专利名称：包膜马来酸三甲丁酯片剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种用于口服的已改善的包膜马来酸三甲丁酯片剂及其制备方法。
具体地，本发明涉及一种新片剂，它能使马来酸三甲丁酯以治疗有效量用药，以便发挥快速或缓释生物作用，但是不管怎样，没有造成持续苦味的效果，而这种苦味效果有可能不利于病人坚持进行治疗。
三甲丁酯，即3,4,5-三甲氧基苯甲酸-2-二甲基氨基-2-苯基正丁酯，是已知的第一种对周围脑啡肽能受体起作用的药物，特别是对与消化相关的这类受体起作用的药物。它是一种消化运动机能调节剂。三甲丁酯自身或用马来酸成盐的三甲丁酯以片剂、注射液、栓剂和用于制备口服悬浮液的粉剂形式存在。在治疗与消化道和胆管功能紊乱相关的疼痛时，在治疗与肠功能紊乱相关的疼痛与不舒适时，指出了这些国际上销售的不同的药剂型。
这些口服剂型更适合于走动治疗。基本上正是这些片剂、颗粒剂或粉剂可以用于制备口服悬浮液。
马来酸三甲丁酯是制备这些口服剂型时通常使用的活性组分，这些剂型的成人指示剂量为每天300-600毫克。通过在水中结晶得到的这种产品在105-106℃熔化。它在25℃水中的溶解度是约1％(重量/体积)，可见三甲丁酯主剂此时是不溶的。
从化学观点来看，三甲丁酯是一种苯甲酸型的酯，它对有利于水解反应或类似反应的因素很敏感。这些因素具体包括水和如低级醇之类的反应性溶剂、温度、光和各种催化剂，特别是金属催化剂，这些金属是碱金属或碱土金属。三甲丁酯水解导致生成副产物3,4,5-三甲氧基苯甲酸，定量测定能够知道它在各种保存条件下的化学稳定性。
根据马来酸异构化成富马酸的趋势可知马来酸呈热敏性，而富马酸的酸度常数低于马来酸的酸度常数。这种酸通过用三甲丁酯成盐可得到一种在水中具有低溶解度的富马酸三甲丁酯。
另外，作为在pH接近中性的水溶液中一些带正电荷的化合物，口服马来酸三甲丁酯在口腔中或在口腔粘膜上引起非常强烈的苦味与长久的收敛感觉，这可能引起用这种产品进行的治疗无法坚持进行。当必需达到快速治疗效果时，这种苦味尤其是处罚性的，这意味着一吞咽该药时就几乎立刻发生生物作用。为了说明这个问题的真实性，两种法国销售的片剂中的一种片剂指出“这些片剂应该用一杯水吞服，不应咬碎”(药学专业词典“Vidal”版，1996年)。
目前，现有技术仅涉及为克服上述问题所进行的不完善的努力，即在制备与保存药品时保证马来酸三甲丁酯的稳定性，同时掩蔽或消除口服时由该产品引起的持续苦味，而又不延缓其治疗效果。
关于粉剂，于1981年5月8日公开的FR 2 468 364，描述了一种微胶囊的制备方法，该微胶囊装有药物活性化合物，其壁是乙基纤维素，这是一种在环己烷中实施的方法，该方法使用相分离诱导剂，优选磷脂类相分离诱导剂。作为实例，制备马来酸三甲丁酯微胶囊，评价它们质量的其中一个标准是没有苦味。
根据在环己烷中实施的这同一方法，下述这些专利目的是改善微胶囊的质量-1982年12月3日公开的FR2 506 613描述了其壁是由乙基纤维素与一种不溶于水但溶于酸性介质的聚合物构成的微胶囊，其目的是在胃介质中快速释放产品。马来酸三甲丁酯加入量不超过15％，在人工胃介质中在17分钟后就可达到释放50％产品。
-1983年4月13日公开的EP0 076 515也涉及在胃介质中快速释放的微胶囊，它的壁是由乙基纤维素与一种在水中和/或在酸性介质中可溶的聚合物构成。产品的含量是最好12％，其中50％在10-20分钟内释放。
-也是1983年4月13日公开的EP 0 076 428与上述专利的目的相同，它们的壁是由乙基纤维素和一种在水中“可膨胀的”聚合物构成。它们含有约10％活性组分，在人工胃介质中在4-25分钟内可释放50％活性组分。
-1984年1月25日公开的EP0 099 109描述了一种有利的微胶囊制备方法，其中使用特定的相分离诱导剂。
清楚的是，通过这一系列专利，它们的申请人都是针对制备含有包裹状的马来酸三甲丁酯粉剂，以便掩蔽苦味，同时使活性组分快速地从所提出的微胶囊中释放出来。显然，这种目的不会完美地达到，一方面，因为方法很复杂，在经济上不能令人满意，使用易燃溶剂环己烷，残留溶剂难于除去，也难以达到卫生当局的严格标准，另一方面，这些粉剂致使只含有低于20％马来酸三甲丁酯，考虑到病人每天的剂量为300-600毫克马来酸三甲丁酯，因为含有的赋形剂的量比活性组分的量高四倍，因此，病人必需吃大大过量的药物。
1996年2月13日公开的JP80 40 885专利申请描述了一种由颗粒剂混合物组成的配方，对于含有马来酸三甲丁酯的颗粒剂，通过活性组分与不溶水的聚合物和疏水盐一起制粒而实际上可消除苦味。例如，含马来酸三甲丁酯的颗粒剂含有20％活性组分、3％不溶性聚合物和5％疏水盐即硬脂酸镁或硬脂酸钙。没有提到任何有关马来酸三甲丁酯在这些颗粒剂中的释放速度和/或稳定性的结果。
关于用于口服的马来酸三甲丁酯片剂，于1990年6月29日公开的专利FR2 640 876描述了一种无包膜的片剂药物组合物，该组合物含有作为活性组分的马来酸3,4,5-三甲氧基苯甲酸-2-二甲基氨基-2-苯基-1-丁酯，其特征在于该活性组分为该组合物重量的35-45％，它均匀地分散在羟丙基甲基纤维素亲水多孔基体中，羟丙基甲基纤维素的量是该组合物的15-20％重量，该组合物还含有20-25％(重量)水溶性稀释剂和10-20％(重量)酒石酸。
根据该发明，活性组分溶解动力学是，达到零级为30分钟至8小时，释放约50％产品则为8小时以上。应指出这些片剂，尤其是高剂量片剂，可能很难被某些病人吞服，并且在口腔中无意地长时间接触不可避免地引起令人不愉快的持续苦味。
1991年12月6日公开的专利申请JP73574/1990涉及与FR2 640 876专利非常类似的固体制剂，以及用于口服的马来酸三甲丁酯片剂，在该片剂中，相对于每100毫克马来酸三甲丁酯为0.1-20毫克的有机酸可大大抑制产品分解，即硬脂酸镁部分参与的分解。明确指出，合适的有机酸是酒石酸或柠檬酸，还指出该配方含有作为压制润滑剂的金属(镁或钙)硬脂酸盐。
为了克服如现有技术所述的未解决问题，本发明是一种在经济上有利的，对病人有益的简单技术解决方案，其内容是一种新的已改善的口服马来酸三甲丁酯片剂，其特征在于它含有-一种核，它含有30-60％马来酸三甲丁酯，以及适于制备所述核的赋形剂和对活性组分的稳定性与释放都适合的赋形剂，-一种水溶性包膜，在口腔介质中，它对保持核的崩解与过早释放活性组分具有短暂而足够的功效。
如上所述，在其主要方面，本发明涉及一种含有有疗效量的马来酸三甲丁酯的新口服片剂，它的生物学作用可以是快速的或持续时间长的，但是，不管怎样，在口腔中都不会产生任何持续的苦味，这种苦味在使用时令病人讨厌。这些片剂具有显著的物理抗力与稳定性，这使其适合在不利的保存条件(温度、温度……)下的各种各样的包装(泡状塑料包装、瓶装……)。
另外一个重要方面是涉及甚至在严格的条件下也能观察到的以这种片剂形式存在的马来酸三甲丁酯的显著化学稳定性，这保证给病人某些治疗安全与好处。另一方面，本发明的目的是该片剂的生产方法。
本发明另外一个方面涉及适于制备片剂核的组合物，其特征在于改变主要组分的数量与性质能达到快速或缓释活性组分。
一般地，这种片剂包膜为工业生产或病人使用带来好处。这样，关于生产方面，这些包膜剂型不易机械磨损，因此不会产生粉状物，于是降低了在这些地方药物间的污染；另外，该包膜有利于片剂初包装，特别是泡状塑料包装。关于病人使用，成膜剂与包膜剂混合所带来的光滑或而有光泽的质地避免了裸片剂粘附在口腔粘膜上，使其更容易吞下。
除了这些已知的优点之外，本申请还详述了由本发明片剂带来的改进，通过与市售的专门产品相比并借助活性组分释放试验、稳定性试验与物理和化学试验对这些改进进行说明。
在本发明的最广泛意义上，这些片剂的特征在于，它们的核含有以重量计30-60％马来酸三甲丁酯、15-45％一种或多种作为赋形剂的稀释剂、2.5-25％一种或多种粘合剂、0.5-25％一种或多种酸化剂，视具体情况而存在的1-5％一种或多种崩解剂，和工艺助剂，即0.5-5％流动剂和0.25-2.5％润滑剂，其特征还在于所述的核以1-5％(重量)所述片剂的膜包裹，该膜组合物含有一种或多种水溶性成膜剂、一种或多种遮光剂，以及视具体情况而存在的一种或多种增塑剂。
更确切地说，该核组合物含有-20-40％一种或多种稀释剂，所述稀释剂选自微晶或粉末状纤维素、甘露糖醇、淀粉，更具体地，乳糖，特别是水合乳糖，它是优选的稀释剂，-2.5-25％一种或多种粘合剂，该粘合剂选自微晶纤维素、药理学上可接受质量的明胶、甲基纤维素、预涂明胶的淀粉。聚乙烯吡咯烷酮、预涂明胶的玉米淀粉和粘度为2.5-15,000毫帕．秒的羟丙基甲基纤维素是优选的。具体地，对于希望快速崩解的核，使用由5-10份玉米淀粉与0.5-2份粘度为2.5-17.5毫帕．秒的羟丙基甲基纤维素组成的混合物，其量为片剂的5-10％，而对于希望缓释活性组分的核，使用由5-15份粘度为1,500-15,000毫帕．秒的羟丙基甲基纤维素和0.5-1份聚乙烯吡咯烷酮组成的混合物，其量为片剂的15-20％。特别优选地，对于快速崩解的核，使用粘度为5.2-7.0毫帕．秒的羟丙基甲基纤维素，而对于缓释核，使用粘度为4,000毫帕．秒的羟丙基甲基纤维素，-酸化剂选自药理学上可接受的有机酸，它们的金属多价螯合性质已知和/或它们具有稳定活性组分的作用，和/或能够产生一种酸性环境，这种酸性环境有利于在力求达到缓释效果的亲水核中活性组分的释放。这些酸是乳酸与酒石酸，在希望快速崩解的核中，它们的使用量是0.5-2％，在希望缓释马来酸三甲丁酯的核中，这些酸的使用量，尤其是优选的酒石酸的使用量，优选地是10-20％，
-流动剂是无水或水合的二氧化硅，它的使用量是0.75-2.5％，-润滑剂选自硬脂酸金属盐，而通常为达到这种效果而提出的其他试剂除外。这样，润滑剂选自硬脂酸钙或镁。硬脂酸镁浓度优选是0.5-1.5％，更优选地是1％，-视具体情况而存在的崩解剂选自交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠盐和优选的羧甲基淀粉。这种视具体情况而存在的特性对应于必要时对快速释放活性组分的需要，这一点可由这些核在通过口咽部后快速崩解而达到。为此，对于所述‘立刻释放’的片剂，使用1-5％，优选地2％羧甲基淀粉钠，以便得到预期的崩解。
关于包膜，它主要由水溶性成膜剂组成，成膜剂选自丙烯酸聚合物或纤维素聚合物，如粘度为2.5-17.5毫帕．秒的羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基纤维素；一种填料物质，它能够使膜较好地粘合在核上，如乳糖或微晶纤维素。添加的遮光剂和/或染料选自铁氧化物或二氧化钛。可使用的增塑剂选自平均分子量为3000-6000的聚乙二醇、丙二醇、甘油或硬脂酸-40-烃氧基酯。为了制作核的包膜，按照本发明可以使用在水中或在药理学上可接受的溶剂中呈溶液或悬浮液形式的混合化合物，这些溶剂有如乙醇、丙酮或它们与水的混合物。不过，可取的是一种含有粘度为2.5-17.5毫帕．秒的羟丙基甲基纤维素和二氧化钛的含水悬浮液的混合物，或者含有粘度为2.5-17.5毫帕．秒的羟丙基甲基纤维素、乳糖或微晶纤维素、分子量为4000的聚乙二醇或硬脂酸-40-烃氧基酯和呈含水悬浮液状的二氧化钛的混合物。特别可取的是其中羟丙基甲基纤维素粘度为5.2～7.0毫帕.秒的混合物；特别适合的这样一些混合物是由Colorcon公司以商标OPADRY销售的产品，或者由Seppic公司以商标SEPIFILM销售的产品，以该核重量计，其用量可以达到1.5-3％(重量)，优选地为2％在口腔-咽部介质中短暂抗性薄膜，它使得在无苦味的条件服用片剂成为可能，同时在为此所选择的释放条件下保持活性组分的生物作用。另外，在本发明的条件下由这种薄膜制成的包膜完整地保留了这些核的空心或凸起状外形，即活性组分及其配料的象征性外形，在用不适合的组合物包膜操作过程中，这些外形或者被填满，或者被侵蚀或被抹去，并且在所有情况下都是难辨认的。
特别优选地，本发明的目的是其百分组成如下的片剂立刻释放剂型的所述快速崩解片剂A:“FLI”1)200-400毫克核的组成-马来酸三甲丁酯 50.00％-一水合乳糖 36.00％-玉米淀粉 7.00％-羟丙基甲基纤维素(6毫帕．秒)1.00％-羧甲基淀粉钠 2.00％-酒石酸 1.00％-硅胶 2.00％-硬脂酸镁 1.00％2)包膜其组成包括羟丙基甲基纤维素(6毫帕．秒)、乳糖、聚乙二醇4000和二氧化钛，或者作为可供选择替代的方式，包括羟丙基甲基纤维素(6毫帕．秒)、微晶纤维素、硬脂酸-40-烃氧基酯和二氧化钛，该包膜占核重量的2.00％(重量)。
缓释片剂B:“FLP”1)747.00和508.00毫克核的组成-马来酸三甲丁酯39.37％-一水合乳糖23.6％-羟丙基甲基纤维素(4000毫帕．秒)15.75％-酒石酸15.75％-聚乙烯吡咯烷酮1.57％-硅胶 1.00％-硬脂酸镁 1.00％2)包膜其组成包括羟丙基甲基纤维素(6毫帕．秒)和二氧化钛，或者作为可供选择替代的方式，包括羧丙基甲基纤维素(6毫帕．秒)、乳糖、聚乙二醇4000和二氧化钛，为核重量的2.00％(重量)。
关于本发明片剂的生产方法，该方法是第一步制备一种合适的组合物，然后将其组合物压制，以得到以后可包膜的核。
这样，制备所述“FLI”片剂的方法如下，该片剂的优选组分是前面所描述的片剂A组分1)制备组合物-在粉末混合器或流化床设备中，将马来酸三甲丁酯、一水合乳糖、预涂明胶的玉米淀粉、羟丙基甲基纤维素和一半羧甲基淀粉混合，然后用酒石酸水溶液使均匀的混合物造粒，并对湿颗粒进行筛分，-用60℃流化床或通风烘箱干燥这些颗粒，再用筛眼为1-1.5毫米的筛子筛分，然后在粉末混合器中将这些颗粒与另一半羧甲基淀粉、硅胶和硬脂酸镁混合。
2)通过用有合适尺寸冲头的旋转轧片机压制这些颗粒来制备核，以便得到等效质量为200或400毫克的核，这些核经测定分别含有100和200毫克马来酸三甲丁酯，其硬度是50-70N。
3)在温度35-45℃，在如包膜液均匀覆盖这些核的条件下，在涡轮机中用包膜悬浮液使核包膜，其量是每200毫克核包膜4毫克，与每400毫克核为8毫克。
制备所述“FLP”片剂的方法如下，该方法与上述方法略有不同1)制备组合物-在粉末混合器或流化床设备中，混合马来酸三甲丁酯、一水合乳糖和酒石酸，然后用聚乙烯吡咯烷酮含水溶液或乙醇溶液使均匀的混合物造粒，并对湿颗粒进行筛分，-在45-60℃流化床或通风烘箱中干燥这些颗粒，再用筛眼为1-1.5毫米的筛子筛分，然后在粉末混合器中将这些颗粒与羟丙基甲基纤维素、硅胶和硬脂酸镁混合。
2)用有合适尺寸冲头的旋锭轧片机压制这些颗粒制备核，以便得到等效质量为747或508毫克核，这些核测定分别含有300和200毫克马来酸三甲丁酯，其硬度是80-200N。
3)在温度35-45℃，在如包膜液均匀覆盖这些核的条件下，在涡轮机中用包膜悬浮液使核包膜，其量是每747毫克核包膜15毫克，每508毫克核为10毫克。
将如此制备的已包膜的片剂用泡状塑料包装，用高密度聚丙烯或聚乙烯瓶包装等。
通过下述实施例非限制地说明本发明。
实施例1剂量为100毫克马来酸三甲丁酯的快速崩解包膜片剂-所述“FLI剂型”在喷射与旋转粉末混合器中，加入下述化合物-10.400千克马来酸三甲丁酯，-7.488千克一水合乳糖，-1.450千克预涂明胶玉米淀粉，-0.208千克羧甲基淀粉钠，-0.208千克羟丙基甲基纤维素(6毫帕．秒)。
将这些组分搅拌3分钟制得均匀的混合物，然后在同样的设备中使用适合的造粒工具，用在2.7升水中0.208千克酒石酸溶液润湿该混合物。
用旋转筛分机将湿的颗粒筛分，然后在50℃流化床中干燥，直到残留湿度低于1％为止。
这些颗粒用筛眼为1.5毫米的快速筛筛分，再加入容器型粉末混合器中。这时加入如下化合物-0.208千克羧甲基淀粉，-0.416千克硅胶-0.208千克硬脂酸镁。
整个物料以缓慢速度(5-10转/分)混合20分钟，然后用配置直径8毫米冲头的旋转压力机进行压制。
所得到的核具有如下特征-平均质量 200毫克±15毫克-平均硬度 60N±10N-易碎性＜1％
-在37℃水中崩解时间最长8分钟。
这些核在涡轮机(例如“ultra coater aeromatic S2”型设备)中通过喷洒含有甲基羟基丙基纤维素(6毫帕．秒)、水合乳糖、二氧化钛和聚乙二醇4000的含水悬浮液进行包膜。在上述类型设备中，操作条件如下-空气进口温度50℃，-包膜悬浮液的加入流量30克/分钟，-喷洒压力2巴，在温度35-45℃下得到每片4毫克均匀的包膜，每片最后平均质量是204毫克±15.3毫克，其组成如下-马来酸三甲丁酯100毫克-一水合乳糖72.0毫克-预涂明胶的玉米淀粉14.0毫克-羟丙基甲基纤维素 2.0毫克-羧甲基淀粉钠 4.0毫克-酒石酸2.0毫克-硅胶 4.0毫克-硬脂酸镁 2.0毫克-包膜剂混合物 4.0毫克该包膜剂混合物含有羟丙基甲基纤维素6毫帕．秒，0.93毫克，水合乳糖1.4毫克，二氧化钛0.87毫克和聚乙二醇4000 0.80毫克。
用热成形板(铝-聚氯乙烯)初包装这些片剂。
采用同样的操作方式制备“FLI”片剂，其剂量为200毫克马来酸三甲丁酯。所作的修改是配置适于得到平均质量为400毫克核的有冲头的旋转压力机，这是在该实施例的条件下用直径为11毫米的冲头进行的。这些核再用包膜剂混合物包膜，每个核包膜8毫克，以便得到的最后片剂的平均质量为408毫克。
实施例2剂量为300毫克马来酸三甲丁酯的缓释包膜片剂-所述“FLP剂型”
在“Aeromatic”型流化床设备中，加入如下化合物-10.500千克马来酸三甲丁酯，-2.100千克一水合乳糖，-4.200千克酒石酸，在均化后逐渐地加入2.000千克21％(重量/体积)聚乙烯吡咯烷酮含水溶液，并继续混合16分钟。得到的颗粒在60℃干燥，直到用热天枰测定残留溶剂化物低于0.6％为止。
这些颗粒用筛眼为1.5毫米的快速筛筛分，再加入喷洒与旋转粉末混合器中。这时加入4.200千克乳糖雾化物，4.200千克4000毫帕．秒羟丙基甲基纤维素、262.5克硅胶和262.5克硬脂酸镁。
整个物料混合2分钟，然后用旋转压力机进行压制。所得到的核具有如下特征-平均质量 747毫克±30毫克-平均硬度 180N±20N-易碎性＜1％如实施例1所描述的，这些核在涡轮机中，用含有羟丙基甲基纤维素(6毫帕．秒)和二氧化钛的含水悬浮液进行包膜，得到每片15毫克均匀的包膜，每片最后平均质量是762毫克±30毫克，其组成如下-马来酸三甲丁酯300.0毫克-一水合乳糖180.0毫克-酒石酸120.0毫克-聚乙烯吡咯烷酮12.0毫克-羟丙基甲基纤维素 120.0毫克-硅胶 7.5毫克-硬脂酸镁 7.5毫克-包膜剂混合物 15.0毫克该包膜剂混合物含有羟丙基甲基纤维素6毫帕．秒11.5毫克，二氧化钛3.5毫克。
这些片剂根据它们的使用情况与储存条件用热成形板包装。
一种这种操作方式的修改方案是配置适于得到平均质量为508.0毫克核的有冲头的旋转压片机，这种核的剂量是200.0毫克马来酸三甲丁酯。这些核再用包膜剂混合物包膜，每个核包膜8毫克，以便得到的最后片剂的平均质量为518.0毫克。
试验进行的试验包括-本发明快速释放或缓释包膜片剂的物理与化学稳定性研究，-本发明快速释放包膜片剂与市售片剂的对比研究。
评价形状除外，根据欧洲药典所述方法进行了有关物理标准的试验，这些试验如下-崩解(欧洲药典V.5.1.1)，-溶解(欧洲药典V.5.4.1)，-易碎性(欧洲药典V.5.8.2.-1)，-硬度(欧洲药典V.5.8.3.-1)。
关于马来酸三甲丁酯化学稳定性的研究，通过定量测定对活性组分水解具有代表性的3,4,5-三甲氧基苯甲酸来确定其稳定性。这种定量测定通过采用高压液相色谱法(CLHP-欧洲药典V.6.20.4)，使用125毫米的Lichrospher 60 RP select B merck型载体柱，用pH3.6磷酸盐-乙腈缓冲混合物洗脱，在220nm进行分光光度测定来完成。
-稳定性研究用热成形板(PVC-铝)或用聚乙烯瓶包装所研究的包膜片剂“FLI”与“FLP”，在40℃±4℃烘箱中，在无水气氛或相对温度(HR)为75％±5％的条件下保存6个月。这些试验的结果汇集在下表中。
1)FLI片剂的稳定性这些片剂在40℃±4℃，在相对湿度(HR)为75％±5％的气氛下保存6个月后进行这些试验。
该研究涉及标准是-涉及物理稳定性的外观、崩解时间、硬度、易碎性和活性组分溶解试验。
-涉及活性组分化学稳定性的ATMB定量测定
2)FLP片剂稳定性这些片剂在40℃±4℃，在无水介质中与相对湿度(HR)为75％±5％的气氛下保存6个月后进行这些试验。
该研究涉及的标准是-涉及物理稳定性的溶解试验和外观。
-涉及活性组分化学稳定性的ATMB定量测定。
<p>在严格的保存条件下进行的这些试验证明了本发明片剂极具稳定性。
关于“FLI”片剂-物理稳定性显著，尤其是在考虑本发明力求达到的目的的有意义的标准时更是如此，该标准是避免片剂过早崩解，因此避免活性组分溶解。事实上，由6个月后这些点可以看到崩解时间稍微增加(约3分钟)，这相应于马来酸三甲丁酯溶解速度稍微降低。
-可以认为化学稳定性也是令人满意的。
生成0.09％ATMB以分子量比计相应于马来酸三甲丁酯降解为0.09×503.5/212.2=0.21％。
(ATMB重均分子量=212.2；马来酸三甲丁酯重均分子量=503.5)关于“FLP”片剂-考虑溶解标准，物理稳定性是显著的，这种标准对缓释剂型来说是基本的，-考虑生成0.06％ATMB相应于马来酸三甲丁酯降解0.14％时，化学稳定性还是好的。
-对比试验为了证明由本发明包膜剂型带来的显著改善，用实施例1得到的片剂与有100毫克马来酸三甲丁酯的市售片剂进行了对比试验。
关于市售片剂，药物专业词典“Vidal”中列出的两种专用赋形剂定性数据-片剂“D”乳糖、甘露糖醇、多糖、聚乙二醇6000、硬脂酸镁、明胶、小麦淀粉、硅胶。
-片剂“T”乳糖、羟丙基甲基纤维素、交联羧甲基纤维素、硬脂酸镁。
实施例1的片剂与片剂“D”和/或片剂“T”进行比较，一方面涉及活性组分释放，另一方面涉及在40℃-75％大气湿度下保存6个月之后它们的化学稳定性，化学稳定性涉及马来酸三甲丁酯水解，而水解可通过定量测定3,4,5-三甲氧基苯甲酸(ATMB)加以确定。在下表中列出这些结果溶解对比试验
稳定性对比试验
(*)降解相对％，基于ATMB(212.2)和马来酸三甲丁酯(503.5)的重均分子量之比计算，并减去T0处的ATMB。
这些试验证明本发明包膜片剂带来的改善-溶解研究证明包膜能够在10-20分钟能够释放几乎全部活性组分的短暂效果，而片剂“D”在60分钟后才达到完全释放，片剂“T”是在前10分钟就完全释放了。这些结果表明，为了避免口苦，片剂“D”只是缓慢且以过度迟缓的方式释放活性组分，而片剂“T”，相反地，过快地释放马来酸三甲丁酯，因此出现持续口苦。
-化学稳定性研究表明，总体来说，就马来酸三甲丁酯的降解效果而言，片剂“D”与“T”分别比实施例1的本发明片剂高4倍与6倍。
权利要求
1.用于口服的马来酸三甲丁酯包膜片剂，其特征在于它含有-一种核，它含有30-60％马来酸三甲丁酯，以及适于制备所述核的赋形剂和对活性组分的稳定性与释放都适合的赋形剂，-一种水溶性包膜剂，在口腔介质中，它对保持核的崩解与过早释放活性组分具有短暂而足够的功效。
2.根据权利要求1所述的包膜片剂，其特征在于该核含有以重量计30-60％马来酸三甲丁酯、15-45％一种或多种作为赋形剂的稀释剂、2.5-25％一种或多种粘合剂、0.5-25％一种或多种酸化剂，视具体情况而存在的1-5％一种或多种崩解剂，和工艺助剂，即0.5-5％流动剂和0.25-2.5％润滑剂。
3.根据权利要求1与2所述的包膜片剂，其特征在于酸化剂是酒石酸，在快速释放的马来酸三甲丁酯核中，它的使用量是0.5-2％，在缓释核中，它的使用量是10-20％。
4.根据权利要求1所述的包膜片剂，其特征在于所述的包膜剂占基体重量的1-5％(重量)，其特征还在于该组合物含有一种或多种水溶性成膜剂、一种或多种遮光剂，以及视具体情况而存在的一种或多种增塑剂。
5.根据权利要求1-4中任一项的包膜片剂，其特征在于该包膜剂选自粘度为2.5-17.5毫帕．秒的羟丙基甲基纤维素和二氧化钛的混合物，或者含有粘度为2.5-17.5毫帕．秒的羟丙基甲基纤维素、乳糖或微晶纤维素、分子量为4000的聚乙二醇或硬脂酸-40-烃氧基酯和二氧化钛的混合物。
6.快速崩解的包膜片剂，其核为200&400毫克的百分组成是1)核-马来酸三甲丁酯50.00％-一水合乳糖36.00％-玉米淀粉 7.00％-羟丙基甲基纤维素(6毫帕．秒) 1.00％-羧甲基淀粉钠2.00％-酒石酸 1.00％-硅胶2.00％-硬脂酸镁1.00％2)包膜该组成包括羟丙基甲基纤维素(6毫帕．秒)、乳糖、聚乙二醇4000和二氧化钛，或者作为可供选择替代的方式，包括羧丙基甲基纤维素(6毫帕．秒)、微晶纤维素、硬脂酸-40-烃氧基酯和二氧化钛，该包膜为核重量的2.00％(重量)。
7.释包膜片剂，其中747.00和508.00毫克核的百分组成是1)核-马来酸三甲丁酯39.37％-一水合乳糖23.6％-羟丙基甲基纤维素(4000毫帕．秒)15.75％-酒石酸15.75％-聚乙烯吡咯烷酮1.57％-硅胶 1.00％-硬脂酸镁 1.00％2)包膜其组成包括羟丙基甲基纤维素(6毫帕．秒)和二氧化钛，或者作为可供选择替代的方式，包括羟丙基甲基纤维素(6毫帕．秒)、乳糖、聚乙二醇4000和二氧化钛，该包膜为核重量的2.00％(重量)。
8.包膜片剂的制备方法，其中包括1)制备核组分混合物-在粉末混合器或流化床混合设备中，将马来酸三甲丁酯与赋形剂混合，然后用酸化剂水溶液使均匀的混合物制粒，并对湿颗粒进行筛分，-用60℃流化床或通风烘箱干燥这些颗粒，再筛分，然后在粉末混合器中与硅胶和硬脂酸镁混合；2)通过用有合适尺寸冲头的旋转轧片机压制这些颗粒制备核，3)在温度35-45℃，在如包膜液均匀覆盖这些核的条件下，在涡轮机中用包膜悬浮液使核包膜，包膜剂的量是核重量的2％。
全文摘要
用于口服的马来酸三甲丁酯包膜片剂,其特征在于包括一种含有30—60%马来酸三甲丁酯的核,以及适于制备所述核的赋形剂和对活性组分的稳定性与释放都适合的赋形剂,一种水溶性包膜剂,在口腔介质中,它对保持核的崩解与过早释放活性组分具有短暂而足够的功效。
文档编号A61K9/28GK1226162SQ97196790
公开日1999年8月18日 申请日期1997年7月11日 优先权日1996年8月7日
发明者L·莱克劳尔, B·多特 申请人:帕克－戴维斯公司