅图2F，该图是所得数据的曲线图，表示气流量增加时，由基片上释出的药物增加。实例1提供的数据产生图2F中所示的曲线。在此实例中使用的沉积技术涉及根据序号为08/471889申请中提出的离子印刷。在本发明的优选实施方案中，使用静电吸盘以静电沉积带电的药物颗粒到吸入器基片上，如在序号为08/030050申请中所介绍的。据信使用静电吸盘是一种优选的沉积技术，能导致由吸入器基片上释出更高百分比的药物。也可以结合本发明的改进的吸入器基片采用其它沉积技术。
最好对吸入器基片进行改进，以使粉末颗粒和基片表面之间的接触表面积降到小，使这些颗粒具有选定的大小。具有所需大小的颗粒与基片接触极少。因此更易于从基片释出。除了使所需颗粒更易于释出之外，改进的基片的构形能使具有非所需大小的颗粒被留住。例如，如在颗粒和基片之间的接触表面积大时，对于尺寸小于所选定大小的颗粒，更大的接触会导致将这些颗粒留在在基片上而不是被释出。
最好按照如下的方式实现接触面积的最小化。如通过在平整表面上形成一些凹道或者在平整表面上形成隆起区域，可以将表面接触面积尽量降低。在本发明的优选实施方案中，至少在吸入器中的一个内表面上具有凹道，或者其间是谷的隆起区域；或者其它的表面改进，以便降低在所选药物颗粒和与药物接触的吸入器的内表面之间的接触面积。例如在吸服之前或吸服过程中药物可能发生与该表面相接触，例如在吸收之前的沉积过程中与该表面相接触，或者在吸服过程中与管嘴的内表面相接触。最好，沉积有药物的基片表面和管嘴，以及与药物相接触的其它表面均具有一些凹道或隆起的区域，或者任何用于降低所选药物和该表面之间接触面积的其它表面结构。
该凹道或隆起的区域例如直线形。迂回形、曲线形、环形或其它所需形状。在某些优选实施方案中为直线槽形凹道，它易于制造。由图3A-C可以看出，带有槽形凹道的聚丙烯基片释出药物的情况。
具体的说，图3A是其中具有槽形凹道的基片的显微摄影图。图3B是图3A基片沉积药物粉末后的显微摄影图。图3C是在药物从图3B基片上释出之后的显微摄影图。图4A-4C表示有槽形的硅基片的对应系列显微摄影图。图5A-5C和6A-6C表示为相同系列显微摄影图，只是提高了放大倍数。在图4A-4C和5A-5C中提供100微米的线条作为参比大小，在图6A-6C中提供10微米的线条作为参比大小。
最好，凹道的深度或隆起区域的高度稍小于希望由吸入器释出的最小颗粒的尺寸，例如约小5％-50％，最好比所选最小颗粒小5％-20％。
凹道或两个隆起区域之间的谷的宽度最好稍小于需释出的所选最小颗粒的直径，例如约小5％-20％，最好约小10％-20％。例如，如果由吸入器释出的颗粒所选大小约为2到6微米，则凹道或谷的宽度最好约1.8微米。最好，凹道或谷的径向小于适于呼吸的最小药物颗粒的直径。例如谷中心到隆起区域的中心计量的基片上的间距最好约为1到2.5微米，以便散布2-6微米的颗粒。颗粒的大小例如可用扫描电子显微镜测定。
除了凹道和隆起区域之外，例如通过利用多孔基片也可隆低药物和基片之间的表面接触面积。此外，可以对单一基片进行一种以上的改进。最好对与粉末颗粒相接触的表面的整个表面面积进行改进，以便使与药物粉末的接触最小化。
本发明的再一个方面是选择构成与粉末颗粒相接触的基片表面的材料。最好，该材料是部分根据低表面能的原理来选择。例如参阅Kaelble的“粘附的物理化学性质”149-164页(John Wiley & Sons1971)，这里引用它的全文可供参考。最好与粉末颗粒接触的表面的表面能约在10-25达因/厘米。更好是当不带电时，表面基本上没有范德瓦尔力或与药物无静电相互作用。此外，该材料最好基本上不与药物进行化学反应。可以用于这类表面的材料的实例包含全氟化聚合物，例如，聚四氟乙烯(“特氟隆”)，硅酮、硅铝陶瓷、聚合的光电导体、聚碳酸酯、聚酰亚胺、聚丙烯以及聚乙烯。在某些实施方案中，该表面与硅烷例如为氟硅烷或氨基硅烷反应形成具有低表面能的薄膜。另外，可以对该表面进行处理，除以全氟化的聚合物薄膜。例如参阅美国专利4252848，这里引用全文可供参考。例如还可参考在第四届关于等离子化学国际讨论文集152-163页上由S.Peprek和J.Hertz等著的题为“通过对1.3全氟二甲基环己烷的等离子聚合制备的碳氟化合物薄膜的特性”的论文，这里引用它的全文可供参考。
构成与粉末颗粒相接触的表面的材料最好还根据与粉末颗粒具有低化学反应性来进行选择。例如，如果待沉积在基片上的粉末是带电的或呈极性的颗粒，则基片的表面最好是不带电的或无极性的。用于构成与药物相接触的表面的材料的选择最好能尽量降低对药物的范德瓦尔力和静电吸附作用，以及有最小的化学反应性。
此外，用于形成与药物相接触的表面的材料最好是硬的和不易弯的，这是由于易弯曲性会导致增加接触面积。例如参阅Nielsen的“聚合物和组合物的机械特性”(Marcel Dekker Inc.YN 1974)367-369页，这里引用其全文可供参考。最好，该材料具有的维式硬度约大于10千磅/平方毫米，例如为聚苯乙烯、聚甲基异丁烯酯、聚碳酸酯、聚缩醛、聚乙烯对苯二甲基酯和酚醛树脂。
最好用于构成与药物相接触的表面的材料是一种聚合物，用于这些表面的优选材料包含聚四氟乙烯、硅铝陶瓷、渗铝的有机光电导体、聚乙烯咔唑、聚碳酸酯、聚酰亚胺和聚乙烯。在某些实施方案中，凹道是在铝陶瓷印制板中的槽。如参阅图4-6。这种印制板可以利用常规的光刻技术制成。在一个实施方案中，使用具有2微米间隔的槽的压印模来模压基片，以此，制成具有所需凹道的基片，例如参阅图3所示的。
在某些实施方案中，利用硅烷例如氟硅烷或氨基硅烷来处理表面。在某些实施方案中，聚酰亚胺不是优选的，因为在某些情况下，由于化学或静电作用其可能吸附粉末。最好，所使用的材料和对表面的处理从药性上讲是满意的，不会引起毒性。
根据使用情况可以选择基片的尺寸和形状。在某些情况下，基片为盘形或细长形如带。最好，在基片上沉积多剂量单位，每一剂量单位处在分别的区域内，由其上没有沉积粉末的基片区域隔开。在一些优选实施方案中，将基片密封，以不受环境例如湿度影响以及实现无菌。
本发明的吸入器装置的优点包含在释出粉末的吸用时，无需利用机械力，如用锤。要求机械力来释出粉末意味可能使粉末意外释出，例如当吸入器跌落时。
虽然，本发明的吸入器的结构设计是当吸服时释出药物粉末，但是最好在吸服之前不释出药物。例如最好在吸入器装置进行跌落测试之后，药物仍维持在基片上，这种测试例如通过约在65℃的温度和约65％的相对湿度下在约48英寸高的管中将吸入器跌落来进行。
在本发明的优选方面，该吸入器装置还包含其构形能防止药物粉末粘附的管嘴。例如，该管嘴最好有经选择能抗粉末颗粒粘附的内表面。例如该内表面上最好具有凹道或隆起区域，如上面介绍的各种改进，以有利于粉末的释出。最好，通过利用槽形的与管嘴中的气流方向平行的凹道，以便增加管嘴的内表面的表面面积，最好基本上形成层流。
在本发明的其它优选方面中，该管嘴具有多个空气入口，通道与每一入口连通，用以增强药物粉末的释出。例如参见图7，其中的箭头指向各入口。该通道经称为“空气入口孔”的开口使管嘴的内部与周围大气环境相连通。最好，通过以约20°～70°的角度，特别是以约45的角度钻孔而形成该空气入口孔。最好，每一通道由对应的空气入口按约20～70°的角度延伸。特别是该通道与水平呈45°角。在一些优选实施方案中，通道是圆柱形的，直径约小于5毫米，例如0.1到5毫米，在某些实施方案中约小于0.1毫米。最好，管嘴的构形使粉末和基片之间的气流量尽量大，以便当吸服时粉末易于由基片上释出。在某些优选实施方案中，空气入口和对应的通道为约2到20个。在另一些优选实施方案中，有约4到8个空气入口。
最好，空气入口可以按病人意愿或经由闸门机构自动开闭，以便不管什么气流量都能维持恒定的压力降。
在图8A和8B中表示一些本发明的吸入器装置的说明性的实施方案它具有多个空气入口，各通道连通到每一入口。图8A表示一管嘴94，其上装存有连通通道83的各空气入口82。为几个空气入口装有闸门机构。管嘴94与其上沉积有药物87(未表示)的基片86通过气流相通。基片86为细长带形。由卷轴92送带，由卷轴90收带。基片具有由卷轴88收带的密封层(未表示)。图8B除表示图8A中的吸入器以外，还包含电子式分离释出机构(未表示)，其由电池96供电。
在某些实施方案中，每一空气入口均经过通道连通到各自药剂部分。例如通过将4个各25毫克的药剂中的每一个与4个空气入口中每一个相对准，就可以使之服入100毫克剂量的药剂。
最好，仅所述大小的颗粒例如可适于呼吸的粒级沉积到吸入器的基片上。由于该装置最好随以所需颗粒范围沉积的药物使用，以及由于在各优选实施方案中，基本上非所需大小范围的颗粒均滞留在基片上，所以不需要另外的装置来助长解聚。因此，本发明比需要解聚装置的吸入器更优越，后者有可滞留药物的迂回形通道。在某些服用医药的场合下，最好由吸入器散布的颗粒的大小不大于约15微米，特别是不大于10微米。
在一些优选实施方案中，吸入器中的基片带有用于粉末电子辅助释出的导电层，如在与本发明同时申请的题为“具有用于增强干性粉末释出的电子装置的吸入器装置”的共同未决的申请中所介绍的。
吸入器还可以设置有用于增强释出的其它机构，包含电子发射器例如金刚石尖端发射器，以便中和使粉末保持在基片上的电荷。另外，例如其上沉积药物的基片可以是光电导体型基片，当光照时可释出药物。利用电场增强释出本发明还部分地涉及这样一种吸入器装置，其包含沉积有药物的基片，该基片上包含导电层和绝缘层。在某些实施方案中，该导电层包含至少一条置入基片中的导线，而在另一些实施方案中，在基片中的导电层具有一些开孔，例如网状物。最好，导电层连接到电压源上。此外，在某些优选实施方案中，导电层包含至少一个浮动电极，以及最好按照由浮动电极确定的图形将药物沉积到基片上。
在一些优选实施方案中，该吸入器还包含一层不与基片接触的位于基片上方的第2导电层。最好第二导电层中具有一些开孔，更优选是第二导电层中的开孔的直径约1.5倍于药物颗粒的平均直径。在某些优选实施方案中，将电压源连接到在基片中的导电层和在基片上方的第二导电层上。当在基片上的导电层中如有开孔，最好该开孔的直径接近在基片上方的第二导电层中开孔的直径。第二导电层中的开孔的直径最好1.5倍于药物颗粒的平均直径。
在另一些优选实施方案中，吸入器装置还包含一层位于基片下方的第三导电层，最好将电压源连接到在基片上方的第二导电层和在基片下方的第三导电层上。
另一方面，本发明提供一种用于由吸入器吸服药物的方法，其包含(a)提供具有沉积有药物基片的吸入器，所述基片包含导电层和绝缘层，以及将电压源连接到所述导电层上；以及(b)起动电压源。
最好，电压源与气流同时起动，并且起动最好是持续时间为约300毫秒到1毫秒的脉冲。采用的电压最好约由500到2000伏。
因此，另一方面本发明提供一种具有用于增强干粉末释出的电子装置的吸入器。作为本发明的优选实施方案，用于增强释出的电子装置是由包含有导电层和绝缘层的吸入器的基片提供的，绝缘层与基片上沉积的粉末相接触。导电层一方面用于根据沉积药物的电荷而提供成像分布电荷，以此形成一种有利于药物吸附到绝缘层上的作用力。最好该绝缘层足够厚，足以屏蔽该成像分布的作用力，防止表面将粉末吸附得过于紧密，不过还要薄到足以能形成有足够的成像分布的作用力，防止粉末过早地释出，例如当吸入器跌落时由于引起的冲击力而释出。
例如，为了使在厚度为d、绝缘常数为er的绝缘层上的荷质比为q/m的粉末颗粒能承受500倍的重力，当自由空间的绝缘常数为e。并忽略范德瓦尔引力的条件下，需满足如下的方程500×g≤(q/m)2m4peoerd2]]>假设q/m=30毫库仑/克，m=7微微克，以及er=2，则d可至少大到76毫米。实际上，据信在很多情况下，由于范德瓦尔引力的存在，保持力将超过500×g。在确定基片的绝缘层优选厚度时，上述方程可用作一般指导。
吸入器中的基片上沉积有粉末，当吸服时释出。粉末沉积的一种方式是离子印刷，例如在序号为08/471889的申请中所介绍的。然而，最好该基片在沉积药物以便将粉末吸附在基片上之前，基片是不预带电的。于是最好使用静电吸盘，利用静电吸附带电粉末来沉积。例如在某些优选实施方案中，基片本身构成静电吸盘。具体地说，基片中的导电层具有用于电荷成像的浮动电极的静电吸盘的构形，这在序号为08/630050的共同未决专利申请中做了介绍(题为“静电吸盘”1996.4.9申请)，这里引用全文可供参考。在序号为08/630049的共同未决专利申请中(题为“声型散布器”，1996.4.9申请)介绍了一种利用声型散布器可以在基片上沉积粉末，这里引用其全文也可用作参考。
简而言之，用于使电荷成像的静电吸盘包含三层，最好还可有第四层。底层是下导电层，其还被称为背衬电极。在该下导电层顶面上的第二层是绝缘层，第三层是在绝缘层顶面上的上导电层，这一上导电层具有两种类型的电极，浮动电极和屏蔽电极。在一些优选实施方案中，浮动电极是与其它导体电隔离的，在浮动电极和屏蔽电极之间有一间隙。在上导电层顶面上的第四层是绝缘层，其最好是与药物粉末相接触的层，这层的厚度是上述数学公式中的要素。最好这一层是由聚酰亚胺或其它高介电强度的材料构成。不局限于特定的原理，据信当在屏蔽电极和背衬电极之间施加电压时，电荷在浮动电极上重新分布。这种电荷的重新分布使带静电的颗粒吸附到与浮动电极相对应的吸盘区域，并导致沉积在这些区域。最好在浮动电极和屏蔽电极之间的间隙中有一强散射场，但是该散射场最好不要大到足以引起放电。
例如参阅图13，该图是一带有在上导电层上用于电荷成像的浮动电极的静电吸盘的横断面示意图。图14是图13中的浮动电极的顶视图。还可参阅1996.4.9申请的序号为08/630050的共同未决美国专利申请，名称为静电吸盘”，它的其中一部分延续与本申请同时提出申请。例如参阅图13，吸盘1110具有下导电层1120，在其顶面上有绝缘层1130。绝缘层顶面上有上导电层1140。上导电层1140是电连接的，不过在屏蔽电极1160和浮动电极1170之间有一间隙1150。图14中表示的是上导电层1140的顶视图，浮动电极1170在中心，在浮动电极和周围的屏蔽电极1160之间有一间隙1150。
电荷成像吸盘的浮动电极确定了药物粉末在基片上沉积的图形，并将粉末保持在基片上。在沉积粉末的过程中，电荷成像吸盘被电连接到电源上，接着在沉积之后断开。浮动电极可构成图形，以便在吸入器基片上按间隙确定各个药剂剂量。例如，在图11A和11B中所示的基片101中的导电层100可以作为电荷成像吸盘。这一吸盘的导电层还可用作本发明的粉末电子辅助释出。
具体地说，图11A和11B是其上沉积有药物的基片101的示意横断面图，该基片具有导电层100和绝缘层105。与药物107相接触的基片101的表面103最好根据与本申请同时申请的题为“具有用于增强干粉末释出的改进表面的吸入器装置”的共同未决申请进行改进。在辅助释出过程中，以网状物表示的导电层109位于在基片上方，并在这两个导电层之间加上电压，如图11B中所示。
因此，根据本发明的一个方面，当由病人吸服时，利用电子机构辅助释出使粉末由吸入器中释出。最好对基片中的导电材料施加电脉冲。
在某些优选实施方案中，例如当基片是实体时，为了从吸入器的基片释出药物，将电压加到吸盘的导电层上。最好在释出的过程中，将一种导电材料例如网状物置于基片上方，不与基片相接触，电压加在基片和网状物之间。如参阅图11B可了解。
将高压脉冲施加在网状物和在基片中的导电层之间以便触发释出。最好，该脉冲与吸服时的气流同步并由气流触发。例如，吸入器最好有一开关，以便在吸服形成气流时起动该脉冲。最好起动脉冲的持续时间约0.3-1毫秒。所用的电压最好约500-2000伏。
该基片另外还可以包含不是电荷成像吸盘的导电层。例如，该基片可以具有多孔导电层，以构成网状物。为释出，可将有多孔的第二导电层置于基片的上方和下方，不与基片相接触。将在基片上方和下方的两个导电层之间的电连接，用以从基片进行粉末的电子辅助释放。例如参阅图12A和12B可了解。最好置于基片上方或下方的导电层的位置距基片约1-2毫米。在释出的过程中，将高压脉冲施加在两导电网状物之间。最好，该脉冲与吸服时的气流同步并由气流触发。
图12A和12B是其上沉积有药物107的基片200的示意横断面图，该基片200呈网状物。在辅助释出的过程中，其中以多孔的网状物表示的两个导电层202和204位于基片的上方和下方，并将电压加在这两个导电层之间，如图12B所示。当基片具有多孔时，最好使用一个在基片上方和一个在基片下方的两导电层从基片上释出药物。不局限于特定的原理，据信使用在其之间加有电压的两导电层，增强了粉末从有多孔的基片向上方向朝管嘴的释出。最好，基片的厚度约1-30密尔。
当基片的导电材料中具有多孔例如为一网状物时，最好孔的构状能使气流量最大化，以便释出相当大数量的粉末，在一些优选实施方案中，孔的直径约0.6-2毫米。最好，该网状物是由金属例如不锈钢制成，最好，该网状物涂有绝缘材料，例如聚四氟乙烯(“特氟隆”)。该网状物可以是管嘴的一部分，在吸服前最好与单次药剂剂量对准。
另外，例如其上沉积有药物的吸入器中的基片也可以嵌入一种固体导电材料中。例如基片其中具有一或多条导线中。最好该导电材料是一种金属。
在图8B中的示例性的吸入器中仅示意表示用于电子辅助释出用的电源，它作为本发明的具有由电池供电的电子分离释出机构(未表示)的吸入器装置的实施方案。在这一实施方案中，多个空气入口82和连通到每个入口的通道83提高了粉末由管嘴94的释出。对几个空气入口82设置有闸门机构84。管嘴94与其上沉积有药物87(未表示)的基片86以气流相连通。基片86呈细长带形。由卷轴92供带，由卷轴90收带。基片具密封层(未表示)，其由卷轴88收带。
该电子辅助释出装置可以与用于促进释出的其它机构相结合，包含但不局限于使用带有槽形凹道的基片，用以降低该基片与粉末颗粒的表面接触的面积。
本技术领域的技术人员会理解，本发明的吸入器可以结合很多类型的药物使用，除了口服之外，还可以结合鼻服使用。可以作为药物的生物制剂通常是例如可作用于细胞、病毒、组织、器官或机体的化学制剂的物质，包含但不局限于药品(即药物)，以便使细胞、病毒、器官或机体的功用产生变化。最好，该机体为哺乳动物，特别是人。
如上所述，本申请享有1996.6.10申请的(Attorney Docket DSRC12212)序号为08/661212的美国申请的优先权，并是1996.6.10申请的序号为08/661212的美国申请(Attorney Docket DSRC 11894)的部分延续。这些优先权申请以全文引此作为本公开文件的参考。
利用如下的非限定性实例进一步对本发明进行介绍。
实例1从改进的基片上释出粉末状药物对如图3中所示的改进的聚丙烯基片进行一种粉末药物，莫米松糠酸盐释出测试。首先在微量天平以毫克为单位对2平方厘米的基片进行称重(基片，毫克)。然后利用在序号为08/471889的美国申请中公开的离子印刷技术在基片上沉积粉末药物。利用几个短暂气流散布粉末云，将药物按4点沉积。接着，对其上带有药物的基片进行称重(基片+药品，毫克)。通过由沉积后的基片重量(基片+药品，毫克)减去在沉积前基片的重量(基片，毫克)以确定药品的重量(药品，毫克)。每一数据点由两个重量测量值进行平均(平均值)而得。
为了散布粉末，将基片置于例如按图9中所示该装置中，并将吸入器管嘴接到气缸98上。吸入器官嘴包含8个空气入口，每个入口均有一与管嘴呈45°角的通道(毛细管)，以增强药物粉末的提升。通过管嘴以提供到基片4种不同的气流量15、30、45和57升/分，并对粉末由基片的释出进行测试。“流量”代表用于使药物由吸入器释出的气流量。在释出药品后对基片进行称重(基片-药品，毫克)。利用在释出后剩下的药品重量和在释出前的药品重量，确定由基片释出的药品的百分率(％药品)。“湿度/温度”代表在进行测试时的湿度百分值和环境温度(℃)。其结果表示在如下的表1-2中。表3概括表1-2中的三种流量中的每一流量的释出药物的平均百分值的数据以及其标准偏差。在表3中的数据在图2F中用曲线表示。
表1


表2



<p>表3

实例2改进的基片与未改进的基片比较利用在序号08/471889的申请(“在基片预定的区域上利用静电沉积药物粉末的方法和装置”，于1995.6.6申请)中公开的离子印刷法在2cm2聚丙烯基片上沉积约50毫克剂量的吸服药物。利用微量天平确认药物的重量。
利用图9中所示的装置对由其上沉积有药物的吸入器基片的药物释出进行测试。参阅图9，通过接在管道97上的真空泵(未表示)产生气流，管道97又接到气缸98上，以与吸入器管嘴(未表示)相连。管嘴包含8个空气入口，每一均有与管嘴呈45°角的通道(毛细管)。流量计99用于测量气流量。对两种不同基片的各3个试样进行测试，第一基片具有槽形表面，如图3所示，第二基片具有未改进的平整表面。两种基片都是由聚丙烯制成的。测试结果表示在如下表4中。
表4<

上面所示数据在图10中用曲线表示，其表明，由具有槽形凹道的基片释出的药物远多于由非改进的基片释出的药物。
权利要求
1．一种具有内表面的吸入器装置，其包含(1)管嘴的内表面以及(2)其上沉积有药物颗粒的基片的表面，该管嘴内表面或基片中的至少一部分具有凹道和有分明谷的隆起区域，它们的尺寸和间隔是经选择的，以便降低可能与表面的平整部分相接触的药物颗粒的数量。
2．如权利要求1所述的吸入器装置，其中包含凹道或隆起区域的表面是其上沉积有药物的基片。
3．如权利要求2所述的吸入器装置，其中至少一部分药物颗粒利用静电方式带电，以及其中该基片包含或者充分接近一种材料，该材料能按带电颗粒的出现产生足够成像分布的电荷，以将带电颗粒保持在基片上。
4．如权利要求3所述的吸入器装置，其中的基片包含(a)绝缘层，它的第一面上形成凹道或隆起的区域以及在其上沉积药物颗粒，以及(b)导电层，其邻近绝缘层的第二面，该第二面是第一面的反面。
5．如权利要求2所述的吸入器装置，其中为使基片任一部分按预定释出一剂量的药物，要使至少约一剂量的颗粒附著在所述基片部分上的力不大于5000克。
6．一种用于向治疗对象输送药物颗粒吸入器装置，其包含管嘴，该管嘴具有外表面和内表面，该管嘴还包含多个由外向内延伸的空气入口，每个入口与一通道相连通，每个通道由管嘴的内部向外部延伸，每个通道与管嘴壁呈20°～70°的角度定位。
7．如权利要求6所述的吸入器装置，其中通道与管嘴壁呈45°的角度定位。
8．如权利要求6所述的吸入器装置，其中的通道基本上呈圆柱形。
9．如权利要求6所述的吸入器装置，其中通道直径约小于5毫米。
10．如权利要求6所述的吸入器装置，其中的管嘴的内表面还包含凹道或隆起区域，它们的尺寸是经选择的，以便降低可能与基片的平整表面相接触的药物颗粒的数量。
11．如权利要求6所述的吸入器装置，它还包含闸门机构，用于选择性地关闭至少其中一个空气入口。
12．一种制造吸入器装置的方法，包含(a)提供具有用于沉积药物的表面的基片，该基片上具有凹道或隆起区域，各隆起的区域之间有谷区，凹道和隆起区域的尺寸和间隔是经选择的，以便降低与该表面的平整部分可能接触的药物颗粒的数量；(b)在基片上沉积药物，以及(c)将该基片组装到壳体内。
13．如权利要求12所述的方法，其中，沉积是以静电方式实现的。
14．如权利要求12所述的方法，还包含将其上沉积有药物的基片进行密封。
15．如权利要求12所述的方法，其中在基片上沉积的药物的颗粒大小约为1-15微米。
全文摘要
本发明涉及一种吸入器,其具有表面形状分布(202,204)用于使药物(107)和吸入器基片之间的接触面积尽量小。该表面最好由具有低表面能的材料构成,并且更好是当不带电时基本上没有范德瓦尔力或与药物的静电作用。此外该材料不与药物起化学反应。
文档编号A61M15/00GK1224365SQ97195380
公开日1999年7月28日 申请日期1997年6月10日 优先权日1997年6月10日
发明者P·达塔, H·C·里文布尔格, N·德塞 申请人:德尔西斯药品公司